群隨機(jī)試驗(yàn)1(安醫(yī)2011.12)

群隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及其在

公共衛(wèi)生中的應(yīng)用劉沛東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2011年12月31日前言評(píng)價(jià)臨床藥物治療效果時(shí)，對(duì)觀察個(gè)體隨機(jī)分組并設(shè)立對(duì)照進(jìn)行研究的方法，即個(gè)體隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(IRCT)，已是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的評(píng)價(jià)干預(yù)措施是否有效的“金標(biāo)準(zhǔn)(GoldStandard)”特征：研究對(duì)象所接受的干預(yù)措施是治療性的，如：藥物、手術(shù)、放療、介入等，是這種個(gè)體化的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的一個(gè)鮮明特征。目的：觀察干預(yù)對(duì)某一個(gè)體的有效性和安全性。前言

公共衛(wèi)生研究中，干預(yù)措施往往是非治療性的，如：疫苗接種、健康宣教、生活方式改變、衛(wèi)生照料制度改進(jìn)等；觀察的對(duì)象也不再是個(gè)體而往往是群體（社區(qū)、學(xué)校、家庭等）。因此其研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析與傳統(tǒng)個(gè)體隨機(jī)試驗(yàn)不同。

近年發(fā)展起來的群隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析方法為非治療性干預(yù)措施的評(píng)價(jià)提供了一套新方法，并在國(guó)外已被逐漸認(rèn)同為是進(jìn)行非治療性干預(yù)措施評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。何謂群隨機(jī)試驗(yàn)？群隨機(jī)試驗(yàn)(clusterrandomizationtrial,CRT)是指將一些完整的社會(huì)群體，而不是將單個(gè)觀察個(gè)體隨機(jī)分配到不同干預(yù)組的研究方法。有時(shí)也稱成組隨機(jī)試驗(yàn)(grouprandomizationtrails)。群隨機(jī)的單元多種多樣，可以小到家庭、病房、班級(jí)，大到學(xué)校、醫(yī)院、工廠乃至整個(gè)社區(qū)。

也已見將運(yùn)動(dòng)隊(duì)、部落、宗教團(tuán)體和性傾向群體作為群隨機(jī)單元的報(bào)道。區(qū)別于傳統(tǒng)隨機(jī)試驗(yàn)和整群抽樣調(diào)查群隨機(jī)試驗(yàn)和傳統(tǒng)隨機(jī)試驗(yàn)間鮮明而重要的區(qū)別：

隨機(jī)化單位和統(tǒng)計(jì)推斷單位間的不一致群隨機(jī)試驗(yàn)和整群隨機(jī)抽樣調(diào)查的本質(zhì)區(qū)別：整群抽樣是從確定的總體中隨機(jī)抽取一定數(shù)量的群,但并不涉及將這些群隨機(jī)分配到不同組進(jìn)行干預(yù)試驗(yàn)。

群隨機(jī)試驗(yàn)的特點(diǎn)群間變異

同一群內(nèi)個(gè)體的反應(yīng)比不同群間個(gè)體的反應(yīng)有更大的相似性，從而造成的群間變異是群隨機(jī)試驗(yàn)有別于個(gè)體隨機(jī)試驗(yàn)的主要特點(diǎn)，也是群隨機(jī)試驗(yàn)的一個(gè)重要特征。在進(jìn)行群隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)分析時(shí)，必須考慮到群變異。造成群間變異的原因群間變異的原因群內(nèi)觀察個(gè)體的選擇某些重要的環(huán)境特征傳染病在群體中傳播的特征群內(nèi)個(gè)體的相互影響為什么要采用群隨機(jī)試驗(yàn)？

滿足倫理學(xué)要求降低研究費(fèi)用控制實(shí)驗(yàn)污染（ExperimentalContamination)從現(xiàn)有文獻(xiàn)看，控制實(shí)驗(yàn)污染是最常見的原因

采用群隨機(jī)試驗(yàn)實(shí)例(一)Sommer等報(bào)道的補(bǔ)充維生素A對(duì)兒童死亡率影響的群隨機(jī)試驗(yàn)中，印度尼西亞的450個(gè)村莊被隨機(jī)分配到維A補(bǔ)充組和對(duì)照組。采用個(gè)體隨機(jī)設(shè)計(jì)是不可行的，且很可能發(fā)生試驗(yàn)組誤服安慰劑，對(duì)照組誤服維Ａ的實(shí)驗(yàn)污染。COMMIT試驗(yàn):設(shè)置配對(duì)社區(qū)時(shí)，既考慮到社區(qū)間的距離不要太遠(yuǎn)，以免增加調(diào)查、監(jiān)測(cè)和干預(yù)上的難度，又不宜太近，以免在試驗(yàn)社區(qū)中進(jìn)行的健康教育活動(dòng)影響到不開展健康教育活動(dòng)的對(duì)照社區(qū)，有效降低了實(shí)驗(yàn)污染。采用群隨機(jī)試驗(yàn)實(shí)例(二)愛丁堡乳腺癌試驗(yàn)隨機(jī)選取社區(qū)醫(yī)療單位而不是個(gè)體病人作為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。*事先無法得到完整的病人名單用于抽樣的實(shí)際問題*隨機(jī)選取病人將會(huì)產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)污染研究者認(rèn)為，若對(duì)照組婦女知道試驗(yàn)組婦女可得到定期醫(yī)學(xué)檢查，她們也將要求醫(yī)生對(duì)其進(jìn)行定期醫(yī)學(xué)檢查。在這個(gè)調(diào)查中對(duì)每個(gè)婦女進(jìn)行隨機(jī)分配根本就不會(huì)被全科醫(yī)生和他們的病人所接受。采用群隨機(jī)試驗(yàn)實(shí)例(三)

一些現(xiàn)實(shí)問題也會(huì)影響對(duì)群隨機(jī)設(shè)計(jì)的選擇：Farr等研究某種滴鼻劑和安慰劑對(duì)降低呼吸道疾病發(fā)病率的效果，隨機(jī)分配的單元是家庭而非個(gè)人，他們認(rèn)為將家庭成員安排在同一治療組內(nèi)會(huì)提高順從性。傳染病的人群研究中常常需要采用群隨機(jī)設(shè)計(jì)：根據(jù)免疫學(xué)原理，有些沒有注射疫苗的人因群體免疫的效應(yīng)而得到了免疫保護(hù)，在減毒活疫苗的人群試驗(yàn)中這一現(xiàn)象尤其突出。

因此，對(duì)這類試驗(yàn)，隨機(jī)分配個(gè)體是不合適的。誤用傳統(tǒng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)方法分析群隨機(jī)試驗(yàn)不良后果

將適合于分析個(gè)體隨機(jī)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用于分析群隨機(jī)試驗(yàn)實(shí)際上是在玩弄一種自我欺騙的數(shù)字游戲，這樣的分析結(jié)果不應(yīng)被接受。

--美國(guó)流行病學(xué)家Gounfield這是因?yàn)?，群?nèi)各個(gè)體間存在相互影響，是非獨(dú)立的，這樣就不能采用傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行樣本含量估計(jì)和數(shù)據(jù)分析。傳統(tǒng)的樣本含量估計(jì)公式將低估群隨機(jī)試驗(yàn)的樣本含量，結(jié)果往往是抽取的研究對(duì)象太少，研究的把握度太低而不能得出預(yù)期結(jié)果；傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法的數(shù)據(jù)分析意味著已假定群內(nèi)個(gè)體間相互獨(dú)立，無群間變異，這將導(dǎo)致一個(gè)P值偏小的分析性偏性，得到了一個(gè)虛假的統(tǒng)計(jì)顯著性結(jié)果。（舉例）

表1試驗(yàn)組和對(duì)照組各12所學(xué)校隨訪2年后學(xué)生吸煙情況

合計(jì)吸煙率:不吸煙一代組58/1,341=0.043;現(xiàn)有課程組91/1,479=0.062

表2傳統(tǒng)χ2檢驗(yàn)與群隨機(jī)試驗(yàn)χ2檢驗(yàn)結(jié)果比較

上例說明：應(yīng)用傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行群隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析，將導(dǎo)致P值偏小的分析性偏性，得到了一個(gè)虛假的統(tǒng)計(jì)顯著性果。群隨機(jī)試驗(yàn)在疫苗臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用疫苗臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)接種疫苗不僅能保護(hù)個(gè)體免于感染，而且即使在仍有一定比例的人并未產(chǎn)生免疫力的條件下，也能在社區(qū)水平上阻止疾病的傳播。因此，對(duì)疫苗免疫效果的評(píng)價(jià)，不僅要考慮個(gè)體效應(yīng)而且要考慮群體效應(yīng)（Herdeffects).大規(guī)模疫苗試驗(yàn)（III,IV期）效果評(píng)價(jià)

直接效應(yīng)：疫苗直接作用于被接種者總效應(yīng)間接效應(yīng)：疫苗的接種間接保護(hù)了未接種者（群體免疫，HI)IRTs:只能評(píng)價(jià)直接效應(yīng)，低估了總效應(yīng)。CRTs：既能估計(jì)直接效應(yīng)也能估計(jì)間接效應(yīng)。Born(2005)提出兩水平隨機(jī)方法（Doubleradomizationprocedure)如何選擇IRTs,CRTs,pCRTs1、疫苗間接效應(yīng)和總效應(yīng)評(píng)價(jià)的重要性；2、劃定流行病試驗(yàn)單位的能力；3、亞組間傳播概率的同質(zhì)性；4、個(gè)體隨機(jī)實(shí)施的可行性；5、群隨機(jī)組織實(shí)施的可行性；6、樣本含量。實(shí)例：使用群隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)價(jià)流感疫苗

免疫效果（JAMA.2010）目的：為了評(píng)價(jià)使用流感疫苗免疫兒童和青少年（1.5-15歲）是否能保護(hù)社區(qū)其他人群。方法：采用群隨機(jī)試驗(yàn)選擇49個(gè)社區(qū)中的947名1.5-15歲的青少年在盲態(tài)條件下按所在社區(qū)隨機(jī)給予流感疫苗和甲肝疫苗，2356個(gè)社區(qū)成員不給予接種。隨訪2008.11-2009.6.結(jié)果：疫苗覆蓋率，流感：83%，甲肝：79%；

在未接種者中，流感疫苗組3.1%，甲肝疫苗組7.6%防護(hù)率61%（P=0.03）;

在所有的研究對(duì)象中，流感疫苗組4.5%，甲肝疫苗組10.6%，總防護(hù)率59%（P=0.04）;結(jié)論：使用流感疫苗免疫兒童和青少年可顯著保護(hù)社區(qū)的未免疫居民，從而有效阻斷流感在社區(qū)水平上的傳播。實(shí)例2口服霍亂疫苗的有效性和安全性評(píng)價(jià)—

群隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(Lancet,2009)

目的：評(píng)價(jià)改良霍亂疫苗對(duì)印度流行區(qū)人群有效性和安全性方法：107774名研究對(duì)象按居住地隨機(jī)分配到試驗(yàn)組（n=52212,k=1966）和對(duì)照組（大腸桿菌K12,n=55562,k=1967），在盲態(tài)下給予試驗(yàn)組和對(duì)照組2次口服劑量，隨訪2年。結(jié)果：試驗(yàn)組：20,安慰劑組：68；保護(hù)效率：67%，99%下限35%，P<0.0001結(jié)論；改良法安全有效，可用于1-5歲流行區(qū)兒童霍亂預(yù)防實(shí)例3、群隨機(jī)試驗(yàn)在傷寒疫苗效果觀察中的

應(yīng)用研究（IVI,中國(guó)廣西）方法

采用群隨機(jī)試驗(yàn)方法確定試驗(yàn)組和對(duì)照組所需樣本,并組織實(shí)施大規(guī)模疫苗接種,在試驗(yàn)組接種傷寒Vi疫苗、對(duì)照組接種流腦疫苗。結(jié)果

根據(jù)組群隨機(jī)試驗(yàn)方法計(jì)算共需要觀察對(duì)象96121人,分為108個(gè)群。根據(jù)群大小、地理位置(城鄉(xiāng))及性質(zhì)(學(xué)校、機(jī)關(guān)、廠礦、人口特征)分層配對(duì),確定試驗(yàn)組為53個(gè)群共44054人,對(duì)照組為54個(gè)群共4842人。對(duì)兩組主要混雜因子(年齡、性別、居住地點(diǎn)、主要人群的經(jīng)濟(jì)收入、受教育程度、主要職業(yè))進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)兩組間具有較好的均衡性。結(jié)論

群隨機(jī)試驗(yàn)應(yīng)用于大規(guī)模疫苗效果觀察試驗(yàn),能較好地控制組間混雜因子,使干預(yù)效果得到科學(xué)評(píng)價(jià);實(shí)施也比較簡(jiǎn)單,被干預(yù)對(duì)象容易接受,可行性好。專著介紹近年來，群隨機(jī)試驗(yàn)因其能有效控制試驗(yàn)污染并顯著降低試驗(yàn)費(fèi)用在國(guó)外得到較為廣泛的應(yīng)用。

《公共衛(wèi)生研究中群隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析方法》西安大略大學(xué)AllanDonner

教授主編東南大學(xué)劉沛教授翻譯科學(xué)出版社2006年6月出版專著介紹

該書為國(guó)際上第一本系統(tǒng)介紹群隨機(jī)試驗(yàn)方法的專著，具有兩個(gè)特點(diǎn)：一、系統(tǒng)性和完整性第1-5章是對(duì)群隨機(jī)試驗(yàn)的一般性介紹，包括群隨機(jī)試驗(yàn)的基本概念、發(fā)展史、研究設(shè)計(jì)、樣本含量估計(jì)、群隨機(jī)試驗(yàn)涉及的倫理學(xué)問題等；第6-9章論述了群隨機(jī)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析方法，重點(diǎn)介紹了二項(xiàng)分類資料、計(jì)量資料、等級(jí)資料和隨訪資料的分析方法；最后，還詳細(xì)介紹了群隨機(jī)試驗(yàn)研究報(bào)告的撰寫原則與注意事項(xiàng)。二、理論密切聯(lián)系實(shí)際，在闡述新的概念和介紹統(tǒng)計(jì)方法時(shí)，引入了大量的公共衛(wèi)生實(shí)例，這些實(shí)例對(duì)實(shí)際工作者具有重要的啟發(fā)和引導(dǎo)作用。因此，本書既可作為公共衛(wèi)生研究工作者的參考書也可作為公共衛(wèi)生專業(yè)學(xué)生的教科書。謝謝！隨機(jī)化單位和統(tǒng)計(jì)推斷單位間的不一致Fisher

在創(chuàng)立實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)理論時(shí)假定：在實(shí)驗(yàn)研究中,被隨機(jī)化的單位就是分析單位,并在此基礎(chǔ)上建立了一系列傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)分析方法群隨機(jī)試驗(yàn)的隨機(jī)化單位是群體,而統(tǒng)計(jì)推斷單位常常是個(gè)體。如：在評(píng)價(jià)社區(qū)干預(yù)對(duì)重度吸煙者的戒煙效果時(shí),隨機(jī)化單位是社區(qū),而統(tǒng)計(jì)分析單位則為吸煙者的年齡、性別、教育水平、抽煙狀態(tài)等個(gè)體指標(biāo)。

群內(nèi)觀察個(gè)體的選擇造成群間變異在群?jiǎn)卧獮獒t(yī)療單位的群隨機(jī)試驗(yàn)中，選擇到某一醫(yī)療單位就診的病人，其特征可能與他們醫(yī)生的年齡和性別有關(guān)，而病人的特征常常與治療的效果有關(guān)。這樣，由于病人對(duì)醫(yī)療單位的選擇，在這些醫(yī)療單位間就產(chǎn)生了群間變異。相似的情況也可出現(xiàn)在以工作場(chǎng)所為單元的群隨機(jī)試驗(yàn)中，其中雇員和雇主根據(jù)某些特性，如社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況或道德觀念等進(jìn)行雙向選擇。

某些重要的環(huán)境特征產(chǎn)生群間變異托兒所內(nèi)傳染病的發(fā)生可能與該所的環(huán)境條件有關(guān)。不同地區(qū)的地方法規(guī)則能影響禁煙項(xiàng)目的成功率。當(dāng)把家庭或家族作為隨機(jī)單元時(shí)，環(huán)境和遺傳的聯(lián)合效應(yīng)將造成群間變異。

傳染病在家庭內(nèi)比在家庭外傳播更快的特征造成群間變異

傳染病在某些群體內(nèi)的流行率