血脂學和高脂血癥的概述

血脂學和高脂血癥的概述血脂與脂蛋白第2頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

血脂的組成參與合成細胞膜、膽汁酸、甾體激素參與能量代謝能量儲存和產(chǎn)生血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇細胞膜結(jié)構(gòu)的基本原料包括：磷脂、糖脂、(類)固醇第3頁,共53頁，2024年2月25日，星期天血脂的主要作用能量儲存能量產(chǎn)生細胞膜甾體激素膽酸甘油三酯膽固醇能量物質(zhì)第4頁,共53頁，2024年2月25日，星期天甘油三酯的分子結(jié)構(gòu)及合成CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O

CH2-O-C-(CH2)14-CH3

O

CH2-O-C-(CH2)16-CH3OOglycerolfattyacid(3)fattyacid(1)fattyacid(2)脂肪酸脂肪酸甘油脂肪酸CH第5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天+3H2OR1COOH

+R2COOH

R3COOHLPL甘油

三酯LPLFFA甘油

二酯LPL甘油

單酯LPL甘油FFAFFA甘油三酯的分解LPL:lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶第6頁,共53頁，2024年2月25日，星期天脂肪組織中脂肪動員cAMP蛋白激酶HSL磷酸化釋放FFA激活cAMP依賴蛋白激酶HSLCA:腺苷酸環(huán)化酶HSL:激素敏感脂肪酶(主要為脂蛋白脂肪酶)cAMP:環(huán)磷酸腺苷cAMPATPCA第7頁,共53頁，2024年2月25日，星期天肝細胞線粒體：脂肪酸的β氧化生成ATP脂肪酸的活化

脂肪酸的轉(zhuǎn)運脂肪酸β氧化乙酰輔酶A脂酰CoA脂酰CoA進入線粒體β碳被氧化為?；舅嵫趸铣删€粒體滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化供能磷脂膽固醇甘油三酯氧化酶三羧酸循環(huán)第8頁,共53頁，2024年2月25日，星期天脂肪酸在肝臟的合成葡萄糖轉(zhuǎn)化為乙酰CoA內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上乙酰CoA的羧化脂肪酸鏈的合成合成脂肪酸的直接原料是乙酰CoA第9頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

胞液線粒體內(nèi)膜線粒體葡萄糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA檸檬酸草酰乙酸蘋果酸葡萄糖轉(zhuǎn)化為FFA和膽固醇：檸檬酸—丙酮酸循環(huán)乙酰CoA丙酮酸滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)FFA膽固醇三羧酸載體內(nèi)膜載體丙酮酸羧化酶檸檬酸裂解酶蘋果酸丙酮酸丙酮酸檸檬酸第10頁,共53頁，2024年2月25日，星期天他汀作用機制：抑制肝臟合成LDL-C羥甲基戊二酰輔酶A乙酰CoA乙酰乙酰CoA甲羥戊酸5-焦硫酸異戊烯焦硫酸鯊烯法呢焦硫酸法尼醇輔酶Q10羊毛酯固醇MVAHMG-CoAHMG-CoA還原酶膽固醇在肝細胞的合成膽固醇第11頁,共53頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白：血脂的存在形式脂肪與蛋白的結(jié)合即脂蛋白。由于甘油三酯和膽固醇都是疏水性物質(zhì)，必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)和極性類脂(如磷脂)一起組成一個親水性的球狀巨分子,才能在血液中被運輸,并進入組織細胞。載脂蛋白磷脂膽固醇膽固醇酯甘油三酯載脂蛋白第12頁,共53頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白的構(gòu)成示意圖游離膽固醇磷脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯載脂蛋白C載脂蛋白第13頁,共53頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白的種類乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）第14頁,共53頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)密度大小，脂蛋白分為4類第15頁,共53頁，2024年2月25日，星期天富含TG的脂蛋白相對體積大、密度小TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nmCMVLDLPL第16頁,共53頁，2024年2月25日，星期天LDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm富含膽固醇的脂蛋白相對體積小、密度大TGCEFCApoPL第17頁,共53頁，2024年2月25日，星期天形狀分類餅形新生HDL球形成熟HDL大小分類HDL2bHDL2aHDL3aHDL3bHDL3cHDL的亞分類第18頁,共53頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白的化學修飾簡表脂蛋白的化學修飾：

凡通過化學基團的引入或除去，而使蛋白質(zhì)或核酸共價結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的現(xiàn)象。VLDLLDLHDLLp(a)Ox-√√√√Gly-√√LDL化學修飾在頸動脈粥樣硬化發(fā)生重要因素，這個因素的作用強于TG、LDL和TC;在所有化學修飾中，氧化修飾的作用(oxLDL)危害和影響最大。第19頁,共53頁，2024年2月25日，星期天LDL化學修飾的形式ox-LDL氧化修飾Gly-LDL糖化修飾Gly-ox-LDL糖氧化修飾LDL-CIC免疫復合物修飾LDL

化學修飾第20頁,共53頁，2024年2月25日，星期天載脂蛋白概述血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(Apo),主要有apoA、B、C、D、E等五類，主要在肝臟和小腸黏膜細胞中合成。第21頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

載脂蛋白的功能

脂類的運輸載體識別組織受體修飾并影響脂蛋白代謝有關(guān)的酶活性參與脂蛋白代謝過程穩(wěn)定脂蛋白顆粒的結(jié)構(gòu)第22頁,共53頁，2024年2月25日，星期天不同類型載脂蛋白在各脂蛋白中的分布LPApo(載脂蛋白)AIAIIAIVB100B48CIICIIIECETP(a)CM√

√√√√√VLDL√√√√IDL√√LDL√√HDL√√√√√√√LP(a)√√膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）：主要介導膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程第23頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

載脂蛋白AⅠ

ApoA-IIApoA-I單層PL和FC

親水性外殼HDL的結(jié)構(gòu)TG和CE

疏水性內(nèi)核ApoAⅠ主要存在于HDL中，由肝和小腸合成，占其蛋白質(zhì)總量的60-70％。第24頁,共53頁，2024年2月25日，星期天ApoAⅠ的功能1.激活LCAT使游離膽固醇酯化,

參與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程。SR-A第25頁,共53頁，2024年2月25日，星期天2.抑制LDL的氧化3.調(diào)節(jié)炎癥反應可吸收結(jié)合到LDL上的氧化型物質(zhì)，阻止動脈管壁LDL沉積；apoAⅠ是淋巴細胞和單核細胞活化的天然抑制劑，抑制他們產(chǎn)生炎癥因子。排出動脈管壁細胞中氧化型物質(zhì)；直接抑制oxLDL中磷酸酯的活性。ApoAⅠ的功能2.抗AS作用機制第26頁,共53頁，2024年2月25日，星期天載脂蛋白B100

apoB100是LDL受體的配體，負責LDL在體內(nèi)的清理，向組織運輸脂類和膽固醇。單層PL和FC

親水性外殼TG和CE

疏水性內(nèi)核ApoB100LDL的結(jié)構(gòu)第27頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

ApoB的分類，分布及生理功能分類ApoB48ApoB100分布CMLDL，一個LDL只有一個ApoB100生理功能是組裝CM所必須的Apo合成、裝配和分泌富含TG的VLDL對膳食脂肪在小腸中的吸收起到?jīng)Q定性作用是LDL的結(jié)構(gòu)蛋白，作為LDL受體的配體可調(diào)節(jié)LDL從血漿中的清除率包括B100、B48、B74、B26和B50，其中肝源性apoB100和腸源性的apo48較為重要。第28頁,共53頁，2024年2月25日，星期天載脂蛋白的生理功能Apo分類生理功能AICM，HDL結(jié)構(gòu)蛋白，激活LCAT,使FC酯化;參與RCTAII抑制LCAT活性;激活HLAIV激活LCAT;參與RCT;介導HDL與肝細胞結(jié)合;輔助CII激活LPL;調(diào)節(jié)食欲B100介導LDL與LDL-R結(jié)合的配體B48為CM合成和分泌所必需,參與外源性脂代謝CII激活LPL;激活LCATCIII抑制LPL活性;競爭性與肝細胞膜受體結(jié)合,抑制肝臟對HDL的攝取E作為配體與LDL受體和ApoE受體結(jié)合第29頁,共53頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白受體概述脂蛋白受體決定了：脂類在血液中以脂蛋白形式進行運送，并可與細胞膜上存在的特異受體相結(jié)合，被攝取進入細胞內(nèi)進行代謝。血漿中各種脂蛋白的代謝去向；血漿脂蛋白的水平；該組織、細胞攝取脂蛋白的種類和量。第30頁,共53頁，2024年2月25日，星期天LDL受體(LDL-R)約2/3的LDL經(jīng)由LDL-R途徑清除，其中肝臟起主要作用。Hae-KiMinetal.CellMetabolism,2012;15(5):665–674LDL-R主要功能:通過內(nèi)吞LDL、VLDL等脂蛋白，將膽固醇攝入細胞內(nèi)，用于細胞增殖和固醇類激素及膽汁酸鹽的合成等。LDL-R對于調(diào)節(jié)血漿和細胞內(nèi)膽固醇水平都有極重要意義。第31頁,共53頁，2024年2月25日，星期天

清道夫受體清道夫受體(scavengerreceptor，SR)是巨噬細胞表面的一組異質(zhì)性分子至少以6種不同的分子形式存在分為ABCDEFG類第32頁,共53頁，2024年2月25日，星期天1.脂蛋白脂肪酶（lipoproteinlipase,LPL）CM產(chǎn)生并分布于多種組織;LPL活性因組織而異LPL催化水解CM和VLDL核心的TG分解為脂肪酸和單酸甘油酯脂蛋白代謝相關(guān)酶第33頁,共53頁，2024年2月25日，星期天2.肝脂酶主要作用于小顆粒脂蛋白，催化其中的TG和PL水解；

HL還參與HDL2轉(zhuǎn)化為HDL3，使HDL2中的TG含量減少

LPL和HL同時發(fā)生缺陷，被命名為混合型酯酶缺陷癥(Hepaticlipase,HL)第34頁,共53頁，2024年2月25日，星期天3.卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶

(Lecithin-cholestreolacyltransferase,LCAT)

促使新生HDL即轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腍DL3及HDL2催化卵磷脂分子中不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)移至脂蛋白分子表面的游離膽固醇生成膽固醇酯及溶血卵磷脂。第35頁,共53頁，2024年2月25日，星期天4.血漿脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白

（Lipidtransferprotein，LTP）LTP是血漿中一類特殊蛋白質(zhì)，促進PL、CE及TG在脂蛋白之間相互轉(zhuǎn)運及交換膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）磷脂轉(zhuǎn)運蛋白（PTP）微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白（MTP）第36頁,共53頁，2024年2月25日，星期天膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白

(Cholesterolestertransportprotein,CETP)CETP主要介導膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程第37頁,共53頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白代謝與高脂血癥LDLCMVLDLHDL第38頁,共53頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白代謝飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及其代謝過程LP代謝外源性代謝內(nèi)源性代謝由肝臟合成VLDL,后者轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL,LDL被肝臟或其它器官代謝的過程HDL的代謝——膽固醇逆轉(zhuǎn)運（RCT）第39頁,共53頁，2024年2月25日，星期天乳糜微粒CM合成自身的甘油三酯和膽固醇酯CM殘粒毛細血管毛細血管外周組織攝入脂質(zhì)小腸肌肉脂肪肌肉脂肪第40頁,共53頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白外源性代謝CM殘粒在肝臟的分解1STEP2STEP3STEPCM在十二指腸和空腸的粘膜細胞內(nèi)的合成CM在血液中的轉(zhuǎn)運第41頁,共53頁，2024年2月25日，星期天CM代謝TG,CETG,FC,PL,FFAApoE-R腸壁細胞FCHDLCMCM

殘粒LPL激活FFA第42頁,共53頁，2024年2月25日，星期天VLDL、IDL、LDL代謝CM殘粒

GLU

脂肪動員

肝臟合成CM殘粒

LDL轉(zhuǎn)運

肝臟合成CETGB100CB100CTGCECCEEELPLCETPFFA激活CETGB100EVLDL-R脂肪組織

與肌肉B-R

E-R組裝CETGB100EADHDLVLDLIDLLDLSR-AFFALPL肝外細胞LDL-RLDL-R第43頁,共53頁，2024年2月25日，星期天肝外組織VLDLIDLLDLCELCAT新生HDL成熟HDL膽固醇逆轉(zhuǎn)運(RCT)內(nèi)源性代謝第44頁,共53頁，2024年2月25日，星期天不同類型脂蛋白的生理功能LDL轉(zhuǎn)運膽固醇到肝外組織細胞HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運到肝臟VLDL轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織第45頁,共53頁，2024年2月25日，星期天ABCA1三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1ABCA1是一種跨膜糖蛋白,廣泛分布于多種組織中。尤其是早期脂質(zhì)條紋的巨噬細胞。ABCA1主要通過與apoAⅠ結(jié)合,促進細胞內(nèi)膽固醇流出并抑制血管壁炎癥。在RCT中發(fā)揮重要作用ABCA1SR-A（ATPbindingcassettetransporterA1,ABCA1第46頁,共53頁，2024年2月25日，星期天高脂血癥的定義高脂血癥是指血漿中膽固醇或/和甘油三酯水平升高。實際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn),嚴格說來應稱為高脂蛋白血癥。第47頁,共53頁，2024年2月25日，星期天高脂血癥的分類原發(fā)性高脂血癥繼發(fā)性高脂血癥在排除了由于全身性疾病所致的繼發(fā)性高脂血癥后，所有的血脂升高均統(tǒng)稱為原發(fā)性高脂血癥由于系統(tǒng)性疾病或藥物所引起的血脂異常，如糖尿病、肝病、甲狀腺疾病、腎臟疾病、胰腺、肥胖癥、痛風等。第48頁,共53頁，2024年2月25日，星期天型別*增加的脂蛋白血漿脂質(zhì)血漿載脂蛋白原因Ⅰ型CMTC正?；颉黅G↑↑↑B48↑A↑C↓↑LPL活性降低ApoCⅡ缺乏Ⅱa型LDLTC↑TG正常B100↑LDL受體缺陷或活性降低；LDL異化障礙Ⅱb型LDLVLDLTC↑↑TG↑B↑CⅡ↑CⅢ↑VLDL合成旺盛VLDL→LDL轉(zhuǎn)換亢進Ⅲ型IDLTC↑↑TG↑↑CⅡ↑CⅢ↑E↑↑LDL異化速度降低Ⅳ型VLDLTC正?；颉黅G↑↑CⅡ↑CⅢ↑VLDL合成亢進VLDL處理速率變慢Ⅴ型CMVLDLTC↑TG↑↑CⅡ↑↑CⅢ↑↑E↑↑LPL活性低下VLDL,CM處理速率低下*注：除Ⅰ和Ⅴ型易發(fā)胰腺炎外，其余各型均易發(fā)冠心病脂蛋白血癥的分型及特征第49頁,共53頁，2024年2月25日，星期天指標中國(2007)NCEP-ATPIII(2001)血清TC

合適水平邊緣升高