藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測

藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測1藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024第一節(jié)藥物流行病學概述一、發(fā)展背景及過程兩千多年前：我國醫(yī)藥文獻中就有藥毒同源的記載。近幾十年：真正注意到藥品的安全性。醫(yī)學史中也記載著多次由藥物造成致病、致殘、致死的事件，給人們留下了沉痛教訓。2藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20241.震驚世界的“反應(yīng)停事件”

60年代初期，德國、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（Thalidomide）即反應(yīng)停治療妊娠嘔吐造成畸形嬰兒，全部長骨缺損，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例3藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20244藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024

5藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20246藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20242.美國：30年代：磺胺酏（yi)劑引起腎功能衰竭致107人死亡；1937年田納西M－assengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制備磺胺酏劑，服藥后致107例死亡，尸檢表明腎臟嚴重損害，死于尿毒癥，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。7藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20242.美國40年代初：數(shù)千例嬰兒晶體后纖維增生癥而失明。經(jīng)流行病學研究，查明該病與早產(chǎn)兒吸入高濃度的氧有關(guān)系。以后減低氧的濃度即減少了此病的發(fā)生。

8藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20242.美國：50年代初：孕激素（黃體酮、安宮黃體酮）與女嬰外生殖器男性化藥害。1950年美霍普金斯大學醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰、女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人。直到青春期時女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素保胎有關(guān)。9藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20242.美國：1955年：脊髓灰質(zhì)炎疫苗病毒滅活不完全引起上百例麻痹型脊髓灰質(zhì)炎。10藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20243.日本：60年代末，氯碘羥喹（Clioquinol）致11000多人亞急性脊髓視神經(jīng)病（SMON）。早在1933年，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴藥上市，后又發(fā)現(xiàn)本品可治療與預(yù)防旅行者腹瀉。60年代末70年代初出現(xiàn)許多亞急性脊髓視神經(jīng)病，嚴重者失明。1967年日政府成立專門委員會（藥理學，神經(jīng)藥理學，神經(jīng)病學，流行病學，統(tǒng)計學等專家64人）進行流行病等調(diào)查，弄清氯碘羥喹與SMON因果關(guān)系。前后11000人受害、死亡數(shù)百人，最后制藥企業(yè)賠償1195億日元。11藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20244.德國：1884年接種天花疫苗因污染人血引起200例肝炎。北美和南美：1944年因接種黃熱病疫苗發(fā)生數(shù)百例肝炎。12藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/202470年代～80年代：溫州市用四咪唑（Tetramizole）引發(fā)遲發(fā)性腦病。此病在溫州市流行20多年，原因不明“腦炎”數(shù)百例，全國其他11個省市也報告了四咪唑和左旋米唑引起“腦炎”300多例，經(jīng)調(diào)查引起遲發(fā)性腦炎發(fā)病率（4.58/百萬）雖不算高，但可致殘致死，1982年國家衛(wèi)生部宣布淘汰四咪唑后“腦炎”發(fā)病率急劇下降。5.中國13藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/202490年代：據(jù)統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人藥物致耳聾占60％，約100萬人并每年以2－4萬遞增。

原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等均可發(fā)生耳毒性。5.中國14藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024隨著藥物品種現(xiàn)數(shù)量的不斷增加，藥物評價與藥事管理發(fā)展成為需要1956年瑞典首先開設(shè)以了臨床藥理專業(yè)。經(jīng)過20多年的努力。臨床藥理學已成為一門成熟的專業(yè)。其主要職能之一是監(jiān)測藥物不良反應(yīng)1983年英國藥物研究中心提出了藥物流行病學15藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024二、藥物流行病學的定義藥物流行病學是研究人群藥物的應(yīng)用及效果，為安全、有效、經(jīng)濟、合理地進行藥物治療提供依據(jù)。研究對象是人群。16藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024三、藥物流行病學的主要任務(wù)1.新藥上市前研究（premarketingstudiesofnewdrug)臨床前藥理：研究目的是闡明藥物作用的靶器官、主要藥理作用、對機體重要系統(tǒng)的影響、代謝規(guī)律。臨床前毒理：研究提供藥物的安全劑量范圍、藥物毒性作用的靶器官及毒性的可逆性。17藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024新藥臨床研究（試驗）我國目前分三期Ⅰ期臨床試驗：包括藥物耐受試驗和人體初步藥代動力學。Ⅱ期臨床試驗：分為隨機對照試驗和擴大臨床試驗階段Ⅲ臨床試驗：期相當國際上的Ⅳ期，在新藥上市后的試產(chǎn)期內(nèi)進一步考察該新藥的療效、不良反應(yīng)和適應(yīng)癥。這些研究也是藥政管理管理部門批準藥物試產(chǎn)的科學依據(jù)之一。18藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024NewDrugDevelopmentTimelinePre-ClinicalTesting,Research&DevelopmentClinicalResearch&DevelopmentNDAReviewPost-Marketing

SurveillanceRange:

1-3years

Average:

18monthsInitial

SynthesisAnimal

TestingRange:2-10years

Average:5years

Range:2months-7yearsAverage:24monthsAdverseReactionReportingSurveys/

Sampling/

TestingInspectionsPhase1Phase2ShortTermLong-TermPhase330-DaySafetyReviewNDA

SubmittedNDA

ApprovedFDATimeIndustryTimeSource:FDA19藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseI(healthyvolunteers)20-80subjectsGoalIdentifymostcommonadverseeffectsIdentifysafedosagerangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,durationinhumansFDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)Involved20藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseII100-300patientsGoalEstablishsafetyandefficacyofsubstanceinpatientswithdiseaseorconditionFDA/IRBinvolved21藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseIII1,000-3,000patientvolunteersGoalEstablishsafetyandefficacyinalargerpatientpopulationFDA/IRBinvolved22藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20242藥物不良反應(yīng)監(jiān)測歐洲國家稱上市后藥物監(jiān)測，以1964年英國黃卡制度的問世面而誕生。23藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024黃卡系統(tǒng)（YellowCardStstem）自1961年“反應(yīng)停”事件后，英國于1963年設(shè)立藥品安全委員會。1964年以來實行ADR自發(fā)呈報制度即黃卡系統(tǒng)，采用黃色卡片以提高醫(yī)務(wù)人員對ADR的警惕性。黃卡發(fā)至全國醫(yī)院及開業(yè)醫(yī)師，以此作為藥品上市后監(jiān)測一種手段。藥廠在法律上有義務(wù)將有關(guān)藥物的任何不良反應(yīng)上報CSM，對老藥報嚴重的、罕見的不良反應(yīng)，對新藥要求報所有不良反應(yīng)，對同時服用多種藥無法確定何藥為可疑藥時，所有藥都填上，并經(jīng)專家評定，決定對報告取舍，有意義的報告儲存電腦。重要的結(jié)論經(jīng)小組委員會（Subcommittee）討論，主席簽字以“ADR專輯”通報全國。24藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20243藥物利用研究4藥物有利作用研究5藥物經(jīng)濟學研究25藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024四、藥物流行病學的主要研究方法一般上市前的研究常用實驗性研究，上市后的研究常用觀察性研究。26藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024五、藥物流行病學的應(yīng)用1.快速發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。2.為人群挑選和推薦經(jīng)過科學評價的藥品。3.使藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化和實用化。4.研制藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷流程。5.研究處方藥的決策因素。6.對常見病用藥重點研究，推動合理用藥。7.促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐藥性研究。27藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024第二節(jié)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的定義和分類一、藥物不良反應(yīng)的嚴重性據(jù)國外有關(guān)文獻報道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下：

（1）住院病人：10%～20%；（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者：0.24%～2.9%；（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%～5.0%。

28藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率通常如何表示？國際醫(yī)學科學組織委員會（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見（≥10%），常見（≥1%，<10%），偶見（≥0.1%，<1%），罕見（≥0.01%，<0.1%），十分罕見（<0.01%）。29藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024藥物不良反應(yīng)：按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定，藥物不良反應(yīng)（adversedrugreactions,簡稱ADR）系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應(yīng)二、藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的定義

30藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024藥源性疾?。河伤幬镎T發(fā)而出現(xiàn)的人體某個或幾個組織器官功能性改變或器質(zhì)性損害，并且均有典型的臨床癥狀，故亦稱其為藥物誘發(fā)性疾?。―rug-induced

Discases)。它的發(fā)生與發(fā)展與近幾十年化學藥物種類日益增多，用量不斷擴大，有著密切的關(guān)系。眾所周知，在我國建國初期，固定性藥疹極為罕見，隨著磺胺類藥物的大量應(yīng)用，至70年代此型藥疹已成常見多發(fā)?。贿^敏性休克在50年代也不多見，自青霉素等抗生素普遍應(yīng)用后已屬臨床常見危象之一。鏈霉素與慶大霉素引起的中毒性耳聾，則更為嚴重，由于是選擇性地損害內(nèi)耳的位聽神經(jīng)（耳蝸與前庭），致使患者變?yōu)榻K身殘廢。

31藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024ADR所涉及的表現(xiàn)

1.藥物的副作用（Sideeffects）

2.藥物的毒性作用（Toxiceffects）

3.藥物的后遺反應(yīng)（Secondaryeffects）

4.變態(tài)反應(yīng)（Allergicreaction）

5.特異質(zhì)反應(yīng)（Idiosyncraticreaction）

6.藥物依賴性（Drugdependence）

7.藥物所致雙重感染（superinfection）

8.藥物的三致作用

致癌作用（Carcinogeniceffect）

致畸作用（Teratogeniceffect）

致突變作用（Mutagenicity）32藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024二、藥品不良反應(yīng)傳統(tǒng)分類根據(jù)藥品不良反應(yīng)與藥理作用的關(guān)系，藥品不良反應(yīng)一般分為兩類：A型反應(yīng)和B型反應(yīng)。A型反應(yīng)：為藥品本身藥理作用的加強或延長，一般發(fā)生率較高、容易預(yù)測、死亡率也低，如阿托品引起的口干等。B型反應(yīng)：與藥品本身的藥理作用無關(guān)，一般發(fā)生率較低但死亡率較高，在具體病人身上誰會發(fā)生、誰不會發(fā)生難以預(yù)測，有時皮膚試驗陰性也會發(fā)生，如青霉素的過敏反應(yīng)等。C型反應(yīng)：近年來，國外一些專家把一些潛伏期長、用藥與反應(yīng)出現(xiàn)時間關(guān)系尚不清楚的藥品不良反應(yīng)如致癌反應(yīng)，或者藥品提高常見病發(fā)病率的反應(yīng)列為C型反應(yīng)，這種分類方法的應(yīng)用還不普遍。33藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024藥物不良反應(yīng)類型AB原因藥理作用增強所致與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)和劑量的關(guān)系有關(guān)無關(guān)預(yù)測可以不可發(fā)生率高低死亡率低高包括副作用、毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)和異質(zhì)反應(yīng)34藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024三、藥品不良反應(yīng)的新分類——9類A類（augmented）反應(yīng)即擴大的反應(yīng)，是藥物對人體呈劑量相關(guān)的反應(yīng)，它可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學和作用模式來預(yù)知。這些反應(yīng)僅在人體接受該制劑時發(fā)生，停藥或劑量減少時則可部分或完全改善。B類（bugs反應(yīng)）反應(yīng)即由促進某些微生物生長引起的不良反應(yīng)。該類反應(yīng)在藥理學上是可預(yù)測的，但與A類反應(yīng)不同，因為其直接的和主要的藥理作用是針對微生物體而不是人體。C類（chemical）反應(yīng)即化學的反應(yīng)，許多不良反應(yīng)取決于藥物或賦形劑的化學性質(zhì)而不是藥理學性質(zhì)。它們以化學刺激為基本形式，這就使得在使用某制劑時，大多數(shù)病人會出現(xiàn)相似的反應(yīng)。C類反應(yīng)的嚴重程度主要與起因藥物的濃度而不是劑量有關(guān)。這些反應(yīng)不是藥理學可預(yù)知的，但了解起因藥物的生理化學特性還是可以預(yù)測的。35藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024三、藥品不良反應(yīng)的新分類——9類D類（delivery）反應(yīng)即給藥反應(yīng)，許多不良反應(yīng)是因藥物特定的給藥方式而引起的。這些反應(yīng)不依賴于制劑成份的化學或藥理性質(zhì)，而是因劑型的物理性質(zhì)和（或）給藥方式而發(fā)生。這些反應(yīng)不是單一的，給藥方式不同，不良反應(yīng)的特性也必將不同。其共同的特點是，如果改變給藥方式，不良反應(yīng)即可停止發(fā)生。E類（exit）反應(yīng)即撤藥反應(yīng)，通常所說的撤藥反應(yīng)是生理依賴的表現(xiàn)。它們只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減小后。與其它繼續(xù)用藥會加重反應(yīng)的所有不良反應(yīng)不同，該藥再次使用時，可使癥狀得到改善。反應(yīng)的可能性更多與給藥時程而不是劑量有關(guān)。此外，雖然這些反應(yīng)一定程度上是藥理學可預(yù)知的，但撤藥反應(yīng)的發(fā)生也不是普遍的，許多病人雖然持續(xù)大劑量使用也不一定會發(fā)生此類反應(yīng)。36藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024三、藥品不良反應(yīng)的新分類——9類F類（familial）反應(yīng)即家族性反應(yīng)，某些不良反應(yīng)僅發(fā)生在那些由遺傳因子決定的代謝障礙的敏感個體中。此類反應(yīng)不可混淆于人體對某種藥物代測能力的正常差異而發(fā)生的反應(yīng)。有上述代謝障礙的人群易發(fā)生的不良反應(yīng)，在無此障礙的其它人群中，不管劑量多大也不會發(fā)生。G類（genetotoxcity）反應(yīng)即基因毒性反應(yīng)，許多藥物能引起人類的基因損傷。值得注意的是，有些是潛在的致癌物或遺傳毒物，有些（并非全部）致畸物在胎兒期即使遺傳物質(zhì)受損。

37藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024三、藥品不良反應(yīng)的新分類——9類H類（hyPersensitivity）反應(yīng)即過敏反應(yīng)，可能是繼A類反應(yīng)后最常見的不良反應(yīng)、類別很多，均涉及免疫應(yīng)答的活化。它們不是藥理學上可預(yù)測的也不是劑量相關(guān)的、因此，減少劑量通常小會改善癥狀，必須停藥。U類（unclassified）反應(yīng)即未分類反應(yīng)，為機制不明的反應(yīng)。38藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024四、藥源性疾病的分類1.按病因?qū)W分類：按藥物不良反應(yīng)的類型引起的藥源性疾病進行分類：（1）A型：由藥物本身或/和其代謝物引起，是藥物固有作用增強和延伸，具劑量依賴性、可預(yù)測、發(fā)生率較高，死亡率較低（2）B型：與藥物固有作用和劑量無關(guān)，與特異體質(zhì)有關(guān)，難以預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高39藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20242.病理分類

（1）功能性改變：抗膽堿和神經(jīng)節(jié)阻斷藥引起動力性腸梗阻，利血平引起心動過緩（2）器質(zhì)性改變：炎癥型：藥物性皮炎增生型：苯妥英鈉引起表皮乳突消失血管型：藥物引起變態(tài)反應(yīng)時出現(xiàn)的血管神經(jīng)性水腫血管栓塞型：造影劑引起的血管栓塞贅生型：藥物致癌變40藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20243.按量效關(guān)系分類（1）量效關(guān)系密切型(A型)（2）量效關(guān)系不密切型(B型)41藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20244.按給藥劑量及給藥方法分類（1）與劑量有關(guān)（2）與劑量無關(guān)（3）與用藥方法有關(guān)42藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20245.按藥理作用及發(fā)病機制（1）與藥理作用相關(guān)（2）與藥理作用無關(guān)（3）藥物相互作用（4）藥物含有雜質(zhì)43藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024第三節(jié)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評價依據(jù)及評價方法藥物不良反應(yīng)迄今尚未制定出統(tǒng)一的判斷標準。各國根據(jù)各自的具體情況制定相應(yīng)的判斷原則。我國衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的原則1、開始用藥時間與可疑藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間先后關(guān)系。

2、可疑藥物不良反應(yīng)是否符合該藥品已知的藥物不良反應(yīng)。

3、可疑藥物不良反應(yīng)能否為用藥作用、病人的臨床狀況或其他療法的影響來解釋。

4、停藥或減量后，可疑藥物不良應(yīng)反是否消失或減輕

5、再次接觸同樣藥品后，同樣反應(yīng)是否重新出現(xiàn)

。

44藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024三、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定方法（一）微觀評價方法：五級法和計分法：五級法依據(jù)：表：45藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024等級問題肯定很可能可能可疑不可能1.開始用藥時間和不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間有無合理的先后關(guān)系。＋＋＋＋－2.所懷疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)的類型。＋＋＋－－3.所懷疑的不良反應(yīng)是否可用并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋。－－±±＋4.停藥后或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失。＋＋±±－5.再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。＋？？？－46藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024計分推算法：依據(jù)：表：47藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024問

題是否不知道得分1.關(guān)于此不良反應(yīng),以前是否曾有報告？+100

2．此不良反應(yīng)是否發(fā)生在給予可疑藥物之后？+2-10

3．此不良反應(yīng)是否在停用該藥后或給予拮抗劑后改善？+100

4．停藥后再度給予該藥,不良反應(yīng)是否又發(fā)生？+2-10

5.是否有其它因素可能引起此不良反應(yīng)？-1+20

6．給予安慰劑后,此不良反應(yīng)是否也會再發(fā)生？-1+10

7．該藥物血中濃度是否已達中毒濃度？+100

8．藥物劑量與不良反應(yīng)程度是否成正比？+100

9．病人是否曾對此藥或類似藥物產(chǎn)生過相同之不良反應(yīng)？+100

10．是否有客觀事實證明此反應(yīng)？+100

48藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024≧9分→極可能

5-8分→可能

1-4分→稍有可能

≦0分→可疑

評分49藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024（二）宏觀觀評價方法信號出現(xiàn)期信號加強期信號評價期50藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024第四節(jié)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方法和報告系統(tǒng)為何要進行藥物不良反應(yīng)監(jiān)測？51藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024藥物上市后監(jiān)測的必要性

藥品在上市前雖然已經(jīng)過動物實驗和臨床試驗，但這些試驗不足以保證藥物的安全性，原因：一是動物與人存在種屬差異，人體上發(fā)生的不良反應(yīng)有些在動物身上不能表現(xiàn)出來；二是由于臨床試驗病例少、試驗過程短、對試驗對象的選擇和用藥條件控制嚴格、以及試驗?zāi)康膯渭兊?，對藥物不良反?yīng)(ADR)發(fā)生率低（少于1％）及在特殊人群中才能發(fā)生的不良反應(yīng)不易被發(fā)現(xiàn)。因此，人們普遍認為，動物實驗和臨床試驗雖然十分重要，但過多的試驗無助于進一步了解藥物臨床安全性，而加強藥品上市后的安全性監(jiān)測，有利于及時發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng)，特別是嚴重的罕見的不良反應(yīng)及其發(fā)生頻率。所以，應(yīng)強化上市藥品的安全性臨測以保障公眾用藥安全。52藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024１９６８年WHO制訂了一項有10個國家參加的國際藥物監(jiān)測合作試驗計劃，在美國弗吉尼亞洲的亞歷山大城設(shè)立了WHO協(xié)作組，1970年WHO決定在日內(nèi)瓦設(shè)立一永久性的組織名為WHO藥物監(jiān)測中心。1997年WHO國際藥物監(jiān)測合作中心更名為烏普沙拉監(jiān)測中心（UMC）地點設(shè)在瑞典的烏普薩拉。國際藥不良反應(yīng)的監(jiān)測情況53藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024我國藥不良反應(yīng)的監(jiān)測情況

1984年上海醫(yī)科大學藥學院及臨床藥理研究所進行試點，先后在上海9所醫(yī)院的選擇性病房對1200名住院病人進行3個月～1年的ADR監(jiān)察。

1985.5由中國藥學會、中華醫(yī)學會、中華護理學會等3個上海分會聯(lián)合召開“上海市醫(yī)院ADR監(jiān)測專題討論會”。以后幾年中，上海華東、華山、兒科醫(yī)院分別召開分科學術(shù)會，逐漸擴大、逐步網(wǎng)絡(luò)化。

1987.12衛(wèi)生部頒布“衛(wèi)生部ADR監(jiān)察試點工作方案”指定上海、北京等10所醫(yī)院于1988年開展ADR監(jiān)察試點工作，1989年召開ADR監(jiān)察試點工作總結(jié)會。

1989.11成立衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心，首批參加監(jiān)察單位有北京、上海、廣東、哈爾濱、湖北、解放軍總后衛(wèi)生部等14個單位，1994年10月已發(fā)展26個省、市、自治區(qū)共66個醫(yī)療單位，并舉行多次會議54藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024近年來，國際藥物監(jiān)測工作的隊伍正在日益壯大，一些制藥企業(yè)和藥學研究工作者也參予了ADR監(jiān)測工作，并通過實驗研究和藥物流行病學調(diào)查研究對ADR信號進行深入的分析和評估。ADR監(jiān)測的范圍已擴大至傳統(tǒng)草藥的安全性、藥物毒理學以及對藥物安全性作持續(xù)觀察。此外，UMC正在按照“埃利斯宣言”關(guān)于促進藥物安全信息交流的精神，進一步拓展藥物安全信息工作。55藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024北京地區(qū)ADR報表分析(1993－1999年)自1993年北京ADR監(jiān)察中心成立以來，共有119家醫(yī)院先后向中心呈報ADR報表。1993年有20家醫(yī)院報告ADR，以后每年以35%的速率遞增，到1999年報告ADR的醫(yī)院達119家。其中衛(wèi)生部和北京市屬醫(yī)院共36家(30.2%)，區(qū)級以下的醫(yī)院42家(35.3%)，廠礦院校職工醫(yī)院35家(29.4%)，部隊醫(yī)院6家(5.1%)。

ADR監(jiān)測的成效：北京地區(qū)為例56藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/202457藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/202458藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024

引起ADR的藥物分類ADR藥品分類例次(%)ADR藥品分類例次(%)抗菌藥物2975(48.2)抗腫瘤藥109(1.8)中成藥824(13.4)免疫調(diào)節(jié)劑88(1.4)循環(huán)系統(tǒng)用藥588(9.5)血液系統(tǒng)用藥78(1.3)解熱鎮(zhèn)痛藥588(9.5)消化系統(tǒng)用藥73(1.2)生物制品類222(3.6)其他484(7.8)激素類藥物139(2.3)總計616859藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024給藥途徑與ADR發(fā)生的關(guān)系給藥途徑例數(shù)％口服299746.2%靜脈注射289044.6%肌肉注射3174.9%局部給藥761.2%透皮給藥610.9%皮下注射310.5%其他途徑1432.2%60藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024表.ADR的主要臨床表現(xiàn)及其嚴重程度臨床表現(xiàn)例次重型病例(%)死亡病例(%)過敏反應(yīng)3912132(3.4%)18(0.5%)胃腸道疾病34716(4.6%)5(1.4%)神經(jīng)系統(tǒng)損害34117(5.0%)2(0.6%)肝膽疾病33516(4.8%)6(1.8%)血管損害16300血液系統(tǒng)損害1585(%)0心臟損害11317(15.0%)5(4.4%)耳及聽力損害1010061藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024泌尿系統(tǒng)損害8020(25%)7(8.8%)內(nèi)分泌系統(tǒng)損害582(3.4%)0精神系統(tǒng)異常542(%)0呼吸系統(tǒng)疾病4000生殖系統(tǒng)損害4000眼及視力損害4000骨關(guān)節(jié)病變3100鼻、口腔及嗅味覺損害500其他表現(xiàn)822(2.4%)0總計5900229(3.9%)43(0.7%)62藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024中藥的不良反應(yīng)人們通常認為中藥為天然藥，其毒副作用發(fā)生率及其嚴重程度均低于西藥。近年來，隨著人們對藥物不良反應(yīng)監(jiān)測力度地加強，也逐漸發(fā)現(xiàn)了中藥的不良反應(yīng)。中藥的不良反應(yīng)不僅來自中藥本身，而且中藥制劑也能產(chǎn)生不良反應(yīng)。FDA消息：美國食品和藥物管理局（FDA）2001年6月20日宣布終止使用含馬兜鈴酸的13種中藥產(chǎn)品，因其可能損害人們健康。

在某些植物和藥材中存在的馬兜鈴酸（AristolochicAcid）有腎毒性并是一種強致癌物。這種化學物質(zhì)可引起嚴重腎損害并且一些嚴重腎損害事件與使用含馬兜鈴酸的產(chǎn)品有關(guān)。另外，患者腎癌危險的增加與使用含馬兜鈴酸的產(chǎn)品有關(guān)聯(lián)。63藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024一、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法病例報告和病例系列自愿呈報系統(tǒng)安全趨勢分析病例對照研究隊列研究Meta分析法64藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024病例報告和病例系列

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀:截止到目前病例報告累計數(shù)量已逾120萬份！65藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024自愿呈報系統(tǒng)

(Spontaneousreportingsystem)由國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心，負責收集、整理、分析由醫(yī)療機構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報的藥物不良反應(yīng)報告，并反饋相關(guān)信息。

優(yōu)點是簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大，不足之處在于有漏報現(xiàn)象。66藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024安全趨勢分析

67藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024病例對照研究

通過調(diào)查一組發(fā)生了某種藥物不良事件的人群（病例）和一組未發(fā)生該藥物不良事件的人群（對照），了解過去有無使用過（或暴露于）某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比（暴露比），以驗證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關(guān)系。68藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024隊列研究

將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定時期，觀察在這一時期內(nèi)兩藥物不良事件的發(fā)生率，從而驗證因果關(guān)系的假設(shè)。常用和有效的藥物流行病學方法，有回顧性和前瞻性研究兩種?；仡櫺匝芯坑脕矸治觥⒋_定藥物最常見的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率、促進不良反應(yīng)發(fā)生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料。隊列研究不能發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)。69藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024Meta分析法

Meta分析，又稱“薈萃分析”，“元分析”、“綜合分析”，也有人翻譯為“分析的分析”、“資料的再分析”等。

Meta分析可簡單歸納為定量的系統(tǒng)評價。Meta分析是匯總多個研究的結(jié)果并分析評價其合并效應(yīng)量的一系列過程，包括提出研究問題、制定納入和排除標準、檢索相關(guān)研究、匯總基本信息、綜合分析并報告結(jié)果等。

Meta分析可以用于分析危險因素較弱，但為公眾所關(guān)心的重要健康問題(如被動吸煙與肺癌、低劑量輻射與白血病、避孕藥與乳腺癌等)；可以得到危險因素定量化的綜合效應(yīng)(如標準化死亡比、相對危險比)；還可用于較復(fù)雜的劑量反應(yīng)關(guān)系研究及診斷試驗研究的綜合分析。

70藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024Meta分析能解決的問題

一、放大統(tǒng)計功效

Meta分析通過整合大量的臨床研究報告，增加了樣本量，增加了結(jié)論的統(tǒng)計功效。

二、解決臨床分歧意見

由于研究結(jié)果具有偶然性，且每個研究者所開展的具體研究可能會因局部樣本等問題，使每個研究者的研究結(jié)果都可能不一致，甚至相反。

例如，對“低蛋白飲食是否會減緩慢性腎功能衰竭的進展”這一問題，小樣本臨床對照研究中結(jié)果并不一致。Kasiske等檢索1980一1996年的相關(guān)文獻23篇，涉及1919例病人，通過對這23篇臨床研究進行Meta分析，證明低蛋白飲食確實能減緩慢性腎功能的進展速度。

三、增強療效的可靠性和客觀性

經(jīng)Meta分析后證明對成千上萬例患者都有效，當然要比幾十例報告更有說服力。

四、引出新見解

Meta分析的結(jié)果有時會出現(xiàn)一些臨床研究者事先想不到的結(jié)果。

例如發(fā)現(xiàn)中青年女性用藥物降血壓對健康不一定有利，就是從幾種降壓藥的遠期療效的Meta分析亞組中得出的結(jié)論。

71藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024Meta分析的缺陷和不足

一、方法自身的缺陷

Meta分析最致命的缺陷在于它是觀察，而不是具體臨床研究。一項具體的臨床研究可以把各種條件人為地去控制，特別是實驗研究，可以在各種控制好的條件下，把一種現(xiàn)象暴露出來，結(jié)果比較可信。但Meta分析則不然，它是把已有的研究報告被動地接受下來，這些論文可能好壞都有，有的數(shù)據(jù)不完整，有的混雜因素可能控制不好，當然也有的數(shù)據(jù)真實可靠，Meta分析是把這些結(jié)果全部接受下來。

二、出版偏依

Meta分析所選取的原始研究報告在很大程度上存在著出版偏倚(Publicationbias)，作者往往只把陽性結(jié)果的試驗?zāi)脕韺懻撐?，編輯部也往往注重發(fā)表陽性結(jié)果的論文。

三、原始研究報告的質(zhì)量

目前，我國臨床科研整體水平還不高，大量臨床科研論文都存在著方法學的缺陷，如果Meta分析所取的原始資料以這部分不可靠的論文為主的話，那么可想而知，Meta分析的結(jié)論也同樣是不可信的。

Cochrane協(xié)作網(wǎng)所生產(chǎn)出來的Meta分析之所以能引起EBM專家的重視，也正是因為它有嚴格的方法學評價。

目前我國醫(yī)學期刊論文可供作Meta分析的合格的論文并不多，所以對中文文獻進行Meta分析時一定要注意這一點。

72藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024二、藥品不良反應(yīng)報告系統(tǒng)1.自愿呈報系統(tǒng)：

國家和地區(qū)設(shè)有專門的藥物不良反應(yīng)登記處，成立有關(guān)藥物不良反應(yīng)的專門委員會或監(jiān)測中心，通過監(jiān)測報告單位把大量分散的不良反應(yīng)病例收集、加工、整理、因果關(guān)系評定后儲存，并將不良的反應(yīng)信息及時反饋給監(jiān)測報告單位以保障用藥安全。

世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心的成員國大多采用此法。

73藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/202474藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20242.集中監(jiān)測系統(tǒng)：即在一定時間，一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的分為病源性和藥源性監(jiān)測。

⑴重點醫(yī)院監(jiān)測：指定有條件的醫(yī)院，報告不良反應(yīng)和對藥品不良反應(yīng)進行系統(tǒng)監(jiān)測研究。

⑵重點藥物監(jiān)測：主要對一部分新藥進行上市后的監(jiān)察，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為該類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。

75藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20243.記錄聯(lián)結(jié)：指通過獨特方式和各種信息聯(lián)結(jié)起來，可能發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，通過分析提示藥物與疾病間和其它異常行為之間的關(guān)系，從而發(fā)現(xiàn)某些藥物的不良反應(yīng)。

76藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/20244.記錄應(yīng)用：在一定范圍內(nèi)通過記錄使用研究藥物的每個病人的所有相關(guān)資料，以提供沒有偏性的抽樣人群，了解藥物不良反應(yīng)在不同人群的發(fā)生情況，計算藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，尋找藥物不良反應(yīng)的易發(fā)因素。

77藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024表:自反應(yīng)停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應(yīng)不良反應(yīng)藥物發(fā)現(xiàn)方法眼粘膜與皮膚綜合征血栓栓塞腎病乳酸中毒哮喘引起的死亡亞急性脊髓視神經(jīng)病女兒發(fā)生陰道癌再生障礙性貧血黃疸腹膜后纖維變性普拉洛爾口服避孕藥解熱鎮(zhèn)痛藥苯乙雙胍擬交感氣霧劑氯碘羥喹己烯雌酚氯霉素氟烷美西麥角自發(fā)呈報病例對照研究自發(fā)呈報列隊研究病例對照研究自發(fā)呈報病例對照研究自發(fā)呈報自發(fā)呈報列隊研究78藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024第五節(jié)藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的防治原則一、產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)的影響因素（一）藥物因素（二）機體因素（三）給藥方法（四）藥物相互作用79藥物流行病學與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測5/9/2024二、藥品不良反應(yīng)的防治1.嚴格新藥上市前的審查2.加強藥品上市后的安全性監(jiān)測