藥物相互作用及藥物不良反應(yīng)

2024/5/51藥物相互作用與合理用藥李芹副教授天津醫(yī)科大學(xué)藥理教研室2高血壓患者

利尿劑+ACEI支氣管哮喘患者

0.9%NS250ml

氨茶堿0.25gDXM2.5mg

可拉明0.375mg

iv，gtt慢！3利尿劑由于可激活RAS，從而增強(qiáng)ACEI及ARB對RAS的阻斷作用，增強(qiáng)其療效。在不良反應(yīng)方面，ACEI可對消利尿劑所致電解質(zhì)丟失。氨茶堿：磷酸二酯酶抑制劑、促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素釋放等作用。DXM：抗炎及免疫抑制等作用?？衫鳎汉粑d奮藥，提高呼吸中樞對CO2的敏感性。？4聯(lián)合用藥的定義聯(lián)合用藥是指同時或相隔一定時間內(nèi)使用兩種或兩種以上的藥物。聯(lián)合用藥的意義提高藥物的療效；減少藥物的某些副作用；延緩機(jī)體耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生。5藥物相互作用（druginteraction）：是指病人同時或在一定時間內(nèi)先后應(yīng)用兩種或兩種以上藥物（包括不同途徑）所產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)。協(xié)同作用（synergism）：聯(lián)合用藥后原有作用或毒性增加。包括相加、增強(qiáng)、增敏作用。拮抗作用（antagonism）：聯(lián)合用藥后原有作用或毒性減弱。6

A藥

B藥相互作用后果抗膽堿藥吩噻嗪類、抗帕金森藥物、三環(huán)類抗抑郁藥抗膽堿作用增強(qiáng)、麻痹性腸梗阻降血壓藥抗心絞痛藥、血管擴(kuò)張藥降壓作用增強(qiáng)中樞神經(jīng)抑制藥乙醇、鎮(zhèn)吐藥、抗組胺藥呼吸抑制、昏迷甲氨蝶呤復(fù)方新諾明骨髓巨幼紅細(xì)胞癥腎毒性藥氨基糖苷類抗生素增強(qiáng)腎毒性N-M拮抗藥氨基糖苷類抗生素增強(qiáng)N-M阻滯、延長窒息時間補(bǔ)鉀劑保鉀利尿藥高鉀血癥表1聯(lián)合用藥的相加或協(xié)同作用7

指兩藥聯(lián)合所產(chǎn)生的效應(yīng)小于單獨應(yīng)用其中一種藥物的效應(yīng)。

分類：

拮抗作用（antagonism）生理性拮抗生化性拮抗藥理性拮抗化學(xué)性拮抗8生理性拮抗這種作用基于兩藥有相反作用，因此合并用藥后可以相互抵消作用。

例：嗎啡中毒時所導(dǎo)致呼吸嚴(yán)重抑制，可被呼吸中樞興奮藥尼可剎米所對抗；氯丙嗪與腎上腺素合用，氯丙嗪具有α受體阻斷作用，可以逆轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用。9

藥理性拮抗

主要指受體的阻斷作用。

例：

苯海拉明可以阻斷組胺的作用。10

生化性拮抗

甲藥對乙藥的藥動學(xué)的影響，使之血漿蛋白結(jié)合率降低、生物轉(zhuǎn)化加快或減慢、或排泄加速；使之作用減弱。

例：苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，增加其他藥物的代謝，使之作用減弱。11

化學(xué)性拮抗

兩種藥物通過化學(xué)反應(yīng)而相互抵消作用。

例：肝素帶高度負(fù)電荷，魚精蛋白帶有正電荷，能中和肝素的負(fù)電荷，從而對抗其抗凝作用。12配伍禁忌（incompatibility）：理化禁忌：指不同藥物放在同一介質(zhì)中，發(fā)生了不利的理化反應(yīng)，此情況不反對分開使用藥物。

藥理禁忌：指藥物進(jìn)入機(jī)體后發(fā)生拮抗的作用。藥理禁忌不管分開還是合起來都不能應(yīng)用。

13藥物相互作用的方式體外藥物相互作用（extraorgan）藥代動力學(xué)方面藥物相互作用（Pharmacokinetics）藥效學(xué)方面藥物相互作用（pharmacodynamics）14體外藥物相互作用是指在患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化，即物理化學(xué)性相互作用。本類反應(yīng)多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)。15靜脈輸液中加入藥物，藥物相互作用可產(chǎn)生的沉淀反應(yīng)、變色和渾濁，注入血管內(nèi)就能引起意外，應(yīng)力求避免發(fā)生。也可發(fā)生一種藥物使另一種藥物失效，達(dá)不到預(yù)期的治療效果。作用結(jié)果16藥代動力學(xué)方面藥物相互作用藥代動力學(xué)方面藥物相互作用是指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動力學(xué)的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變。17Pharmacokinetic

interaction吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretionADME過程18DrugA吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretionDrugBDrugAPh、胃排空、腸運動、復(fù)合物形成吸收增加或減少/加速或減慢影響藥物的吸收19離子的相互作用(理化因素的相互作用）胃腸運動的影響腸吸收功能的影響pH的影響間接作用藥物在胃腸道吸收時影響因素有：20①藥物理化性質(zhì)方面的相互作用藥物合用在胃腸內(nèi)可相互作用，形成絡(luò)合物或復(fù)合物，從而影響藥物的吸收。例：鈣鹽可與四環(huán)素類形成難吸收的絡(luò)合物；鐵劑可降低四環(huán)素及青霉胺的吸收；氫氧化鋁凝膠影響乙胺丁醇、地高辛的吸收。21②胃排空或腸蠕動的影響改變胃排空或腸蠕動速度的藥物能影響其他口服藥的吸收。例如嗎丁啉加速胃的排空，從而可使某些藥物的吸收減少。例：抗膽堿藥物（阿托品）可使胃排空延緩，使有些藥物的峰濃度降低，達(dá)峰時間變慢；也可使腸蠕動減慢，消化液分泌減少，從而使其他藥物如抗凝藥吸收減少。22③胃腸道pH的影響

胃腸道pH的影響改變，可影響藥物的解離度和吸收率。

例：應(yīng)用抗酸藥后，提高了胃腸道的pH，此時如果同服弱酸性的藥物，由于弱酸性藥物在堿性環(huán)境中解離部分增多，故吸收減少。23抗生素腸道細(xì)菌受抑制Vitk合成減少香豆素類抗凝血藥④

間接作用24影響藥物的分布競爭蛋白結(jié)合部位當(dāng)同時應(yīng)用多種藥物時，它們有可能在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競爭，使某一藥被置換出來變成游離型，加大了游離型的比例，可能加大了該藥的毒性。改變組織分布量25分布過程中的相互作用藥物合用在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競爭性相互置換現(xiàn)象與蛋白結(jié)合部位結(jié)合力較高的藥物可將另一種結(jié)合力較低的藥物從血漿蛋白結(jié)合部位上置換出來結(jié)合率低的藥物游離型增多，因而藥理活性也增強(qiáng)。主要表現(xiàn)在藥物與血漿蛋白結(jié)合的競爭

26兩個藥物可逆地與血漿蛋白的同一結(jié)合點發(fā)生競爭性置換，是否能提高其中某藥的游離型血藥濃度而引起后果，取決于兩個條件：①蛋白結(jié)合率大于90%；②被置換出的藥物的分布容積小于0.15L/kg。27例：保泰松、乙酰水楊酸、苯妥英鈉等都是強(qiáng)力置換劑，合用時可將雙香豆素從蛋白結(jié)合部位置換出來，由于游離型增加而可能引起出血。臨床上常見相互作用如表2所示。

28強(qiáng)力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類低血糖保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時間延長、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧毒性增強(qiáng)速效磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強(qiáng)表2臨床上常見藥物相互作用29影響藥物的生物轉(zhuǎn)化過程酶誘導(dǎo)一些藥物能增加肝微粒體酶合成，加速另一種藥的代謝而干擾該藥的作用。（苯巴比妥、苯妥英鈉)酶抑制肝微粒體酶的活性能被某些藥物抑制，使另一藥物的代謝減少，作用加強(qiáng)或延長。（氯霉素、紅霉素)酶促藥物使代謝增快，作用減弱的藥物巴比妥類香豆素類、糖皮質(zhì)激素、洋地黃毒甙、苯妥英鈉、睪丸素、孕酮，灰黃霉素、糖皮質(zhì)激素、維生素D、香豆素類、口服避孕藥苯妥英鈉苯妥英鈉、華法林、甲苯磺丁脲、氨基比林乙醇香豆素類灰黃霉素、水合氯醛利福平氫化可的松、氨基比林口服避孕藥表3酶促作用引起的藥物相互作用31表4酶抑作用引起的藥物相互作用酶抑藥使代謝降低，作用增強(qiáng)的藥物氯霉素苯妥英鈉、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖藥，香豆素類抗血藥西咪替丁華法林、苯二氮卓類（氯硝基安定、去甲羥基安定除外），茶堿。

酚噻嗪衍生物三環(huán)類抗抑郁藥紅霉素茶堿利他林雙香豆素類、苯妥英鈉、巴比妥類異煙肼苯妥英鈉（慢乙?；驼撸Π彼畻钏岙悷熾?、苯妥英鈉香豆素類苯妥英鈉、甲苯磺丁脲32表5腎小管分泌有相互作用的藥物抑制腎小管分泌藥使分泌減少的藥物丙磺舒青霉素類、吲哚美辛（消炎痛）水楊酸類丙磺舒、保泰松、吲哚美辛雙香豆素類氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰環(huán)乙脲羥基保泰松青霉素影響藥物的排泄33表6尿液酸堿性對藥物排泄的影響尿液性質(zhì)使排泄增多的藥物堿性巴比妥類、呋喃妥因、保泰松、磺胺類、香豆素類、對氨水楊酸、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素

酸性嗎啡、哌替啶抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹奎尼丁，阿米替林34藥效學(xué)方面藥物相互作用藥物效應(yīng)的協(xié)同作用藥理效應(yīng)相同或相似的藥物，如合用可發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效果等于或大于單用效果之和。藥物效應(yīng)的拮抗作用藥物效應(yīng)相反，或發(fā)生競爭性或生理性拮抗作用的藥物合用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時的效果小于單用效果之和。35阿托品拮抗M膽堿受體激動劑。普萘洛爾拮抗β-腎上腺素受體激動劑。酚妥拉明拮抗α-腎上腺素受體激動劑。納絡(luò)酮拮抗嗎啡等。與受體結(jié)合的競爭36

一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強(qiáng)，即為敏感化現(xiàn)象。例：排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對強(qiáng)心苷敏感化，容易發(fā)生心律失常。敏感化現(xiàn)象37單胺氧化酶抑制劑與麻黃素、間羥胺等藥物合用，可使去甲上腺素從貯存部位大量釋放而引起血壓升高，甚至高血壓危象；單胺氧化酶抑制劑與三環(huán)類抗抑郁藥、左旋多巴合用亦能引起高血壓危象。神經(jīng)遞質(zhì)的影響38藥理效應(yīng)相同的兩藥合用時，它們的效應(yīng)可以協(xié)同，如不減量使用，有可能中毒。

例：阿托品與氯丙嗪合用時，可引起膽堿能神經(jīng)功能過度低下的中毒癥狀；氨基糖苷類抗生素與硫酸鎂合用，可加強(qiáng)硫酸鎂引起的呼吸麻痹；氨基糖苷類抗生素互相配伍，抗菌作用相加，但耳、腎霉性亦增加。藥理效應(yīng)的協(xié)同39QuestionWhatkindofsevereadverseeffectofdruginteractionsmaybetakeplace?40嚴(yán)重的不良藥物相互作用高血壓危象（Hypertensivecrisis）嚴(yán)重低血壓反應(yīng)（Severehypotension）心律失常（Arhythmia）出血（Hemorrhage）呼吸麻痹（Respiratoryparalysis）低血糖反應(yīng)（Hypoglycemia）嚴(yán)重骨髓抑制（Severebonemarrowdepression/myelosuppression）聽力反應(yīng)（Acouesthesia）

41心律失常強(qiáng)心苷與排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素或利血平合用，易誘發(fā)異位節(jié)律?？岫∨c氯丙嗪合用，可致室性心動過速。維拉帕米與β受體阻斷藥合用，易引起心動過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。42出血香豆素類與消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥合用，可引起出血。肝素與阿司匹林、雙嘧達(dá)莫合用，有出血的危險。肝素與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。43低血糖反應(yīng)口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，這些藥物可將其置換，降血糖作用增強(qiáng)，引起低血糖反應(yīng)。氯霉素、保泰松能抑制肝藥酶對甲苯磺丁脲的代謝，增強(qiáng)其降血糖作用明顯，引起低血糖反應(yīng)。降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，因其可加重低血糖反應(yīng)外，并掩蓋低血糖先兆癥象。44QuestionWhatkindofthepatientsgetsevereadverseeffectofdruginteractionsmoreeasily?45下列病人易發(fā)生不良藥物相互作用老年病人；服用多種藥物的病人；有肝腎疾病的病人；患有急性疾病，如貧血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；46有不穩(wěn)定性疾病，如心律失常、糖尿病、癲癇的病人；需要長期應(yīng)用藥物治療的病人，如臟器移植患者；服用多個醫(yī)生處方藥物的病人。47QuestionWhatkindofthedrugs

getsevereadverseeffectofdruginteractionsmoreeasily?48發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險藥物抗癲癇藥物(苯妥英鈉)心血管病藥物(奎尼丁、普萘洛爾、地高辛)口服抗凝藥(華法林、雙香豆素)口服降糖藥(優(yōu)降糖)抗AIDS病藥(蛋白酶抑制劑:利托那韋)抗生素及抗真菌藥(紅霉素、利福平、酮康唑)消化道用藥：西米替丁、西沙必利49藥物相互作用的嚴(yán)重程度輕度藥物相互作用

造成的影響臨床意義不大，無需改變治療方案。

-如對乙酰氨基酚能減弱呋塞米的利尿作用，但并不會顯著影響臨床療效，也無需改變劑量。50中度藥物相互作用：藥物聯(lián)用雖會造成確切的不良后果，但臨床上仍會在密切觀察下使用。如已知異煙肼與利福平合用可引起中毒性肝炎的發(fā)生率升高，但這一聯(lián)合用藥仍是臨床上常用的抗結(jié)核化療方案。51重度藥物相互作用

藥物聯(lián)用會造成嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，需要改變劑量、藥物和給藥方案。如特非那定與酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一個聯(lián)用藥物。52QuestionHowtopreventsevereadverseeffectofdruginteractions?專業(yè)知識扎實，掌握所選藥物的特點；遵循原則：能用一種藥物就不要用兩種藥物；若需聯(lián)合用藥，應(yīng)避免有害的藥物相互作用；做到個體化給藥。

能用一種藥物就不要用兩種藥物！53“反應(yīng)停”致“海豹樣嬰兒”2024/5/554蝮蛇抗栓酶致出血2024/5/555環(huán)丙沙星致光敏性皮炎2024/5/556環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜2024/5/557環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎2024/5/52024/5/558了解：藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的定義藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的區(qū)別和聯(lián)系熟悉與掌握：藥物不良反應(yīng)的分類及特點藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷依據(jù)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測手段如何預(yù)防和治療藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病59第1節(jié)定義、分類和發(fā)生機(jī)制2024/5/560是藥物在正常用法和用量時由藥物引起的有害和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)。是藥物固有的作用和藥物相互作用的結(jié)果。包括副作用、毒性反應(yīng)、依賴性、特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌和致突變反應(yīng)。不包括藥物過量、藥物濫用和治療錯誤。定義（adversereaction,ADR）藥物不良反應(yīng)2024/5/561藥源性疾病

（druginduceddiseases,DID）由藥物引起的人體功能或結(jié)構(gòu)的損害，并有臨床過程的疾病。它既是醫(yī)源性疾病的組成部分之一，又是藥物不良反應(yīng)的延伸。2024/5/562根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類分類分類依據(jù)2024/5/563根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類與藥物劑量有關(guān)(A型反應(yīng))與藥物劑量無關(guān)(B型反應(yīng))2024/5/564與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。例如，鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性不良反應(yīng)就屬于A型不良反應(yīng)。2024/5/5（量變型異常）A型不良反應(yīng)65B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）2024/5/5與藥物劑量無關(guān)，分為藥物異常性與病人異常性兩種藥物異常性包括藥物有效成分的降解產(chǎn)物、雜質(zhì)、添加劑、賦形劑、等所引起的異常作用。此外，藥物的過敏反應(yīng)、致癌作用和致畸作用也屬于B型不良反應(yīng)。其特點是發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測。病人異常性包括高敏性體質(zhì)、特異性遺傳體質(zhì)，如紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。66A型與B型藥物不良反應(yīng)的特點及區(qū)分2024/5/567根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遺效應(yīng)(residualeffect)依賴性(dependence)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突變作用(mutagenesis)特殊毒性特殊反應(yīng)2024/5/568副作用（sideeffect）

是藥物固有的作用，是在藥物治療劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的作用，一般為可恢復(fù)的功能性變化。2024/5/569毒性反應(yīng)（toxicreaction）多數(shù)藥物均有一定的毒性，可引起用藥后中毒反應(yīng)。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acutetoxicity）。長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronictoxicity）。

2024/5/570后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時殘存的效應(yīng)。有些后遺效應(yīng)是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現(xiàn)象）。有些后遺效應(yīng)是持久的（如腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退）。2024/5/571特殊反應(yīng)（unusualeffect）與藥理作用無關(guān)的，難以預(yù)測的不良反應(yīng)。根據(jù)其發(fā)生機(jī)制可分為基因缺陷引起的特殊反應(yīng)和免疫反應(yīng)異常引起的變態(tài)反應(yīng)（allergy）。2024/5/572依賴性（dependence）反復(fù)使用某種藥物后停藥時可出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥，這種現(xiàn)象稱依賴性。精神依賴性為反復(fù)使用某種藥物停藥后強(qiáng)烈要求繼續(xù)服藥，以達(dá)到精神上欣快感。身體依賴性為反復(fù)使用某種藥停后引起生理功能的改變而產(chǎn)生的戒斷癥狀。2024/5/573特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突變作用（mutagenesis）

是藥物引起的三種特殊毒性。2024/5/574藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的病因?qū)W基礎(chǔ)病人反應(yīng)先天性異常獲得性異常藥物因素藥物相互作用間接反應(yīng)2024/5/575病人反應(yīng)先天性異常

變態(tài)反應(yīng)

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和自身免疫反應(yīng)遺傳因素決定的不良反應(yīng)藥動學(xué)異常、藥效學(xué)異常、特異反應(yīng)性先天性敏感性增高引起的其他反應(yīng)

年齡、性別、妊娠等2024/5/576獲得性異常肝臟疾患腎臟疾患藥物受體異常2024/5/577藥物因素由于劑量過大、生物利用度改變、不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑等引起的不良反應(yīng)。停藥反應(yīng)立體異構(gòu)藥物和不良反應(yīng)2024/5/578聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-10811-152516-2040藥物相互作用2024/5/579間接反應(yīng)胎兒畸形：反應(yīng)停引起海豹兒第三代效應(yīng)：己烯雌酚引起少女陰道癌2024/5/580第2節(jié)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的

診斷和處理2024/5/581以前對這種反應(yīng)是否有結(jié)論性的報告。這種不良事件(adverseevent)是否發(fā)生在被懷疑的藥物應(yīng)用之后(時序性)。在停止使用被懷疑的藥物(撤藥試驗，dischallenge)，不良反應(yīng)獲得改善。再次使用被懷疑的藥物后(包括皮試，rechallenge)這種不良反應(yīng)又發(fā)生(激惹現(xiàn)象)。診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)2024/5/582是否有藥物以外的可疑因素引起這種反應(yīng)。在應(yīng)用安慰劑后，這種反應(yīng)是否仍然發(fā)生。是否從血液或其他體液內(nèi)檢測到了可引起毒性的藥物濃度。診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)2024/5/583當(dāng)劑量增加或降低時，反應(yīng)是否