雷公藤多苷對(duì)性腺毒性的防范對(duì)策分析

雷公藤多苷對(duì)性腺毒性的防范對(duì)策分析

【關(guān)鍵詞】雷公藤多苷;性腺毒性;防范雷公藤多甙作為一種新型的免疫抑制劑已經(jīng)在臨床應(yīng)用中越來越廣泛，但由于毒性大，特別是對(duì)性腺毒性問題，給腎病患者的治療帶來很大限制。筆者近幾年結(jié)合國內(nèi)相關(guān)研究情況采取多種措施防范雷公藤多甙對(duì)性腺毒性問題綜述如下。1雷公藤多甙的藥理作用及臨床應(yīng)用雷公藤多甙為雷公藤的半提純品，雷公藤味苦、辛，性涼，具有祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等多種藥理活性，對(duì)類風(fēng)濕性疾病、腎小球腎炎、腎病綜合征、IgA腎病、紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎等多種自身免疫性疾病具有獨(dú)特療效。2雷公藤多甙致性腺損害的臨床證據(jù)2.1雷公藤多甙對(duì)女性生殖系統(tǒng)的影響生殖系統(tǒng)是雷公藤多甙臨床不良反應(yīng)的多發(fā)系統(tǒng)。女性主要表現(xiàn)為月經(jīng)減少、閉經(jīng)。2003年卜凡靖等[1]發(fā)現(xiàn)11例口服雷公藤多甙出現(xiàn)育齡婦女閉經(jīng)，停藥后26~40天來月經(jīng)，繼續(xù)用藥仍然閉經(jīng)。此11例患者無月經(jīng)不調(diào)史，口服雷公藤多甙后出現(xiàn)閉經(jīng)癥狀，表明閉經(jīng)為雷公藤多甙所致。同時(shí)可知本藥損害是可復(fù)性的，停藥后或間斷用藥后恢復(fù)正常。許氏等[2]報(bào)告：應(yīng)用雷公藤多甙，副作用發(fā)生率為64.2%，其中閉經(jīng)為影響女性治療的最主要因素。林氏等[3]臨床觀察長期服用雷公藤多甙女性病人9例，導(dǎo)致高促性腺激素性閉經(jīng)，后期發(fā)現(xiàn)除1例仍在用藥外，其余8例均已停藥1年以上，但月經(jīng)周期仍未恢復(fù)，其中6例伴子宮萎縮者。高促性腺激素性閉經(jīng)為卵巢性閉經(jīng)，反映卵巢功能減退或衰竭。2.2雷公藤多甙對(duì)男性生殖系統(tǒng)的影響郭燕等[4]從男性服用該藥者中采集精液，發(fā)現(xiàn)服藥1個(gè)月后，精子數(shù)量無明顯改變，精子活力下降50%;服藥2個(gè)月后，精液中已無精子可見。唐永等[5]觀察66例因皮膚病應(yīng)用雷公藤多苷片的男性患者，用藥4~6周精液檢查異常者24例，停藥3~5個(gè)月90%患者生殖功能逐漸恢復(fù)。2.3對(duì)小兒性腺發(fā)育的影響張維真等[6]關(guān)于雷公藤對(duì)患兒性腺的遠(yuǎn)期影響的觀察報(bào)告認(rèn)為：在小兒時(shí)期應(yīng)用雷公藤多甙對(duì)青春發(fā)育期的影響，有一定性別差異，對(duì)女性青春發(fā)育期、月經(jīng)周期、第二性征及性腺激素水平的影響不明顯，對(duì)男性的第二性征及性激素?zé)o影響，但對(duì)部分患兒青春期的生精過程有影響，此影響與用藥劑量及年齡有關(guān)，對(duì)已經(jīng)停用雷公藤多甙片平均9.5年的小兒腎病患者進(jìn)行追蹤調(diào)查，結(jié)果表明：雷公藤多甙對(duì)小兒性腺遠(yuǎn)期影響有性別差異，與用藥年齡關(guān)系不明顯，損傷程度與藥物劑量有關(guān)，累積量>135mg/kg時(shí)，可造成男性患兒青春期性腺發(fā)育障礙，嚴(yán)重者導(dǎo)致不育。3雷公藤多甙致性腺損害的機(jī)制及理論研究3.1雄性性腺損害高氏等[7]報(bào)道：對(duì)男性患者，雷公藤可抑制精細(xì)胞中酶的活性，導(dǎo)致精子產(chǎn)生和成熟障礙，表現(xiàn)為精子數(shù)量顯著減少，活動(dòng)力降低，畸形率增加，導(dǎo)致不育癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:雷公藤多甙可使雄性大鼠產(chǎn)生可逆性不育，表現(xiàn)為附睪尾精子數(shù)目明顯減少，殘存精子畸變，附管內(nèi)可見精子斷頭及脫落細(xì)胞，睪丸間質(zhì)細(xì)胞一氧化氮合成酶平均密度下降，并可使血清睪酮水平明顯降低。3.2雌性性腺損害雷公藤作為一種細(xì)胞毒性藥物引起閉經(jīng)，其機(jī)制是:它作用于卵巢的卵泡細(xì)胞，引起卵巢功能減退和衰竭，卵泡分泌雌激素水平下降，反饋到垂體引起卵泡刺激素和黃體生成素分泌過高，產(chǎn)生閉經(jīng)。屬高促性腺激素水平的臨床閉經(jīng)[3]。4雷公藤多甙致性腺損害發(fā)生特點(diǎn)4.1與所用劑量呈正相關(guān)小劑量用藥，發(fā)生率明顯降低。4.2與患者的年齡呈負(fù)相關(guān)隨著年齡的增大，不良反應(yīng)的發(fā)生率可逐漸地減少，老年人應(yīng)用此類藥品具有起效快、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)[8]。這與老年人內(nèi)分泌功能及免疫功能減退有關(guān)。4.3與服藥時(shí)間有關(guān)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)雷公藤毒性作用具有時(shí)間節(jié)律性[9]。小鼠連續(xù)給藥12周后，早上給藥組較晚上給藥組具有更明顯的生殖系統(tǒng)毒性和肝臟毒性。雷公藤乙酸乙酯提取物中午給藥動(dòng)物的死亡率較高，而下午8時(shí)至次日清晨8時(shí)給藥動(dòng)物的死亡率最低[10]。4.4與藥性有關(guān)雷公藤味苦性寒涼，長期服用易損傷一身之陽氣。實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎可減輕雷公藤對(duì)雌鼠生殖系統(tǒng)的毒副作用，能保護(hù)卵巢功能，臨床驗(yàn)證：溫陽益腎活血藥物能拮抗雷公藤多甙的毒性[11]。5雷公藤多甙增效減毒對(duì)策的研究思路5.1服藥劑量與用藥時(shí)間根據(jù)雷公藤毒性具有時(shí)間節(jié)律性的特點(diǎn)：中午12時(shí)給藥，毒性最高，下午8時(shí)至次日清晨8時(shí)給藥者，毒性最低[10]。筆者的做法是：對(duì)于雷公藤多甙有適應(yīng)證的腎病患者用治療量分早晚二次服用，根據(jù)病情服用1~3個(gè)月后，再用半治療量每晚一次頓服3~6個(gè)月，對(duì)于有月經(jīng)紊亂者用間斷服用方式減低雷公藤多甙的毒性反應(yīng)。5.2辨證應(yīng)用雷公藤多甙由于雷公藤性寒涼，具有清熱解毒、祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)之功效，主要適用于濕熱瘀阻者，對(duì)肝腎陰虛者應(yīng)與補(bǔ)益肝腎、益氣健脾藥物同用，以減少雷公藤多甙毒副作用的發(fā)生。5.3重點(diǎn)研究思路根據(jù)雷公藤的現(xiàn)代藥理研究成果及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究進(jìn)展進(jìn)行論證，精選出針對(duì)雷公藤對(duì)性腺毒性有減毒增效作用的藥對(duì)或小復(fù)方，總結(jié)中藥配伍對(duì)雷公藤減毒增效作用的配伍規(guī)律、組方，研究一個(gè)多途徑、多靶點(diǎn)阻斷雷公藤毒副作用的中藥方劑。5.4研制外用制劑積極開發(fā)和研制雷公藤外用制劑，對(duì)推動(dòng)中醫(yī)內(nèi)病外治理論的發(fā)展、提高雷公藤制劑療效、降低毒副作用具有重要作用。綜上所述，隨著雷公藤