布地奈德用藥比較

布地(Di)奈德和丙酸倍氯米松臨床用藥比較呼吸疾病國家重點實驗室第一頁，共四十九頁。前(Qian)言布地奈德（

Budesonide）與丙酸倍氯米松（

Beclomethasone）均為糖皮質(zhì)激素的一種類型，也是目前唯一可以霧化吸入的兩類激素.GINA2014指出：ICS為哮喘抗炎治療的基石藥物。理想的ICS能夠在哮喘等慢性氣道炎癥疾病的防治中起到至關(guān)重要的作用，現(xiàn)針對其特點對布地奈德與丙酸倍氯米松進行具體比較。GINAupdated2014.第二頁，共四十九頁。臨床藥理學(xué)特性比較01臨床研究比較02總結(jié)03Contents/目(Mu)錄第三頁，共四十九頁。臨床藥理學(xué)特性比較01Contents/目(Mu)錄第四頁，共四十九頁。安全性(Xing)/耐受性/最小化未來風險療效/當前控制局部抗炎作用全身不良反應(yīng)

受體親和性生物利用度分布容積半衰期

藥理學(xué)特性全身反應(yīng)小：口服生物利用度低系統(tǒng)清除率高/半衰期短組織分布容積小理想的ICS應(yīng)該達到療效和安全性的最佳平衡

藥理學(xué)特性效力強：受體結(jié)合率高吸收快延長肺部反應(yīng)時間：親脂性酯化作用H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.第五頁，共四十九頁。理想ICS臨床藥理學(xué)(Xue)特征

√第六頁，共四十九頁。布(Bu)地奈德PedersenSetal.Allergy1997;52:1-34;TengXWetal.IntJPharm2003;259:129-141.化學(xué)結(jié)構(gòu)比較二丙酸倍氯米松16α和17α位加入親脂基團1

16位與17位的雙羥基轉(zhuǎn)化為縮醛、縮酮結(jié)構(gòu)后，則其抗炎作用加強，局部作用加強，脂溶性加強。22R構(gòu)型的活性約為其差向異構(gòu)體22S構(gòu)型的2倍。21位加入羥基基團

獨特的酯化作用和親水性CLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOHOC=OCH2OHOOHCHC3H716α和17α位加入親脂基團2-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脫21位丙酸，如果脫17位，就不能起到局部作用。-9位加CL，加入鹵素可能導(dǎo)致藥物在全身分布如脂肪組織中增加甚至透過血腦屏障。BUDBDP第七頁，共四十九頁。理想ICS臨床藥(Yao)理學(xué)特征

√√第八頁，共四十九頁。常見ICS藥理學(xué)特性(Xing)的對比1.Edsb?ckerS.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98(6):523-36.2.Miller-Larssonetal,ClinTher.2003;25SupplC:C28-41.3.H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.水溶性1(ug/ml)脂溶性2(logP)溶解時間1相對受體親和力3二丙酸倍氯米松0.134.40>5hr53布地奈德163.246min935丙酸氟替卡松

0.144.20>8hr1800第九頁，共四十九頁。分子量(Liang)電荷水溶性親脂性

分解溶解

顆粒大小

濕度先與氣道表面液體接觸

活性分子通過肺上皮細胞吸收，這個過程主要取決于生化特性（溶解率與親脂性）對非溶解顆粒的清除——纖毛組織清除及巨噬細胞吞噬RugeCA.LancetRespirMed2013;1:402-413.吸入藥物肺部吸收-清除過程第一個平衡：ICS的水溶性和親脂性的平衡：影響肺部吸收-清除的重要因素BUDBDP第十頁，共四十九頁。DalbyC.RespirRes2009;10:104注：親水性不足影響ICS的溶解，增加呼吸道的清除。由(You)于氟替卡松脂溶性更高，更可能通過咳痰被搬運清除，經(jīng)過氣道排出的氟替卡松是布地奈德的5倍。65432100123456Expectoratedamount,drug(%ELDD)Timesinceadminstration(hours)BudesonideFluticasoneCOPD患者痰液中布地奈德的清除率明顯低于對照組BUDBDP第十一頁，共四十九頁。布地奈德酯化作用

延長了抗(Kang)炎作用時間

增加了呼吸道的選擇性Atp,adenosinetriphosphate;CoA,coenzymeA.TunekAetal.DrugMetobDispos1997;25:1311-1317;Miller-LarssonAetal.DrugMetabDispos1998;26:623-630.-C-(CH2)nCH3O=布地奈德肺內(nèi)酯化作用第十二頁，共四十九頁。布地奈德的酯化作用具有高度肺部選擇(Ze)性總藥量原型藥物酯化藥物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射1nmol/rat(250g)氣管內(nèi)滴注1nmol/rat(250g)氣管血漿

總藥量原型藥物酯化藥物Miller-Larssonetal,1999a第十三頁，共四十九頁。酯化作用延(Yan)長布地奈德

實際肺部停留時間

（體內(nèi)試驗）O：Exvivobronchialbrush□：Centrallung?：

Peripherallung+：IntercostalmuscleVandenBrinkKI,etal.Evidenceoftheinvivoesterificationofbudesonideinhumanairways.BrJClinPharmacol.2008;66(1):27-35.一項開放標簽、單次劑量、隨機研究，納入22例成人患者，給予布地奈德1000μg（200μg5次）和丙酸氟替卡松1000μg（250μg4次）吸入治療，主要終點指標：藥物在肺組織中和血漿中的濃度。第十四頁，共四十九頁。布地奈德的親脂性一旦進入細胞內(nèi)會發(fā)生變化，增加了滯留時間1細胞內(nèi)脂肪酸的酯(Zhi)化作用使布地奈德在氣道組織內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)椴换钴S的形式(高度酯化)，之后緩慢再生成有活性的布地奈德分子1

這種效應(yīng)在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被發(fā)現(xiàn)21.Miller-LarssonAetal.DrugMetabDispos1998;26:623-630.2.FigureadaptedfromedsbackerSetal.AnnAllergyAsthmoImmunol2002;88:609-616.布地奈德動態(tài)親脂性BUDBDP第十五頁，共四十九頁。10-120分(Fen)鐘2小時6小時吸入后時間10組織內(nèi)平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德丙酸氟替卡松倍氯米松Miller-Larrsson,etal.DrugMetabDispos.1998;26:623-630.

布地奈德vs.丙酸氟替卡松和倍氯米松

：P=0.002動物實驗顯示布地奈德在氣道中的滯留時間

較丙酸氟替卡松和倍氯米松更長BUDBDP一項動物實驗，對大鼠模型進行氣管內(nèi)滴注或吸入布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松。吸入劑量分別為丙酸氟替卡松：0.36±0.07nmol/kg或3.7±0.3nmol/kg；布地奈德：0.46±0.02nmol/kg或0.85±0.12nmol/kg；倍氯米松2.2±0.1nmol/kg。主要終點指標：糖皮質(zhì)激素在組織和血漿中的內(nèi)放射活性。第十六頁，共四十九頁。布地奈(Nai)德支氣管血管收縮作用較

氟替卡松、倍氯米松更明顯MendesES,etal.Comparativebronchialvasoconstrictiveefficacyofinhaledglucocorticosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93.*P<0.05

氟替卡松

倍氯米松

布地奈德BUDBDP研究共納入10例輕度哮喘穩(wěn)定患者和10例無哮喘史或其他呼吸道疾病的健康志愿者。研究第1-3天，受試者在3天內(nèi)隨機給予倍氯米松1680μg，氟替卡松880μg或布地奈德1000μg吸入治療，觀察氣管收縮情況、FEV1、血壓、心率。研究第4-6天，受試者隨機給予三種激素中的一種，倍氯米松劑量：420，840，1680和3360μg，氟替卡松劑量：220,440,880and1,760μg，布地奈德劑量：200,400,800and1,600μg，觀察血壓、心率、氣管收縮情況FEV1。第十七頁，共四十九頁。ICS起效(Xiao)時間比較布地奈德3小時丙酸氟替卡松12小時二丙酸倍氯米松3天內(nèi)莫米他松7小時1.ReichmuthDDrugsToday2001;37:3002.EngelT,etal.Allergy.1991;46:547-55355606570750123456789布地奈德1600μg安慰劑時間(小時)*吸入治療4,5,6,7,8,9h后布地奈德vs安慰劑P＜0.05FEV1%預(yù)計值單劑布地奈德引起FEV1%的快速改善2BUDBDP一項隨機、雙盲研究，納入30例哮喘穩(wěn)定期患者，隨機吸入布地奈德1600μg或安慰劑，測定吸入前和吸入9h內(nèi)的肺功能變化情況（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）******不同ICS起效時間表1第十八頁，共四十九頁。理想ICS臨床藥理學(xué)(Xue)特征

√√√第十九頁，共四十九頁。藥代動(Dong)力學(xué)特性的不同導(dǎo)致了不同的治療結(jié)局口服生物利用度，%蛋白結(jié)合率，%清除率，l/h分布容積，L半衰期，h布地奈德1188841832.8氟替卡松<1906931814.4倍氯米松1587230200.1藥代動力學(xué)比較H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.第二十頁，共四十九頁。分布容積大高脂溶性（如氟替卡松）BloodSystemictissue分布容積小低脂溶性（如布地奈德）第二個平衡：理想ICS血漿/組織分布平衡：局部分布相對大(Da)、全身分布相對小LipworthBJetal.DrugSaf2000;23:11-33.BUDBDP第二十一頁，共四十九頁。氣(Qi)道（%）012204060801000保留酯化反應(yīng)抑制酯化反應(yīng)24體循環(huán)（%）01220406080100024T1/2>18hT1/2=2.8h布地奈德在氣道和體循環(huán)中滯留時間的比較RalphBrattsand,etal.ClinTher.2003;25[SupplC]:C28-C41.

一項藥物動力學(xué)模型，模擬布地奈德每日一次給藥后，觀察穩(wěn)態(tài)下布地奈德在肺和循環(huán)中的脂化反應(yīng)。第二十二頁，共四十九頁。ICS吸入(Ru)后在血漿和組織中的累積250200150100500藥物劑量(μg)250200150100500AavAav0122436486072849610801224364860728496108給藥后時間（小時）給藥后時間（hours）組織血漿組織血漿布地奈德氟替卡松藥物劑量(μg)K?llénAetal.Drugdispositionanalysis:acomparisonbetweenbudesonideandfluticasone.JPharmacokinetPharmacodyn.2003;30:239-56.BUDBDP一項交叉研究，納入21例受試者（其中13例健康受試者、8例輕度哮喘患者）給予靜脈和霧化吸入布地奈德和氟替卡松，靜脈給藥劑量：布地奈德和氟替卡松均為200μg10min靜脈輸注；霧化給藥劑量：布地奈德和氟替卡松均為100μgbid。主要終點指標：半衰期、藥物血漿和組織濃度、分布參數(shù)。第二十三頁，共四十九頁。理(Li)想ICS臨床藥理學(xué)特征

√√√√第二十四頁，共四十九頁。布地奈德對血漿皮質(zhì)醇抑制程(Cheng)度明顯低于氟替卡松LipworthBJ.ArchInternMed1999;159(9):941-55曲安奈德布地奈德倍氯米松氟替卡松氟替卡松潑尼松龍布地奈德曲安奈德24小時或隔夜尿液激素水平：氟替卡松的濃度回歸曲線斜率顯著高于倍氯米松(P<0.05)、曲安奈德(P<0.05)及布地奈德(P<0.001)清晨8點血激素水平：氟替卡松的回歸曲線斜率與口服潑尼松龍相近，顯著高于曲安奈德(P<0.05)及布地奈德(P<0.05)本研究通過電腦數(shù)據(jù)庫檢索（1966年至1998年）藥理學(xué)、藥代動力學(xué)報告數(shù)據(jù)關(guān)于吸入糖皮質(zhì)激素對腎上腺、生長、骨骼、皮膚、眼睛及全身的系統(tǒng)性影響。左圖：納入21個研究的Meta分析，評估雙倍劑量的糖皮質(zhì)激素對24h或隔夜尿皮質(zhì)醇水平的作用。右圖：納入13項研究的Meta分析，評估糖皮質(zhì)激素對清晨8時血漿和血清皮質(zhì)醇水平的作用。第二十五頁，共四十九頁。長期應(yīng)用布地奈德吸入治療對身高的影響

可達到正常成年平均身高1,3

非進展性，不累積(Ji)3

影響主要集中在治療初始期（第一年），后期生長快速趕上2,41.SilversteinMD,etal.JAllergyClinImmunol.1997;99(4):466-74.2.AgertoftL,etal.NEnglJMed.2000Oct12;343(15):1064-9.3.KellyHW,etal.NEnglJMed.2012;367(10):904-12.4.TurpeinenM,etal.ArchDisChild.2008;93(8):654-9.1.2cm一項雙盲、安慰劑對照CAMP研究，納入1041例在5-13歲的輕中度哮喘兒童，隨機分成三組布地奈德組（200μgbid吸入），奈多羅米組（8mgbid吸入）和安慰劑組，療程為4-6年。觀察藥物對兒童身高的影響3。第二十六頁，共四十九頁。懷孕早期(Qi)使用布地奈德1995-1998年總新生兒1000001000010001012030354045505560男孩10065發(fā)生率出生身長(cm)25發(fā)生率10000010000100010010女孩301出生身長(cm)354045502520655560數(shù)據(jù)來自瑞典醫(yī)學(xué)出生登記中心：1995-1998年的293,948名新生兒，其中2,968名母親在妊娠早期服用布地奈德50.8cm50.2cmEnsioNorjavaara,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-42.懷孕早期使用布地奈德，不影響新生兒身長27第二十七頁，共四十九頁。哮喘患者(Zhe)，使用布地奈德和氟替卡松引起NTM發(fā)生率低于倍氯米松校正后的比值比**校正因素有合并癥、酗酒史、NTM診斷前口服激素和其它免疫制劑使用、婚姻狀況和居住狀況AndrejakCetal.Thorax2013;68:256-262.布地奈德引起非結(jié)核分支桿菌（NTM）發(fā)生率較倍氯米松和氟替卡松更低一項來自丹麥醫(yī)療保健系統(tǒng)的數(shù)據(jù)調(diào)查，共納入在1997年至2008年間的確診為非結(jié)核分支桿菌（NTM）332例成人患者，評估慢性呼吸道疾病和吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）的應(yīng)用對NTM患病風險的影響。28第二十八頁，共四十九頁。理想ICS臨床藥理學(xué)(Xue)特征

√√√√√√第二十九頁，共四十九頁。藥物顆(Ke)粒電鏡掃描圖二丙酸倍氯米松布地奈德VaghiA,BergE,etal.Invitrocomparisonofnebulisedbudesonide(PulmicortRespules)andbeclomethasonedipropionate(ClenilperAerosol).PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.第三十頁，共四十九頁。布地奈德霧(Wu)化液二丙酸倍氯米松霧化液不同糖皮質(zhì)激素霧化液有效霧粒輸出比例對比（不同霧化裝置中）VaghiA,BergE,etal.Invitrocomparisonofnebulisedbudesonide(PulmicortRespules)andbeclomethasonedipropionate(ClenilperAerosol).PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.平均高出2-3倍一項體外研究，比較霧化吸入布地奈德混懸液（0.5mg/ml）與二丙酸倍氯米松混懸液（0.4mg/ml）在三種不同的噴射霧裝置中的有效霧粒輸出情況。Cirrus裝置（輸出較小的霧粒2-3μm）；PairLCPlus裝置（輸出中等大小的霧粒4-5μm）；Omron（輸出大顆粒霧粒6-8μm），兩種混懸液霧化吸入量均為2ml，維持5min。觀察不同霧化吸入液在不同裝置中的霧粒輸出情況。OmronOmron第三十一頁，共四十九頁。小(Xiao)結(jié)布地奈德氟替卡松倍氯米松糖皮質(zhì)激素效應(yīng)中等高中等/低脂溶性低高中等/高分布容積低高很低經(jīng)口吸收藥物的首過清除高較高低半衰期短長非常短全身效應(yīng)低高中等1.WalesDetal.Chest1999;115:1278-1284.2.DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-14503.Edsb?ckerS.BasicClinPharmacolToxicol.2006;98(6):523-364.pedersenS.AmJRespirCritCareMed2001;164:521-555第三十二頁，共四十九頁。臨床研究比較02Contents/目(Mu)錄第三十三頁，共四十九頁。研(Yan)究一Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十四頁，共四十九頁。400μg吸入(Ru)布地奈德每天晚上一次400μg吸入二丙酸倍氯米松每天早晚各一次

觀察哮喘癥狀控制狀況、肺功能檢測結(jié)果、β2激動劑使用情況等吸入布地奈德Turbuhaler組（n=55）吸入二丙酸倍氯米松pMDI組（n=54）研究方法109例≥16歲輕到中度哮喘患者（2周導(dǎo)入期后隨機分組）連用8周Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十五頁，共四十九頁?；?Ji)線資料特征布地奈德組二丙酸倍氯米松組年齡（歲）35.4±12.631.2±3.2性別比（男：女）21:3425:29哮喘持續(xù)時間（周）128.9±9.61144.4±11.1PEFR310.7±85.6311.8±97.4FEV12.1±0.52.0±0.8早晨哮喘發(fā)作（次/周）4.5±2.24.3±2.4早晨PEFR287.7±82.6299.2±111.6晚上PEFR293.6±86.6309.0±107.8夜間哮喘發(fā)作（次/周）6.7±4.16.7±5.5β2-激動劑使用（次/周）21.4±12.921.8±16.2Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十六頁，共四十九頁。研究(Jiu)結(jié)果FEV1平均值**：兩組相比，P<0.05吸入布地奈德治療哮喘FEV1改善情況較二丙酸倍氯米松更明顯Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十七頁，共四十九頁。研究(Jiu)結(jié)果**兩組相比，P<0.05PEF平均值吸入布地奈德治療哮喘PEF改善較二丙酸倍氯米松更明顯Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十八頁，共四十九頁。吸入布地奈德改善哮喘癥狀較二丙酸(Suan)倍氯米松顯著哮喘癥狀評價指標治療組Run-in期治療后4周治療后8wP值晚上覺醒次數(shù)BDP組6.673.722.520.0001BUD組6.762.551.340.0001早晨發(fā)作次數(shù)*BDP組4.472.121.710.0001BUD組4.262.450.810.0001白天發(fā)作次數(shù)BDP組10.284.042.730.0001BUD組11.004.852.540.0001早晨PEFBDP組287.7332.9352.50.0001BUD組299.2360.3396.80.0001夜間PEF*BDP組293.6330.7354.10.0001BUD組309.0352.4403.60.0001Β2激動劑的使用BDP組21.3712.578.00.0001BUD組21.8311.654.590.0001*：兩組之間的改變值（治療后8周與導(dǎo)入期的值）相比，P<0.05Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.第三十九頁，共四十九頁。結(jié)(Jie)論

對于≥16歲輕到中度哮喘患者的治療，與吸入二丙酸倍氯米松相比，吸入布地奈德改善肺功能和癥狀更顯著Ohaju-ObodoJO,etal.WAJM,2005,24(3):190-195.BUDBDP第四十頁，共四十九頁。研究(Jiu)二MiyamotoT,etal.Respirology,2001,6:27-35.第四十一頁，共四十九頁。MiyamotoT,etal.Respirology,2001,6:27-35.100μg吸入布地奈(