硝酸甘油的研究進展

河北醫(yī)科大學成人高等教育本科學生畢業(yè)論文硝酸甘油的研究進展薄志偉學習形式業(yè)余成績評定教師學歷層次專升本科專業(yè)臨床醫(yī)學評定意見學號201403105013姓名薄志偉工作單位天津市寶坻區(qū)新開口醫(yī)院通訊地址天津市寶坻區(qū)新開口醫(yī)院聯系電酸甘油的研究進展薄志偉寶坻區(qū)新開口醫(yī)院內科摘要：硝酸甘油(Nitroglycein，簡稱NTG)作為一種血管舒張劑，因其擴張冠狀動脈和靜脈血管作用出現及消退迅速，在心血管疾病的治療中得到廣泛應用，已有百余年歷史；特別是，在防治冠心病心絞痛方面，成為特效藥，被稱為冠心病患者的“救命藥”。硝酸甘油片劑較為人知，通常采用舌下給藥，應用方便，產生作用快，療效可靠。但硝酸甘油不僅一種劑型，隨著硝酸甘油臨床應用范圍的擴展，為適應臨床治療要求，不斷出現了硝酸甘油的其他劑型。本文簡單介紹了硝酸甘油的藥理作用，主要綜述了不同劑型硝酸甘油的研究進展、臨床應用狀況，最后探討了硝酸甘油現存的問題以及發(fā)展前景。關鍵詞：硝酸甘油；劑型；不良反應硝酸甘油(NTG)為硝酸酯類藥物，主要通過擴張外周血管進而降低心臟前后負荷，擴張冠狀動脈，減少心肌耗氧量而發(fā)揮治療心臟疾病的作用，且作用迅速，其有效性深受好評。為適應臨床需要，擁有更加廣泛的應用范圍，國內外研究人員做了大量工作研究硝酸甘油劑型，現在不僅有硝酸甘油的舌下片。本文對硝酸甘油的藥理作用進行了一下簡介，之后將對不同劑型硝酸甘油的特點，臨床應用狀況等方面做綜述。1硝酸甘油簡介硝酸甘油屬于硝酸酯類藥物，可以通過擴張血管，降低心臟前后負荷，且心肌耗氧量降低，應用于臨床心血管疾病的治療已經具有很長的歷史，如用于心絞痛、高血壓急癥、心肌梗死等心血管疾病的治療。硝酸甘油經粘膜吸收迅速，但口服硝酸甘油有較強的肝臟首過效應，故硝酸甘油片一般采取舌下含服方式。眾所周知，同一種藥物的不同劑型或給予不同劑量，可能產生不同的藥理作用，也可能發(fā)生不同的副作用，如有研究發(fā)現不同劑型硝酸甘油預防內鏡下逆行胰膽管造影術(ERCP)術后胰腺炎(PEP)的作用不同，舌下含服硝酸甘油片組PEP發(fā)生相對風險要低于其他劑型組（透皮貼劑、注射劑）[1]。又如，硝酸甘油可以松弛平滑肌，舒張全身靜脈或動脈，對毛細血管后靜脈（即容量血管）的舒張作用比小動脈明顯，且對冠狀血管的舒張作用也較明顯[2]。一般而言，小劑量硝酸甘油可擴張容量血管，減少靜脈回流，降低左室舒張末壓；中等劑量則可擴張傳輸動脈；大劑量可擴張小動脈，從而降低血壓。在多種情況下，硝酸甘油奏效極快，但若持續(xù)應用可能產生NTG耐藥性，還可能導致頭痛、血壓降低等不良反應。2硝酸甘油劑型2.1片劑2.1.1舌下含片硝酸甘油片的服用方法一般整片舌下含服，極易從口腔黏膜吸收，因為舌下部位具有豐富的毛細血管，吸收藥物較快，1~3min就可以出現作用，而且不經肝臟代謝就可以直接進入血液循環(huán)起作用。所以，能迅速地緩解癥狀。其特點可以概括為起效快，避免了肝臟首過效應[3]。硝酸甘油舌下含片亦可嚼碎分布于全口腔，以增其吸收面積。若將藥片咽下，會發(fā)生首過效應，硝酸甘油經胃腸道吸收后會被肝臟破壞而失去治療作用。2.1.2口腔崩解片口腔速崩片是依靠唾液而不需飲水，無需咀嚼，在幾秒內就能在口腔內快速崩解的一種新型片劑。此劑型能明顯地提高患者的順應性，且相比較于普通口服制劑，更加適用于老人、小兒，特別是吞咽困難不方便的患者。硝酸甘油崩解片的崩解溶化越迅速，起效越快。因此，需要不斷改進硝酸甘油崩解片的制備工藝，使其更加迅速的崩解起效，如有研究人員在傳統(tǒng)工藝的基礎上加入少量交聯聚維，因為交聯聚維酮吸水量較大，吸水后的溶脹體積與吸水前比可超出5倍，故改進后的硝酸甘油口崩片遇水后能更加迅速吸收水分膨脹，當其內部溶脹力達到一定限度，即超過片劑硬度時，片劑就會很快崩解[4]。據報道，一般采用高效液相色譜法測定硝酸甘油的含量，而有關物質的檢查則采用薄層色譜法[5]。2.2透皮貼劑硝酸甘油透皮貼劑中藥物能持續(xù)緩慢地通過皮膚吸收至血液而發(fā)揮作用。作為透皮控釋給藥系統(tǒng)，硝酸甘油的含量均勻度及體外釋放度是重要的質量指標。制備工藝之間的差異，會生產出不同質量的制劑，而硝酸甘油含量、釋放速度的不同又會產生不同的起效速度，甚至不同的藥理作用。有研究比較不同劑量透皮硝酸甘油對急性血流動力學參數和血管內皮功能的影響[6]。結果表明，低劑量(0.05mg/h)與標準劑量(0.6mg/h)相比，低劑量硝酸甘油透皮貼劑具有相同的急性血流動力學效應，且不引起耐受性，不會障礙血管內皮功能。根據此調查結果，研究人員建議臨床使用較低劑量的硝酸甘油透皮貼劑。2.3氣霧劑應用硝酸甘油氣霧劑時，噴于口腔粘膜，此制劑因不需再溶解，且吸收面積大，故具有奏效較舌下含片更快，效率更高，血藥濃度高，達到有效峰值時間縮短等特點。有研究者采用反相高效液相色譜法來測定硝酸甘油氣霧劑有關物質和硝酸甘油的含量[7]。因為霧化吸入硝酸甘油可以選擇性地使肺動脈壓降低[8]，且有研究表明聯合硫酸鎂吸入硝酸甘油治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓是安全的，不僅不影響血壓，而且對肺動脈壓具有明顯降低作用，效果比硫酸鎂聯合酚妥拉明更好[9]。霧化吸入10mg硝酸甘油治療輕中度急性發(fā)作的支氣管哮喘病人，具有與霧化吸入沙丁胺醇(10mg)相似的平喘效果，且副作用明顯減少[10]。另外，有報道硝酸甘油噴霧劑的透皮應用針對性擴張肱動脈，可作為動脈穿刺之前的術前用藥，且不會產生主要副作用[11]。2.4注射劑硝酸甘油注射液一般由硝酸甘油和無水乙醇配制而成，注射液質量要求更為嚴格，要嚴格設計制備工藝（包括無水乙醇的質量，pH，包裝材料等），嚴格檢查制劑質量（包括含量、細菌、熱原、制劑的穩(wěn)定性等），使用中還要注意滴速，以免影響硝酸甘油的療效。硝酸甘油靜注后，直接進入血液，奏效快、作用強，且可通過調整給藥劑量，來保證有效血藥濃度，因此在臨床上有著較廣的應用，常稀釋于5%葡萄糖注射液中，以緩慢靜脈滴注方式來緩解心絞痛等癥狀[12]。在硝酸甘油濃度的相關研究中，發(fā)現低濃度硝酸甘油靜脈滴注同樣可以有效地控制患者心絞痛。在靜滴中，低濃度硝酸甘油治療患者，尤其是患有動脈硬化和心血管調節(jié)功能下降的老年患者，收縮壓、舒張壓及平均動脈壓均穩(wěn)定，可避免發(fā)生低血壓反應[13]。使用微量泵注射硝酸甘油，可以保持恒定的輸注速度，維持血藥濃度穩(wěn)定，進而有效地控制輸液量，而且硝酸甘油注射液攝入量少，不增加患者的心臟負擔，所以可以有效、安全地控制心力衰竭。比較微量泵靜脈注射與靜滴硝酸甘油對舒張性心力衰竭的治療效果，相關研究表明微量泵靜脈注射硝酸甘油不僅提高了治療效率，而且有效地降低了不良反應的發(fā)生率[14]。此外，硝酸甘油可與其他藥物聯合以靜脈注射方式發(fā)揮作用，如與20mg利多卡因相比，0.1μg/kg硝酸甘油和20mg利多卡因組合靜脈吸收1分鐘能更加有效的減輕注射丙泊酚引起的疼痛[15]。2.5軟膏劑軟膏劑是用于皮膚的半固體藥物制劑，一般含有油脂性、水溶性或乳劑型基質。該劑型與前幾種劑型相比較起效稍慢，但藥效維持時間較長，給藥方便，在使用過程中有某些副作用出現時，易于撤藥。但由于硝酸甘油軟膏劑的基質主要為油性基質，用藥后不易清洗干凈，所以患者的依從性較差。本品應注意避光，在陰涼處保存。有加速穩(wěn)定性實驗結果提示，使用鋁塑軟管作為包裝材料時，硝酸甘油軟膏具有良好的穩(wěn)定性[16]。自1998年硝酸甘油軟膏作為一種治療肛裂的藥品在澳大利亞獲得批準上市以來，特別是近些年來，人們逐漸認識到硝酸甘油外用制劑對肛裂的治療效果。硝酸甘油軟膏有可能代替手術療法，采用局敷方式用于肛裂的治療，且可能為最理想的療法。研究發(fā)現，局部敷用硝酸甘油后，局部血管擴張，局部血液循環(huán)得到改善，但如果彌漫性的涂藥于肛周，會引起涂藥區(qū)域的血管全部擴張，進而產生類似于心梗的竊流現象，反而造成肛裂局部供血減少[17]。有試驗結果顯示，硝酸甘油軟膏對受試者血壓會產生一定的影響，給藥后血壓有所降低，但均為一過性反應，并且血壓均在正常值范圍內浮動變化，受試者可以耐受，不會產生嚴重的不良反應[18]。但要注意，硝酸甘油軟膏的濃度以0.2%為宜，否則將出現持續(xù)劇烈的血管性頭痛反應。所以，青光眼患者禁用[17]。另外，還有實驗研究指示，開放側向肛門內括約肌切開術優(yōu)于0.2％的硝酸甘油軟膏在肛裂的治療的局部應用，具有良好的癥狀緩解，治療率高，副作用少的優(yōu)點，且早期抑制干擾率非常低[19]。除以上硝酸甘油常用劑型外，國外早有硝酸甘油的緩釋和控釋的研究報道，且已有相關藥品上市，但國內研究幾乎沒有。3硝酸甘油的不良反應硝酸甘油長期用藥后會出現硝酸甘油耐藥性，所謂耐藥性是指經過一段時間的硝酸甘油治療后，給予同等劑量的硝酸甘油藥物，藥效下降甚至無效，需要增加藥物劑量來維持治療作用。硝酸甘油是擴血管藥物，且屬于速效藥，對周圍血管有直接擴張作用，被認為是急性心絞痛治療的首選藥物。但有時會使心率增快，加大氧耗，故臨床上不良反應常表現為患者出現頭痛、眩暈、心動過速、心悸、低血壓等副反應。有研究人員進行硝酸甘油片和復方丹參滴丸治療急性心絞痛的效果對比，發(fā)現硝酸甘油片與復方丹參滴丸均能有效緩解急性心絞痛的臨床癥狀，但復方丹參滴丸的不良反應更小，所以應注意硝酸甘油的臨床使用，減少其不良反應的發(fā)生[20]。最近，研究發(fā)現，硝酸甘油除對心血管疾病具有治療效果外，若持續(xù)使用硝酸甘油治療，對局部缺血的心肌細胞的活力將產生負面影響，甚至增加動物心肌梗塞模型的梗塞大小[21]。4提高硝酸甘油的安全性4.1提高硝酸甘油的產品質量為提高硝酸甘油制劑質量，應不斷改善藥品制備工藝，采用更加快速有效的質量檢驗方法。硝酸甘油片含量的常規(guī)檢驗中前處理過程較長，且檢測耗時，需使用大量試劑。為解決傳統(tǒng)檢查的缺點，有研究人員建立新模型，采用近紅外光譜法能夠快速對硝酸甘油片進行準確地測定分析[22]。在使用HPLC法測定硝酸甘油片中有關物質時，發(fā)現有部分廠家硝酸甘油片藥品中輔料峰難以判定和扣除。若將按處方比例配制的輔料溶液與樣品溶液相比較，在相同的測定條件下，發(fā)現輔料峰的峰面積有較大變化，會影響輔料峰的判定，而且樣品溶液中輔料峰的紫外響應較大，若不予以扣除，測定結果的判斷會受到影響。所以為驗證輔料峰是否會干擾有關物質檢查，以及判斷輔料峰的峰面積是否保持穩(wěn)定，需要建立更加準確的測定方法來檢驗硝酸甘油片中的輔料，以及驗證輔料峰的歸屬。有研究發(fā)現采用液質聯用法對上述問題可以起到良好的解決作用[23]。4.2提高硝酸甘油的臨床使用安全性硝酸甘油的長期使用可能產生耐藥性，為防止耐受性產生，需要相應的干預策略。目前為避免硝酸甘油耐藥性的產生，可采用的有效方法有是空白間隔、偏心劑量；因耐藥性可能與巰基耗盡有關，提出供給巰基觀點；服用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體抑制劑可防止耐藥性；或服用一些相關藥物，如肼苯噠嗪、卡維地洛、抗氧化劑等[24]。在臨床使用上還應注意根據不同患者的具體情況給予適宜的藥物，包括劑型、劑量以及聯合應用等。如在硝酸甘油速崩片和普通含片緩解心絞痛的相關研究中，將臨床符合冠心病心絞痛病情的80例患者隨機分為2組，觀察分別服用速崩片和普通含片后，兩組的臨床療效及產生的不良反應。結果顯示，硝酸甘油速崩片在緩解心絞痛急性發(fā)作方面，能更迅速緩解發(fā)作時的癥狀，且具有安全、有效、依從性好等特點[25]。在聯合用藥方面，應注意藥物的相互作用，防止藥物相互作用藥效降低，藥物理化性質改變等情況的發(fā)生。如臨床上采用法舒地爾與硝酸甘油聯合應用來治療冠狀動脈痙攣及血管痙攣性心絞痛，當法舒地爾注射液與硝酸甘油注射液配伍以0.9％氯化鈉注射液作為溶劑配伍時，8h內保持穩(wěn)定[26]。5展望綜上所述，隨著硝酸甘油劑型（舌下片、軟膏、貼劑以及注射液等多種劑型）的研制成功，硝酸甘油在防治心血管疾病，如心絞痛中充分發(fā)揮它的作用。為更好的使硝酸甘油得到適宜的應用；需要相關學科的研究人員進一步完善硝酸甘油的制備工藝以確保產品質量，需要制劑人員研制適宜臨床應用的新劑型；對于硝酸甘油可能引起的副作用，應有更好的預防和阻斷措施?？傊跛岣视驮谛慕g痛等疾病中的作用已得到廣泛的認可，不斷完善其制劑研究將使硝酸甘油得到更好的應用。參考文獻陳小微，吳小麗，石大偉.不同劑型硝酸甘油預防ERCP術后胰腺炎的作用分析及安全性評價[J].中國藥學雜志，2011，46(4):307-310.曲建江，艾力江·艾麥提.硝酸甘油在急診科的應用[J].中國實用醫(yī)藥,2011,6(8):153-154.祝建材.硝酸甘油不只有片劑.家庭醫(yī)學,2013,10:23.陳嵐，郭小冬，武新安.硝酸甘油口腔崩解片的制備及其質量評價[J].中國新藥雜志，2008，17(8):679-681.杜芃，李曉華，楊金榮，等.硝酸甘油口腔崩解片的質量控制.天津醫(yī)科大學學報，2013，19(4):337-340.AmarUxa,GeorgeR.Thomas,TommasoGori,etal.StandardversusLow-DoseTransdermalNitroglycerin:DifferentialEffectsontheDevelopmentofToleranceandAbnormalitiesofEndothelialFunction[J].JCardiovascPharmacol,2010,56(4):354-359.伍良涌，潘錫強，吳均成.反相高效液相色譜法測定硝酸甘油氣霧劑有關物質和硝酸甘油含量[J].藥物分析雜志，2012,32(5):895–898.夏紅萍，黃國英，信怡，等.霧化吸入硝酸甘油治療新生豬急性低氧性肺動脈高壓和心肌損害的研究[J].中國病理生理雜志，2007,23(4):664-668.鄭杰，李正浩，王慶法.硝酸甘油霧化吸入聯合硫酸鎂靜滴治療PPHN的臨床觀察[J].山東醫(yī)藥，2013,53(27):81-82.朱禮星.硝酸甘油霧化吸入平喘效果評價[J].當代醫(yī)學，2009,15(18):143-144.KeizoTanitame,ChihiroTani,YukoNakamura,etal.Directvasodilationbytransdermaladministrationofnitroglycerin:preliminary,randomized,placebo-controlledtrialofnitroglycerinskinsprayforpremedicationbeforearterypuncture[J].JpnJRadiol,2012,30:370–375.張素華，辛春蘭，藏亞茹.光照對靜脈滴注硝酸甘油注射液穩(wěn)定性影響的研究[J].中國醫(yī)藥導報，2004，4(18):189.王亞玲.硝酸甘油靜滴治療冠心病臨床觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2009，5(5):75-76.顧春秋.硝酸甘油不同用藥方式治療舒張性心力衰竭的臨床研究[J].當代醫(yī)學，2008，(149):95-96.YounghoonJeon.Reductionofpainoninjectionofpropofol:combinationofnitroglycerinandlidocaine[J].JAnesth，2012，26:728–731.張倩，林銀花，王娟，等.硝酸甘油軟膏的制備與質量控制[J].醫(yī)藥導報，2010，29(6):768-770.楊小鈺.硝酸甘油膏劑治療肛裂52例分析.山西職工醫(yī)學院學報，2008，18,(4):55.邱楓，何曉靜，孫亞欣，等.硝酸甘油軟膏在健康人體中的藥代動力學研究及安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志，2013，29(10):748-754.MuhammadI.Aslam