藥物相互作用與臨床用藥

藥物相互作用與臨床用藥定義并用的物質(zhì)使另一個藥物的作用程度或持續(xù)時間發(fā)生改變分類臨床效果：可期望、不良、不重要作用方式：體外；體內(nèi)(藥動學(xué)、藥效學(xué))藥物相互作用的概述第2頁,共31頁，2024年2月25日，星期天體外藥物相互作用是指藥物尚未進(jìn)入機(jī)體以前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生改變。即化學(xué)配伍禁忌或物理配伍禁忌,一般多發(fā)生于液體制劑。20%磺胺嘧啶鈉注射液(pH9.5-11)與10%葡萄糖注射液(ph3.5-5.5)混合，pH小于9.0，可使磺胺嘧啶結(jié)晶析出。氫化可的松注射液是50%乙醇溶液，與其他水溶性注射液混合時，其溶解度下降，發(fā)生析出沉淀。第3頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

藥動學(xué)方面的相互作用藥動學(xué)方面的相互作用一種藥物使另一種并用藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等過程發(fā)生改變，從而影響此藥物的生物利用度?？砂l(fā)生在如下四個環(huán)節(jié)：吸收分布代謝排泄第4頁,共31頁，2024年2月25日，星期天一、吸收過程的相互作用大部分藥物在胃腸道吸收部位的轉(zhuǎn)運形式：不耗能、無飽和的被動擴(kuò)散藥物轉(zhuǎn)運速度與藥物濃度、油水分布系數(shù)等因素有關(guān)但是，許多因素使藥物的吸收復(fù)雜化：如胃腸道pH值、胃腸道的蠕動、血液循環(huán)、食物、藥物的吸附與絡(luò)合等。結(jié)果：多數(shù)情況下妨礙藥物吸收少數(shù)情況下促進(jìn)吸收第5頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

1.pH的影響藥物容易吸收：解離度小，脂溶性大藥物解離程度取決于環(huán)境的pH值及自身解離常數(shù)(pKa)。任何弱酸或弱堿性藥物，都有最佳吸收pH范圍。弱酸類磺胺、保泰松、水楊酸、呋喃妥因胃液中易吸收弱堿類麻黃堿、茶堿、奎尼丁、安替比林胃液中難吸收并用兩藥，一藥改變胃腸道pH值，另一藥吸收受影響例如：巴比妥類藥與碳酸氫鈉合用有時，對藥物溶出率有影響。例如：西咪替丁(cimetidine)抑制胃酸分泌，與阿斯匹林(aspirin)同用，增加阿斯匹林的溶出率，增加其吸收

第6頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2.離子的作用含二價或三價金屬離子的化合物在胃腸道內(nèi)可發(fā)生藥物相互作用，形成不被吸收的絡(luò)合物。例如，含鎂、鋁的抗酸藥可明顯降低氟喹諾酮類藥在胃腸道的吸收。服美樂士(Malox)后24h，口服環(huán)丙沙星，后者峰濃度顯著下降。在服用依諾沙星2h或8h后給予抗酸藥，生物利用度無明顯變化。三硅酸鎂使地高辛的吸收減少99.5％；碳酸鎂使其減少15.2％；如須同服，兩藥要分開服，間隔時間盡可能長第7頁,共31頁，2024年2月25日，星期天離子交換樹脂，如降膽寧(colestipol)，消膽胺(cholestyramine)等能與多種藥物發(fā)生相互作用。消膽胺易與洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid)、保泰松（phenylbutazone)、華法林(warfarin)甲狀腺素(thyroxin)等藥的酸性分子有很強的親和力，結(jié)合成難溶的復(fù)合物。第8頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

3.胃的排空和腸蠕動

胃腸排空速率能明顯影響藥物在小腸的吸收。胃腸道蠕動加快，藥物很快到小腸，藥物起效快，但可能吸收不完全。相反，胃腸道的蠕動減慢，藥物到達(dá)小腸的時間延長，藥起效慢，但可能吸收完全。例：普魯苯辛(propantheline)減弱腸蠕動，地高辛主要在小腸吸收，兩藥合用時，地高辛在小腸停留時間長，吸收增加。滅吐靈(metoclopramide)增加腸蠕動，地高辛吸收減少。第9頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

4.藥物損害腸道的吸收機(jī)能

一些能損害腸道粘膜吸收機(jī)能的藥物，如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、對氨基水楊酸(para-aminosalicylicacidPAS)、新霉素（neomycine)與另一些藥并用，使后者的吸收減少。如PAS與利福平(rifampicin)合用療效降低,所以建議異煙肼而不是PAS與利福平使用。第10頁,共31頁，2024年2月25日，星期天二、分布過程中的相互作用1.影響內(nèi)臟血流而發(fā)生藥物相互作用

一些藥物可直接影響內(nèi)臟血液循環(huán)或間接影響心輸出量從而改變肝血流量，使經(jīng)肝臟代謝的藥物發(fā)生藥物動力學(xué)的改變。例：西咪替丁可直接影響內(nèi)臟血流循環(huán)或間接影響心輸出量從而改變肝血流量，使經(jīng)肝臟代謝的藥物發(fā)生藥動學(xué)變化，當(dāng)與利多卡因并用時減少利多卡因血漿清除率。心得安可減少心輸出量，隨之減少肝血流量，與利多卡因并用利多卡因血漿清除率減少。第11頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2.影響血漿蛋白結(jié)合率很多藥物與血漿蛋白非特異性結(jié)合。同時使用可共用相同的蛋白結(jié)合部位的幾種藥物，其中一種藥物能置換另一種藥物，有時可使藥物療效起明顯的變化。

例:保泰松與華法令同用，華法令蛋白結(jié)合率下降，其抗凝作用明顯加強，須減量。第12頁,共31頁，2024年2月25日，星期天藥物在蛋白結(jié)合部位的置換相互作用被置換藥置換藥結(jié)果甲苯磺丁脲水楊酸鹽，保泰松，磺胺藥低血糖華法林水楊酸鹽，氯貝丁酯，水合氯醛出血甲氨蝶呤水楊酸鹽，磺胺藥粒細(xì)胞缺乏硫噴妥鈉磺胺藥麻醉延長膽紅素磺胺藥新生兒核黃疽第13頁,共31頁，2024年2月25日，星期天P-糖蛋白廣泛分布于各組織器官，將藥物從細(xì)胞內(nèi)主動轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外，胄腸道的P-糖蛋白降低其底物的吸收。

P-糖蛋白的底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑在常用藥物中普遍存在，所以由P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用也十分普遍，由此引起的某些藥物的臨床療效和毒性應(yīng)引起重視。P-糖蛋白抑制劑有利多卡因（lidocaine），奎尼(quinidine)，酮康唑(ketoconazole)，地爾硫卓(diltiazem)，硝苯地平(nifedipine)，尼群地平(nitrendipine)，維拉帕米(verapamil)，環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)，氫可的松(hydrocotisone)，環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)，依諾沙星(enoxacin)，阿霉素(adremycin)，地戈辛(digoxin)等。第14頁,共31頁，2024年2月25日，星期天三、生物轉(zhuǎn)化過程中的相互作用1.細(xì)胞色素P450（cytochromeP450；CYP450）酶系與藥物相互作用細(xì)胞色素P450（微粒體酶）（肝藥酶）

Ⅰ型酶混合功能氧化酶催化氧化還原和水解反應(yīng)

Ⅱ型酶催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化

第15頁,共31頁，2024年2月25日，星期天酶促作用：應(yīng)用某些藥物后使肝藥酶的濃度和活性增加，從而使某些藥物的代謝加速藥酶誘導(dǎo)劑藥物代謝增強，活性下降──────────────────────────乙醇(嗜酒者)苯巴比妥、氯磺丙脲、苯妥英、 甲磺丁脲、華法令巴比妥類維生素D、皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢菌素、 洋地黃毒苷、安乃近、強力霉素、 三環(huán)抗抑郁藥、苯妥英、保泰松、華法令第16頁,共31頁，2024年2月25日，星期天注意癲癇患兒長期服用苯巴比妥與苯妥英鈉易出現(xiàn)佝僂病。服用潑尼松已經(jīng)控制哮喘發(fā)作的患者，服用苯巴比妥，哮喘發(fā)作次數(shù)增加。異煙肼產(chǎn)生肝毒性代謝產(chǎn)物，若與卡馬西平合用，將加重異煙肼的肝毒性。第17頁,共31頁，2024年2月25日，星期天酶抑作用：某些藥物抑制肝藥酶活性，使一些經(jīng)肝藥酶代謝的藥物滅活受阻，其藥物作用加強。應(yīng)監(jiān)測病人的血藥濃度或調(diào)整用藥劑量，以減少其潛在毒性。第18頁,共31頁，2024年2月25日，星期天常見藥酶抑制劑引起藥物相互作用━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━藥酶抑制劑藥物代謝下降，活性增強───────────────────────────氯霉素雙香豆素、苯妥英、甲苯磺丁甲氰咪胍苯二氮卓類、環(huán)孢菌素、5-氟脲嘧啶、 利多卡因、嗎啡、美沙酮、度冷丁、苯巴比妥雙香豆素氯磺丙脲、苯妥英、甲苯磺丁脲紅霉素卡馬西平、環(huán)孢菌素、華法令強的松龍雙香豆素、甲苯磺丁脲心得安利多卡因━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第19頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2.單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）單胺氧化酶(monoamineoxidase；MAO)

去甲腎上腺素(NA)、腎上腺素、酪胺、多巴胺、5-羥色胺等化合物進(jìn)行氧化脫胺的專屬性酶存在于腎上腺素能神經(jīng)末梢、肝、腸等組織中

第20頁,共31頁，2024年2月25日，星期天MAOIs分類：肼類環(huán)己甲肼、苯乙肼、右異苯乙肼、卡巴肼、異唑肼等非肼類苯環(huán)丙胺、西莫沙酮、巴嗪普令、芐甲吲胺酯、端基克星等第21頁,共31頁，2024年2月25日，星期天MAOIs抗抑郁癥作用機(jī)制抑制MAO，減少CNS內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，而相對提高中樞單胺類遞質(zhì)水平，患者則會情緒提高，產(chǎn)生抗抑郁作用

第22頁,共31頁，2024年2月25日，星期天與單胺氧化酶有關(guān)的藥物相互作用苯丙環(huán)胺等MAOIs與擬交感胺合用，血壓突然升高，甚至高血壓危象。苯乙肼等MAOIs等與利血平合用，MAOIs促進(jìn)NA能神經(jīng)元NA的蓄積，利血平則促進(jìn)其釋放，避免同時使用，尤其是避免應(yīng)用MAOIs之后再用利血平。如必須使用，應(yīng)密切觀察有無高血壓及中樞興奮的表現(xiàn)。第23頁,共31頁，2024年2月25日，星期天3.與黃嘌呤氧化酶有關(guān)的藥物相互作用硫唑嘌呤(azathiopurine)和巰嘌呤(mercaptopurine)通過黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝物。別嘌呤醇(allopurinol)可抑制該酶的活性。如同時服用別嘌呤醇，硫唑嘌呤或巰嘌呤的劑量應(yīng)減少75％。第24頁,共31頁，2024年2月25日，星期天四.藥物在腎臟排泄過程中的相互作用1.被動重吸收過程中的相互作用 酸化尿液的藥物：氯化銨、水楊酸、大劑量維生素C

堿化尿液的藥物：乙酰唑胺、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、醋酸鈉、噻嗪類第25頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2.主動排泌過程中的相互作用機(jī)制

參與腎小管分泌藥物的載體至少有兩類，即酸性藥物載體與堿性藥物載體，當(dāng)兩種酸性藥物或兩種堿性藥物并用時，可相互競爭載體，出現(xiàn)競爭抑制。 速尿與利尿酸均能妨礙尿酸的排泄，造成尿酸在體內(nèi)的堆積，引起痛風(fēng)。 雙香豆素與保泰松都能抑制氯磺丙脲的排泄，加強后者的降血糖效應(yīng)。第26頁,共31頁，2024年2月25日，星期天藥效學(xué)方面的相互作用

藥效學(xué)的相互作用主要是指一種藥物增強或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng)，對血藥濃度無明顯影響。第27頁,共31頁，