生產(chǎn)綠色化學(xué)品的典型方法

化學(xué)制藥工藝生產(chǎn)綠色化學(xué)品的典型方法（一）重新設(shè)計(jì)少污染或無(wú)污染的生產(chǎn)工藝（二）優(yōu)化工藝條件（三）改進(jìn)操作方法（四）采用新技術(shù)（一）重新設(shè)計(jì)少污染或無(wú)污染的生產(chǎn)工藝1.在重新設(shè)計(jì)藥品的生產(chǎn)工藝時(shí)應(yīng)盡可能選用無(wú)毒或低毒的原輔材料來(lái)代替有毒或劇毒的原輔材料，以降低或消除污染物的毒性。氯霉素的合成中，原采用氯化高汞做催化劑制異丙醇鋁，后改用三氯化鋁，減少汞污染氯霉素的合成（一）重新設(shè)計(jì)少污染或無(wú)污染的生產(chǎn)工藝2.在重新設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝時(shí)，簡(jiǎn)化合成步驟，可以減少污染物的種類和數(shù)量，從而減輕處理系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，有利于環(huán)境保護(hù)。西他列汀(sitagliptin，)：從不對(duì)稱催化氫化到無(wú)金屬催化的生物酶工藝。西他列汀西他列汀的第一代合成方法——利用手性輔助合成

西他列汀作用：

西他列汀是默沙東在2006年獲FDA批準(zhǔn)上市的一種降糖藥，是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑。

西他列汀的第一代合成方法工藝使用多步反應(yīng)才能制備API，其中包括引入基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)，以及手性胺的定量使用，對(duì)催化劑、手性膦配體以及反應(yīng)條件如溶劑、溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)間等工藝要求嚴(yán)格，這些都不可避免地增加了試劑種類及溶劑用量，都是違背綠色化學(xué)原則的。

西他列汀的第一代合成方法——利用手性輔助合成多么復(fù)雜的過(guò)程？？（五步驟）西他列汀的第二代合成方法——不對(duì)稱催化合成在第二代的合成工藝研究中，成功地拋棄了作為輔助試劑的手性胺的引入和手性誘導(dǎo)，可以直接進(jìn)行不對(duì)稱催化氫化而高選擇地制備光學(xué)活性的-氨基酰胺，高度立體選擇性ee值高達(dá)98％，并成功實(shí)施了工業(yè)化生產(chǎn)。為此，默沙東制藥獲得了2006年的美國(guó)總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)。（只需要二個(gè)步驟）西他列汀的第三代合成方法——生物酶技術(shù)催化合成

更加綠色環(huán)保的生物酶技術(shù)將中間體一步轉(zhuǎn)變?yōu)槭中园?，生成的副產(chǎn)物為丙酮。經(jīng)過(guò)改進(jìn)的轉(zhuǎn)氨酶與原來(lái)的酶相比，轉(zhuǎn)化率提高了25000倍，可在溫和的條件下有效地進(jìn)行不對(duì)稱還原胺化，高度立體選擇性(ee值99.95％)。

這一新穎的生物酶催化反應(yīng)消除了高壓氫化、貴金屬的使用以及隨后的純化過(guò)程，綠色化程度更高，收率提高了10％～13％，而廢物減少了19％。

為此，默沙東制藥和Codexis又獲得了2010年的美國(guó)總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)。（僅僅一個(gè)步驟）（二）優(yōu)化工藝條件化學(xué)反應(yīng)的許多工藝條件，如原料純度，投料比，反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)溫度，反應(yīng)壓力，溶劑，pH值等，不僅會(huì)影響產(chǎn)品收率，而且也會(huì)影響污染物的種類和數(shù)量。對(duì)化學(xué)反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，獲得最佳工藝條件，是減少或消除污染的一個(gè)重要手段。乙酰苯胺的硝化：原工藝要求溶于硫酸中，再加混酸進(jìn)行硝化。后研究發(fā)現(xiàn)，乙酰苯胺硫酸溶液中硫酸濃度已經(jīng)夠高，混酸中硫酸可以省去。這樣不但節(jié)省大量硫酸，而且大大減輕污染物的處理負(fù)擔(dān)。

（三）改進(jìn)操作方法在生產(chǎn)工藝已經(jīng)確定的前提下，可以從改進(jìn)操作方法入手，減少或消除污染物的形成。羅氟沙星合成中的對(duì)氯硝基苯氟化反應(yīng)，原工藝采用DMSO做溶劑。而DMSO沸點(diǎn)與對(duì)氟硝基苯沸點(diǎn)接近，難以直接用精餾分離，需用水蒸汽蒸餾才能獲得對(duì)氟硝基苯，產(chǎn)生廢水。

后改用環(huán)丁砜做溶劑，反應(yīng)除無(wú)機(jī)鹽后，無(wú)廢水產(chǎn)生。（四）采用新技術(shù)使用新技術(shù)不僅能顯著提高生產(chǎn)技術(shù)水平，而且有時(shí)也十分有利于污染物的防治和環(huán)境保護(hù)。藥物中間體4-