藥理學(xué)第十三章利尿藥

藥理學(xué)第十三章利尿藥第一節(jié)利尿藥（Diuretics）作用的生理、藥理基礎(chǔ)利尿藥是作用于腎臟、促進(jìn)體內(nèi)電解質(zhì)及水的排泄，使尿量增多的藥物。分類高效利尿藥：呋塞米、依地尼酸及布美他尼等。中效利尿藥：噻嗪類利尿藥及氯酞酮等低效利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等第2頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、尿液的生成（一）腎小球?yàn)V過(guò)——生成“原尿”原尿：血液流經(jīng)腎小球，濾去血漿蛋白和有形成分外而生成的液體。

正常人：24小時(shí)腎小球過(guò)濾的原尿量達(dá)180L，但最終排出的終尿僅為1～2L，說(shuō)明約99%的原尿在腎小管被重吸收。原尿量的多少取決于腎血流量及有效濾過(guò)壓。

哪些因素會(huì)增加原尿量？原尿量增加而尿量增加不多，為什么？

第3頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）腎小管——重吸收1.近曲小管原尿中Na+量的60～65%在此段被重吸收，近85%NaHCO3及60%的H2O也在此段被重吸收。Na+重吸收的方式：☆通過(guò)基側(cè)膜上的鈉泵（Na+，K+-ATP酶）驅(qū)動(dòng)腎小管細(xì)胞內(nèi)Na+移入組織間液；☆管腔膜上的Na+-H+反向轉(zhuǎn)移系統(tǒng)（antiporter）按1：1比例將細(xì)胞內(nèi)的H+分泌到管腔液中，同時(shí)將管腔液中的Na+轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，再由鈉泵轉(zhuǎn)運(yùn)至組織間液中。

第4頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第5頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部原尿中30%~35%的Na+在此段被重吸收，而不伴有水的重吸收?！?/p>

Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)（Na+-K+-2Cl-cotransport）系統(tǒng)；☆此轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程缺少其中任何一種離子將會(huì)影響其它兩種離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。☆抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)，在排出大量NaCl的同時(shí)，Mg2+和Ca2+

排出亦增加

☆此載體對(duì)袢利尿藥呋塞米（高效利尿藥）等敏感，但不受噻嗪類和留鉀利尿藥的影響。第6頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

☆髓袢升支粗段對(duì)NaCl的再吸收在尿液的稀釋和濃縮機(jī)制中具有重要意義。

第7頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.遠(yuǎn)曲小管及集合管☆遠(yuǎn)曲小管可重吸收原尿中的10%Na+?！钍级沃饕晌挥诠芮荒さ腘aCl協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)載體介導(dǎo)；☆末段遠(yuǎn)曲小管則通過(guò)傳導(dǎo)通道將Na+重吸收

☆末段遠(yuǎn)曲小管和集合管重吸收原尿Na+的5%，此過(guò)程除繼續(xù)進(jìn)行Na+-H+交換外，同時(shí)也有醛固酮參與的Na+-K+交換。

第8頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第9頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第10頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第11頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、利尿藥作用部位抑制近曲小管碳酸酐酶，如乙酰唑胺；作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部，如呋噻米，布美它尼等；作用于髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管，如噻嗪類；作用于遠(yuǎn)曲小管，拮抗醛固酮作用，如螺內(nèi)酯作用于遠(yuǎn)曲小管，阻斷Na+通道，如阿米洛利，氨苯喋啶。第12頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、各類利尿藥利尿作用機(jī)制呋噻米等強(qiáng)利尿藥：抑制髓袢升枝粗段Na+-K+-

2Clˉ共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)→Na+重吸收↓→髓袢對(duì)尿稀釋作用與集合管對(duì)尿濃縮作用均↓→排出：Na++++、K++、Clˉ++++、Ca2++、Mg2++第13頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天噻嗪類等中效利尿藥

抑制髓袢升枝粗段皮質(zhì)部（運(yùn)曲小管開(kāi)始部）對(duì)NaCl重吸收→腎稀釋功能↓→排出：Na+++、K++、Clˉ+++

弱效利尿藥直接或間接抑制遠(yuǎn)曲小管、集合管的Na+-K+交換而排Na+、保K+第14頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天第15頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、常用的利尿藥（一）強(qiáng)效利尿藥常用藥物：呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸，速尿），依他尼酸（etacrynicacid,利尿酸），布美他尼（bumetanide），依托唑啉（etozolin），拖拉塞米（torasemide）等。上述藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同，但其作用部位、作用機(jī)制、不良反應(yīng)以及臨床用途基本相似。第16頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天［利尿作用］1.

利尿作用迅速、強(qiáng)大而短暫；2.

在髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部抑制Cl-及Na+的再吸收。干擾稀釋和濃縮功能，使原尿中的NaCl、K+排出量明顯增多；3.

促進(jìn)腎素釋放，醛固酮增多，加重K+的排泄；4.

降低腎血管阻力，增加腎血流量。第17頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天［用途］1.

心、肝、腎病等各類嚴(yán)重水腫。2.

心衰、急性肺水腫和腦水腫。3.

預(yù)防急性腎功能衰竭和治療急性腎功能衰竭初期少尿。4.

強(qiáng)迫利尿，加快毒物排泄、治療藥物中毒。0401第18頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天［不良反應(yīng)］水和電解質(zhì)平衡紊亂，如低血鉀、低血鈉、低血氯性堿中毒、低血容量。2.

大量或快速靜注可引起急性聽(tīng)力下降、永久性耳聾。（避免與氨基苷類抗生素合用）3.

高尿酸血癥（誘發(fā)痛風(fēng)）。4.

胃腸道反應(yīng)。

第19頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床常用強(qiáng)效利尿藥：

呋塞米、布美他尼（bumetanide），其他強(qiáng)效利尿藥：依他尼酸（etacrynicacid,利尿酸），依托唑啉（etozolin），托拉塞米（torasemide）。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同，但其作用部位、作用機(jī)制、不良反應(yīng)以及臨床用途基本相似。利尿強(qiáng)度：布美他尼＞托拉塞米＞呋塞米第20頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）中效利尿藥常用藥物：氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,HCT)

氯噻嗪（chlorothiazide）氫氟噻嗪（hydroflumethiazide）芐氟噻嗪（bendroflumethiazide）環(huán)戊噻嗪（cyclopenthiazide）氯噻酮（chlortalidon）吲達(dá)帕胺（indapamide）見(jiàn)第8章

噻嗪類第21頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天中效利尿藥［作用機(jī)制]：抑制髓袢升枝粗段皮質(zhì)部（運(yùn)曲小管開(kāi)始部）對(duì)NaCl重吸收，不依賴對(duì)碳酸酐酶活性的抑制。用藥初期：排Na利尿，長(zhǎng)期用藥：減少血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+

第22頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天［利尿作用］利尿作用中等、緩慢、持久。在髓袢升支粗段皮質(zhì)部（遠(yuǎn)曲小管近端）抑制Cl-和Na+的再吸收，并減少尿Ca2+的排出。減少尿崩癥病人的尿量?！估?.降壓作用。第23頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天[用途］

1.用于各種原因引起的水腫；

2.尿崩癥；

3.高尿鈣血癥和抑制高尿鈣形成腎結(jié)石

4.治療高血壓[不良反應(yīng)］

1.可引起電解質(zhì)紊亂，低血鉀等

2.潴留現(xiàn)象：血中高尿酸、高鈣

3.代謝變化：高血糖、高血脂

4.其他：促進(jìn)動(dòng)脈硬化、磺胺類過(guò)敏癥第24頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide[藥動(dòng)][藥理][臨床應(yīng)用][不良反應(yīng)][配伍禁忌]

第25頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天[藥理機(jī)制]

Mechanismofaction初期：排Na+、利尿→血容量↓→BP↓長(zhǎng)期：

-排Na+↑→動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)Na+↓→Na+—Ca2+交換↓→胞內(nèi)Ca2+↓;-↓血管平滑肌對(duì)血管收縮劑（如NA）的反應(yīng)性;-誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)張血管物質(zhì)（如緩激肽、前列腺素）.第26頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天缺點(diǎn):-↓血K+、Na+、Mg2+-↑血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白

-↑血尿酸

-↑血腎素

-↓糖耐量(糖尿病人禁用)高效利尿藥（速尿）用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者.第27頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天吲達(dá)帕胺

Indapamide

新型非噻嗪類利尿藥。利尿。增加Na+、Clˉ排泄利尿；刺激前列腺素PGE2、前列環(huán)素PGI2

合成，擴(kuò)張血管(阻滯鈣離子內(nèi)流)，降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性而降壓；促進(jìn)血管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF，抗心肌肥厚等；口服吸收完全,生物利用度較高；不引起脂質(zhì)代謝紊亂，但可引起血糖和尿酸升高,，也可引起血鉀減低；用于輕、中度高血壓，尤其伴高血脂者。第28頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）低效利尿藥常用藥物：1.醛固酮拮抗劑：螺內(nèi)酯（spironolactone）2.阻滯遠(yuǎn)曲小管Na+通道：氨苯蝶啶（triamterene）阿米洛利（amiloride）3.碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺（acetazolamide）第29頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天螺內(nèi)酯(Antisterone,安體舒通)

醛固酮對(duì)抗藥，影響醛固酮作用。作用弱，起效緩慢而持久，排鈉留鉀；用于伴有醛固酮增多的頑固性水腫，如肝性或腎性水腫。長(zhǎng)期應(yīng)用可致高血鉀癥，禁用于腎功能不全與高血鉀者。第30頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天氨苯蝶啶(Triamterene)

作用和用途與螺內(nèi)酯類似。其利尿作用是在遠(yuǎn)曲小管和集合管上直接抑制Na+的再吸收，并有保鉀作用。

第31頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

呋塞米依他尼酸布美他尼氫氯噻嗪類氯酞酮螺內(nèi)酯(安體舒通氨苯蝶啶阿米洛利機(jī)制抑制K+-

Na+-2Cl系統(tǒng)抑制皮質(zhì)段對(duì)NaCl再吸收競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗醛固酮作用阻滯遠(yuǎn)曲管、集尿管Na+通道排泄Na++++（23%）++（8%）+（<3%）+（<3%）K+++--Clˉ+++++++HCO3ˉ0+

尿++++（50~60升/天）（補(bǔ)液）++++常用利尿藥比較第32頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

呋塞米依他尼酸布美他尼氫氯噻嗪類氯酞酮螺內(nèi)酯(安體舒通)氨苯蝶啶阿米洛利特點(diǎn)快，維持6~8h中效起效慢,弱弱效適應(yīng)癥1．嚴(yán)重水腫2．急性腦水腫，急性肺水腫3．急、慢性腎功能衰竭4．某些毒物中毒1．一般水腫2．高血壓3．尿崩癥治水腫輔助用藥（醛固酮↑時(shí)，效果好）治水腫輔助用藥

第33頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

呋塞米依他尼酸布美他尼氫氯噻嗪類氯酞酮螺內(nèi)酯(安體舒通)氨苯蝶啶阿米洛利不良反應(yīng)1．水與電解質(zhì)紊亂：低血K+，低血Na+，低血Mg2+，低血容量，低氯性堿中毒2．高尿酸血癥3．胃腸道反應(yīng)4．耳毒性：耳蝸管、基底膜毛細(xì)胞受損1．水與電解質(zhì)紊亂2．代謝改變↑血糖，↑血酯，↑腎素分泌，↓糖耐量，↑尿酸3．過(guò)敏4．↑血尿素氮，加重腎功能不全1.高血K+2．性激素作用，男性乳房女性化，性功能障礙，婦女多毛癥1．高血K+2．氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶引起貧血3