生物化學(xué)-第19章-肝的生物化學(xué)-廣東醫(yī)學(xué)院

第十九章

肝的生物化學(xué)Biochemistryinliver肝臟的特點(diǎn)(characteristics)Doublebloodsupply：肝動脈、門靜脈兩條輸出通道：肝靜脈、膽道系統(tǒng)含有數(shù)百種酶，“人體化工廠”參與代謝,具有分泌、排泄和生物轉(zhuǎn)化功能占體重的2.5%,重1500g,最大的腺體2.5×1011個(gè)Cells，50萬~100萬個(gè)肝小葉第一節(jié)肝在代謝中的作用第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用第三節(jié)膽汁和膽汁酸鹽第四節(jié)膽色素代謝與黃疸第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中的作用維持血糖濃度恒定合成肝糖原肝糖異生飽食狀態(tài)一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解饑餓狀態(tài)肝生酮供大腦利用節(jié)省葡萄糖分泌膽汁酸，促進(jìn)脂肪的消化吸收脂酸代謝途徑-----合成甘油三酯,膽固醇及其酯(酯化,且能力很強(qiáng))，磷脂經(jīng)β-氧化,生成乙酰輔酶A(分解或氧化)，產(chǎn)生酮體合成VLDL,HDL和ApoC-II；降解LDL、膽固醇二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位在脂類的消化、吸收、分解、合成及運(yùn)輸?shù)冗^程均起重要作用合成和分泌血漿蛋白質(zhì)清除血漿蛋白質(zhì)

合成尿素和

Gln,清除血氨清除芳香族氨基酸和芳香胺類三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非常活躍肝功能受損A/G下降甚至倒置血氨↑,假神經(jīng)遞質(zhì)↑膽汁酸有助于脂溶性Vit的吸收儲存維生素(A、K、D、B12)參與運(yùn)輸(VitA與視黃酸結(jié)合蛋白,前清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸)參與維生素的轉(zhuǎn)化四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝β-胡蘿卜素VitAVitD325-(OH)-VitD3VitPPNAD+或NADP+泛酸HSCoAVitB1TPPVitK凝血因子II,VII,IX,X五、肝參與多種激素的滅活激素發(fā)揮調(diào)節(jié)作用后，在肝中代謝轉(zhuǎn)化，降低或失去活性。

類固醇激素?cái)U(kuò)散入肝，與肝內(nèi)的葡萄醛酸或活性硫酸等結(jié)合，喪失活性。

水溶性激素發(fā)揮作用后通過內(nèi)吞入肝(轉(zhuǎn)化)肝功能嚴(yán)重?fù)p害激素滅活功能↓男性乳房女性化蜘蛛痣肝手掌水鈉潴留雌激素對小血管的擴(kuò)張、血管變脆蜘蛛痣肝掌第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用

機(jī)體將非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)氧化、還原、水解或結(jié)合等代謝轉(zhuǎn)化，使其極性(或水溶性)增加，易于隨尿或膽汁排出。這種化學(xué)處理過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用(Biotransformation)。一、生物轉(zhuǎn)化的概念非營養(yǎng)物質(zhì)

既不能構(gòu)成組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)成分，又不能徹底氧化供能的物質(zhì)。內(nèi)源：體內(nèi)代謝產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)。如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源：外界進(jìn)入人體的各種異物。如食品添加劑、藥物、毒物等。包括：生物轉(zhuǎn)化的對象：生物轉(zhuǎn)化的主要場所：肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能滅活（活性降低或失活）解毒（毒性減低或消除）小部分致毒或致癌增加水溶性，易于排出生理意義：肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（一）第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)(oxidation)還原反應(yīng)(reduction)水解反應(yīng)(hydrolysis)二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型

（二）第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)(conjugation)(一)氧化反應(yīng)---最常見微粒體加單氧酶系

又稱羥化酶或混合功能氧化酶系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O苯胺苯胲對氨基苯酚羥化的二重性:解毒與致癌酶重排黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成黃曲霉素2,3環(huán)氧化物可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生重要危險(xiǎn)因素。RCH2NH2+O2+H2O單胺氧化酶

RCHO+NH3+H2O2氧化反應(yīng)2.線粒體單胺氧化酶系統(tǒng)存在于肝細(xì)胞線粒體中，屬黃素蛋白酶RCHO+NAD++H2ORCOOH+NADH+H+氧化反應(yīng)3.醇脫氫酶和醛脫氫酶CH3CH2OH

CH3CHO

醇脫氫酶NAD+NADH+H+醛脫氫酶

H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝細(xì)胞胞液及微粒體中可誘導(dǎo)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(↑50%~100%)東方人基因型：正常純合子:無活性純合子:雜合子(45:10:45)

肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）

MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時(shí)才被誘導(dǎo)而起作用。ADH與MEOS之間的比較

ADH

MEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化氧化磷酸化釋能耗能(二)還原反應(yīng)參與還原反應(yīng)的酶主要有:硝基還原酶偶氮還原酶還原硝基還原酶氯霉素氯霉素還原產(chǎn)物酶存在于肝微粒體中酯解H2O(三)水解反應(yīng)乙酰水楊酸羥基水楊酸水楊酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒體結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合反應(yīng)?；磻?yīng)GSH結(jié)合反應(yīng)(略)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)(略)甲基化反應(yīng)(略)(四)第二相反應(yīng)-----結(jié)合反應(yīng)一些非營養(yǎng)物質(zhì)的極性基團(tuán)能與極性物質(zhì)結(jié)合，使其生物活性、分子大小、溶解度等發(fā)生改變。葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)結(jié)合反應(yīng)1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)—最普遍UDPGAUDP肝微粒體肝微粒體苯甲酸苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-β-葡萄糖醛酸苷(酯型)COOHPAPS3′磷酸腺苷5′磷酸硫酸PAP結(jié)合反應(yīng)2.硫酸結(jié)合反應(yīng)OHO3SOOHO硫酸轉(zhuǎn)移酶雌酮雌酮硫酸酯CH3CO~COA乙酰轉(zhuǎn)移酶COASH結(jié)合反應(yīng)3.?；磻?yīng)氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH--CCH3SNH2OOO溶解度反而↓應(yīng)伴服小蘇打參與肝生物轉(zhuǎn)化的酶類酶類輔酶或結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位第一相反應(yīng)

氧化酶類加單氧酶系

NADPH,O2

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胺氧化酶黃素輔酶線粒體脫氫酶類NAD+

線粒體或胞液

還原酶類

NADH或NADPH內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

水解酶類胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

參與肝生物轉(zhuǎn)化的酶類酶類輔酶或結(jié)合物細(xì)胞內(nèi)定位第二相反應(yīng)

轉(zhuǎn)葡糖醛酸酶UDPGA內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

轉(zhuǎn)硫酸酶

PAPS胞液谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶

GSH胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

乙?；D(zhuǎn)移類乙酶CoA

胞液

酰基轉(zhuǎn)移酶

Gly

線粒體甲基轉(zhuǎn)移酶SAM胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素

年齡性別營養(yǎng)狀況疾病遺傳因素誘導(dǎo)物抑制物反應(yīng)類型的多樣性解毒與致毒的兩重性四、生物轉(zhuǎn)化作用的特點(diǎn)

轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性第二相反應(yīng)第一相反應(yīng)第三節(jié)膽汁和膽汁酸鹽一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁肝細(xì)胞初分泌的清澈透明、橙黃色液體消化液排泄液膽汁酸鹽與脂類消化有關(guān)將某些代謝和生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物輸送到腸道排出

經(jīng)膽囊后濃縮的暗褐色或棕綠色液體膽汁的主要固體是膽汁酸鹽、無機(jī)鹽、黏蛋白、磷脂、膽固醇、膽色素和酶兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)肝膽汁膽囊膽汁比重1.009～1.0131.026～1.032

pH7.1～8.55.5～7.7水96～9780～86固體成分3～414～20無機(jī)鹽0.2～0.90.5～1.1粘蛋白0.1～0.91～4膽汁酸鹽0.5～2

1.5～10膽色素0.05～0.170.2～1.5總脂類0.1～0.51.8～4.7膽固醇0.05～0.17

0.2～0.9磷脂0.05～0.080.2～0.5二、膽汁酸的分類初級膽汁酸：肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成的膽汁酸次級膽汁酸：初級膽汁酸在腸道中受細(xì)菌作用生成的膽汁酸游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸：與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合膽汁酸鹽所有膽汁酸都以鈉鹽或鉀鹽形式存在游離膽汁酸freebileacid結(jié)合膽汁酸conjugatedbileacid初級膽汁酸膽酸甘氨膽酸?；悄懰狴Z脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸次級膽汁酸脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸?；敲撗跄懰崾懰岣拾笔懰崤；鞘懰崮懼岬姆诸悾ㄒ唬┏跫壞懼岬暮铣?/p>

------清除膽固醇的主要方式合成原料：膽固醇合成部位：肝細(xì)胞微粒體、胞液關(guān)鍵酶：膽固醇7α-羥化酶三、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)初級膽汁酸的具體生成過程(了解)CH3CH3CH3OHCH3CH37α羥化酶[O]膽固醇(限速步驟)7α羥膽固醇7α羥4膽固烯3酮3羥脫氫雙鍵轉(zhuǎn)位CH3CH3OHCH3CH3CH3OH7337膽固醇7α羥膽固醇7α羥4膽固烯3酮3α,7α,12α三羥5β膽烷酸膽酰CoA膽酸7α，12α二羥4膽固烯3酮鵝脫氧膽酰CoA鵝脫氧膽酸3α,7α二羥5β膽烷酸游離型初級膽汁酸的合成1.7α-羥化酶(限速酶)受腸道回收膽汁酸含量的反饋調(diào)節(jié)初級膽汁酸合成的調(diào)節(jié)膽汁酸濃度↑,其生物合成↓膽汁酸濃度↓,其生物合成↑3.糖皮質(zhì)激素、生長激素可使7α-羥化酶↑2.高膽固醇飲食抑制HMGCoA還原酶，

誘導(dǎo)7α-羥化酶基因的表達(dá)

4.

甲狀腺素使7α-羥化酶合成↑，導(dǎo)致血漿膽固醇↓HOOHOH7123H

CO-SCoA甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初級結(jié)合型膽汁酸的生成HOOHOH7123H

CONHCH2COOH甘氨膽酸HOOHOH7123H

CONHCH2CH2SO3H?；悄懰崮戸］o酶AHOOH73H

CO-SCoA甘氨酸CoASH?；撬酑oASH初級結(jié)合型膽汁酸的生成HOOH73H

CONHCH2COOH甘氨鵝脫氧膽酸HOOH73H

CONHCH2CH2SO3H?；蛆Z脫氧膽酸鵝脫氧膽酰輔酶A初級結(jié)合型膽汁酸（二）次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)隨膽汁入腸,腸菌作用水解?；撬岣拾彼岢跫売坞x型膽汁酸次級游離型膽汁酸7α羥基腸菌作用(脫氧膽酸與石膽酸)小腸下段和大腸HOOH7123HCOOH脫氧膽酸HO73HCOOH石膽酸(95%～97%)膽固醇結(jié)合膽汁酸(門靜脈)被動吸收主動吸收水解脫羥排泄膽汁酸的腸肝循環(huán)(0.4～0.6g/d)(合成0.4～0.6g/d)3%～5%生理意義膽汁酸可反復(fù)利用每日需12～32g代謝庫3～5g(膽道)1.促進(jìn)脂類的消化吸收四、膽汁酸的功能2.抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁酸有親水基團(tuán):羥基、羧基、磺?；懼嵊惺杷鶊F(tuán):烴核、甲基因此可降低脂和水相之間的表面張力可助于脂類的消化、吸收和維持膽汁中膽固醇的溶解膽汁中膽汁酸鹽和磷脂酰膽堿,可防止膽固醇結(jié)晶沉淀形成結(jié)石甘氨膽酸的構(gòu)象式第四節(jié)膽色素代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice

膽色素(bilepigment)是鐵卟啉類化合物在體內(nèi)分解代謝產(chǎn)物的總稱.

定義膽紅素(主要)

膽綠素膽素原Hb(80%以上)鐵卟啉酶類膽素膽色素代謝膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變膽紅素在腸道中的變化及膽色素的腸肝循環(huán)一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)血紅素膽綠素珠蛋白膽紅素(醇式)血紅蛋白O2血紅素加氧酶NADPH+H+膽紅素(酮式)COFe2+

膽綠素還原酶NADPH+H+微粒體胞液單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(脾和肝星形細(xì)胞)CH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHCH2CH2HOOCNHCHHONHCH2NHCHNHOHMMMMVVCH2CH2COOH膽紅素(醇式)膽紅素(酮式)M：-CH2V：-CH=CH2膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素是非極性的脂溶性物質(zhì)，在血液中以膽紅素-清蛋白(未結(jié)合膽紅素)形式運(yùn)輸意義：增加膽紅素的水溶性，利于運(yùn)輸限制膽紅素自由透過生物膜，避免其對細(xì)胞的毒性(如膽紅素腦病或核黃疸)清蛋白分子有膽紅素高和低親和力部位

每100ml血漿清蛋白結(jié)合25mg膽紅素

血漿膽紅素含量0.2～1.0mg/dl膽紅素是非極性的脂溶性物質(zhì)，在血液中以膽紅素-清蛋白(未結(jié)合膽紅素)形式運(yùn)輸意義：增加膽紅素的水溶性，利于運(yùn)輸限制膽紅素自由透過生物膜，避免其對細(xì)胞的毒性(如膽紅素腦病或核黃疸)清蛋白分子有膽紅素高和低親和力部位每升血漿的清蛋白結(jié)合342～427.5μmol而血漿膽紅素濃度1.7～17.1μmol/L(0.1～1mg/dl)正常人尿中無未結(jié)合膽紅素,Why?說明什么?HO-1誘導(dǎo)因素多樣性是細(xì)胞重要保護(hù)機(jī)制血紅素加氧酶(HO)

為誘導(dǎo)酶,氧化應(yīng)激、缺血、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、炎癥等刺激可誘導(dǎo)此酶，促進(jìn)CO生成。HO-1是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶CO的作用呼吸道排出，作為體內(nèi)Hb分解的指標(biāo)作為細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的信號分子，發(fā)揮舒血管功能作為下丘腦中的神經(jīng)遞質(zhì)，發(fā)揮內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用膽紅素作用對人體有害作用(如損害腦細(xì)胞)對人體有益作用(體內(nèi)強(qiáng)有力的抗氧化劑)①膽紅素及其與清蛋白形成的復(fù)合物可有效清除超氧化物和過氧化物自由基；②誘導(dǎo)血紅素加氧酶合成，在氧化應(yīng)激過程中起重要的保護(hù)作用。膽紅素的運(yùn)輸血漿

[膽紅素-清蛋白]

有機(jī)陰離子[清蛋白]↑[膽紅素]脂性膜細(xì)胞[膽紅素-脂類][膽紅素]血漿膽紅素-清蛋白的濃度變化關(guān)系二、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變肝細(xì)胞對膽紅素的攝取膽紅素在肝細(xì)胞中的結(jié)合(轉(zhuǎn)化)肝細(xì)胞對膽紅素的排泄(一)肝細(xì)胞對膽紅素的攝取未結(jié)合膽紅素清蛋白膽紅素胞膜特異受體攝取Y蛋白或Z蛋白復(fù)合物肝血竇（配體蛋白）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)(受苯巴比妥誘導(dǎo))Y蛋白也能誘導(dǎo)生成(二)膽紅素在肝細(xì)胞中的結(jié)合膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白運(yùn)至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后進(jìn)入本階段2UDPGAUDPGT2UDP膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素了解苯巴比妥治療新生兒黃疸機(jī)制UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHM：-CH2V：-CH=CH2HHHCH2CH2CONCHONCH2NHCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHO膽紅素雙葡萄糖醛酸膽紅素(三)肝細(xì)胞對膽紅素的排泄肝細(xì)胞中結(jié)合膽紅素毛細(xì)膽管逆濃度梯度的主動轉(zhuǎn)運(yùn)苯巴比妥也可誘導(dǎo)此過程多耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白d-尿膽素原中膽素原糞膽素原腸道細(xì)菌對膽紅素的降解葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H腸道細(xì)菌+8H-2H-2H-2Hd-尿膽素i-尿膽素糞膽素膽素(黃褐色)尿膽素原糞膽素原尿膽素糞膽素膽素原(無色)i:無旋光d:右旋三、膽紅素在腸道中的變化及膽色素的腸肝循環(huán)（一）膽紅素在腸道中的變化（還原）中膽素原10%～20%膽素原門靜脈重新吸收膽素原膽素排泄80%～90%生理意義膽素原可大部排出膽素原的腸肝循環(huán)體循環(huán)每天排0.5～4mg原型血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素球蛋白NADPH+H+膽紅素清蛋白復(fù)合物血液膽紅素Y,Z蛋白膽紅素-Y,Z蛋白葡萄糖醛酸膽紅素酯膽素原膽素排泄葡萄糖醛酸膽紅素膽紅素膽素原尿膽素FeNADPH+H+COO2單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)UDPGA肝葡萄糖醛酸膽素原腸肝循環(huán)腸管滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)四、血清膽紅素與黃疸正常成人血清膽紅素為3.4～17.1μmol/L未結(jié)合膽紅素占80%結(jié)合膽紅素占20%高膽紅素血癥(黃疸)隱性黃疸:17.1～34.2μmol/L,肉眼難于覺察

顯性黃疸:＞

34.2μmol/L(2mg/dl)根據(jù)發(fā)病機(jī)制黃疸可分三類黃疸時(shí)鞏膜、上腭和皮膚染黃未結(jié)合膽紅素與結(jié)合膽紅素的區(qū)別未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素水中溶解度

小大與葡萄醛酸結(jié)合

未結(jié)合

結(jié)合經(jīng)腎隨尿排出

不能