群隨機試驗1(安醫(yī)2011.12)

群隨機試驗設計及其在

公共衛(wèi)生中的應用劉沛東南大學公共衛(wèi)生學院2011年12月31日前言評價臨床藥物治療效果時，對觀察個體隨機分組并設立對照進行研究的方法，即個體隨機對照臨床試驗(IRCT)，已是醫(yī)學界公認的評價干預措施是否有效的“金標準(GoldStandard)”特征：研究對象所接受的干預措施是治療性的，如：藥物、手術、放療、介入等，是這種個體化的隨機對照臨床試驗的一個鮮明特征。目的：觀察干預對某一個體的有效性和安全性。前言

公共衛(wèi)生研究中，干預措施往往是非治療性的，如：疫苗接種、健康宣教、生活方式改變、衛(wèi)生照料制度改進等；觀察的對象也不再是個體而往往是群體（社區(qū)、學校、家庭等）。因此其研究設計和數(shù)據(jù)分析與傳統(tǒng)個體隨機試驗不同。

近年發(fā)展起來的群隨機試驗設計與統(tǒng)計分析方法為非治療性干預措施的評價提供了一套新方法，并在國外已被逐漸認同為是進行非治療性干預措施評價的“金標準”。何謂群隨機試驗？群隨機試驗(clusterrandomizationtrial,CRT)是指將一些完整的社會群體，而不是將單個觀察個體隨機分配到不同干預組的研究方法。有時也稱成組隨機試驗(grouprandomizationtrails)。群隨機的單元多種多樣，可以小到家庭、病房、班級，大到學校、醫(yī)院、工廠乃至整個社區(qū)。

也已見將運動隊、部落、宗教團體和性傾向群體作為群隨機單元的報道。區(qū)別于傳統(tǒng)隨機試驗和整群抽樣調查群隨機試驗和傳統(tǒng)隨機試驗間鮮明而重要的區(qū)別：

隨機化單位和統(tǒng)計推斷單位間的不一致群隨機試驗和整群隨機抽樣調查的本質區(qū)別：整群抽樣是從確定的總體中隨機抽取一定數(shù)量的群,但并不涉及將這些群隨機分配到不同組進行干預試驗。

群隨機試驗的特點群間變異

同一群內(nèi)個體的反應比不同群間個體的反應有更大的相似性，從而造成的群間變異是群隨機試驗有別于個體隨機試驗的主要特點，也是群隨機試驗的一個重要特征。在進行群隨機試驗設計與數(shù)據(jù)分析時，必須考慮到群變異。造成群間變異的原因群間變異的原因群內(nèi)觀察個體的選擇某些重要的環(huán)境特征傳染病在群體中傳播的特征群內(nèi)個體的相互影響為什么要采用群隨機試驗？

滿足倫理學要求降低研究費用控制實驗污染（ExperimentalContamination)從現(xiàn)有文獻看，控制實驗污染是最常見的原因

采用群隨機試驗實例(一)Sommer等報道的補充維生素A對兒童死亡率影響的群隨機試驗中，印度尼西亞的450個村莊被隨機分配到維A補充組和對照組。采用個體隨機設計是不可行的，且很可能發(fā)生試驗組誤服安慰劑，對照組誤服維Ａ的實驗污染。COMMIT試驗:設置配對社區(qū)時，既考慮到社區(qū)間的距離不要太遠，以免增加調查、監(jiān)測和干預上的難度，又不宜太近，以免在試驗社區(qū)中進行的健康教育活動影響到不開展健康教育活動的對照社區(qū)，有效降低了實驗污染。采用群隨機試驗實例(二)愛丁堡乳腺癌試驗隨機選取社區(qū)醫(yī)療單位而不是個體病人作為實驗組和對照組。*事先無法得到完整的病人名單用于抽樣的實際問題*隨機選取病人將會產(chǎn)生實驗污染研究者認為，若對照組婦女知道試驗組婦女可得到定期醫(yī)學檢查，她們也將要求醫(yī)生對其進行定期醫(yī)學檢查。在這個調查中對每個婦女進行隨機分配根本就不會被全科醫(yī)生和他們的病人所接受。采用群隨機試驗實例(三)

一些現(xiàn)實問題也會影響對群隨機設計的選擇：Farr等研究某種滴鼻劑和安慰劑對降低呼吸道疾病發(fā)病率的效果，隨機分配的單元是家庭而非個人，他們認為將家庭成員安排在同一治療組內(nèi)會提高順從性。傳染病的人群研究中常常需要采用群隨機設計：根據(jù)免疫學原理，有些沒有注射疫苗的人因群體免疫的效應而得到了免疫保護，在減毒活疫苗的人群試驗中這一現(xiàn)象尤其突出。

因此，對這類試驗，隨機分配個體是不合適的。誤用傳統(tǒng)試驗設計與統(tǒng)計方法分析群隨機試驗不良后果

將適合于分析個體隨機試驗的統(tǒng)計方法應用于分析群隨機試驗實際上是在玩弄一種自我欺騙的數(shù)字游戲，這樣的分析結果不應被接受。

--美國流行病學家Gounfield這是因為，群內(nèi)各個體間存在相互影響，是非獨立的，這樣就不能采用傳統(tǒng)統(tǒng)計方法進行樣本含量估計和數(shù)據(jù)分析。傳統(tǒng)的樣本含量估計公式將低估群隨機試驗的樣本含量，結果往往是抽取的研究對象太少，研究的把握度太低而不能得出預期結果；傳統(tǒng)統(tǒng)計方法的數(shù)據(jù)分析意味著已假定群內(nèi)個體間相互獨立，無群間變異，這將導致一個P值偏小的分析性偏性，得到了一個虛假的統(tǒng)計顯著性結果。（舉例）

表1試驗組和對照組各12所學校隨訪2年后學生吸煙情況

合計吸煙率:不吸煙一代組58/1,341=0.043;現(xiàn)有課程組91/1,479=0.062

表2傳統(tǒng)χ2檢驗與群隨機試驗χ2檢驗結果比較

上例說明：應用傳統(tǒng)的統(tǒng)計方法進行群隨機試驗的數(shù)據(jù)分析，將導致P值偏小的分析性偏性，得到了一個虛假的統(tǒng)計顯著性果。群隨機試驗在疫苗臨床試驗中的應用疫苗臨床試驗的特點接種疫苗不僅能保護個體免于感染，而且即使在仍有一定比例的人并未產(chǎn)生免疫力的條件下，也能在社區(qū)水平上阻止疾病的傳播。因此，對疫苗免疫效果的評價，不僅要考慮個體效應而且要考慮群體效應（Herdeffects).大規(guī)模疫苗試驗（III,IV期）效果評價

直接效應：疫苗直接作用于被接種者總效應間接效應：疫苗的接種間接保護了未接種者（群體免疫，HI)IRTs:只能評價直接效應，低估了總效應。CRTs：既能估計直接效應也能估計間接效應。Born(2005)提出兩水平隨機方法（Doubleradomizationprocedure)如何選擇IRTs,CRTs,pCRTs1、疫苗間接效應和總效應評價的重要性；2、劃定流行病試驗單位的能力；3、亞組間傳播概率的同質性；4、個體隨機實施的可行性；5、群隨機組織實施的可行性；6、樣本含量。實例：使用群隨機試驗評價流感疫苗

免疫效果（JAMA.2010）目的：為了評價使用流感疫苗免疫兒童和青少年（1.5-15歲）是否能保護社區(qū)其他人群。方法：采用群隨機試驗選擇49個社區(qū)中的947名1.5-15歲的青少年在盲態(tài)條件下按所在社區(qū)隨機給予流感疫苗和甲肝疫苗，2356個社區(qū)成員不給予接種。隨訪2008.11-2009.6.結果：疫苗覆蓋率，流感：83%，甲肝：79%；

在未接種者中，流感疫苗組3.1%，甲肝疫苗組7.6%防護率61%（P=0.03）;

在所有的研究對象中，流感疫苗組4.5%，甲肝疫苗組10.6%，總防護率59%（P=0.04）;結論：使用流感疫苗免疫兒童和青少年可顯著保護社區(qū)的未免疫居民，從而有效阻斷流感在社區(qū)水平上的傳播。實例2口服霍亂疫苗的有效性和安全性評價—

群隨機雙盲安慰劑對照試驗(Lancet,2009)

目的：評價改良霍亂疫苗對印度流行區(qū)人群有效性和安全性方法：107774名研究對象按居住地隨機分配到試驗組（n=52212,k=1966）和對照組（大腸桿菌K12,n=55562,k=1967），在盲態(tài)下給予試驗組和對照組2次口服劑量，隨訪2年。結果：試驗組：20,安慰劑組：68；保護效率：67%，99%下限35%，P<0.0001結論；改良法安全有效，可用于1-5歲流行區(qū)兒童霍亂預防實例3、群隨機試驗在傷寒疫苗效果觀察中的

應用研究（IVI,中國廣西）方法

采用群隨機試驗方法確定試驗組和對照組所需樣本,并組織實施大規(guī)模疫苗接種,在試驗組接種傷寒Vi疫苗、對照組接種流腦疫苗。結果

根據(jù)組群隨機試驗方法計算共需要觀察對象96121人,分為108個群。根據(jù)群大小、地理位置(城鄉(xiāng))及性質(學校、機關、廠礦、人口特征)分層配對,確定試驗組為53個群共44054人,對照組為54個群共4842人。對兩組主要混雜因子(年齡、性別、居住地點、主要人群的經(jīng)濟收入、受教育程度、主要職業(yè))進行分析,發(fā)現(xiàn)兩組間具有較好的均衡性。結論

群隨機試驗應用于大規(guī)模疫苗效果觀察試驗,能較好地控制組間混雜因子,使干預效果得到科學評價;實施也比較簡單,被干預對象容易接受,可行性好。專著介紹近年來，群隨機試驗因其能有效控制試驗污染并顯著降低試驗費用在國外得到較為廣泛的應用。

《公共衛(wèi)生研究中群隨機試驗設計與分析方法》西安大略大學AllanDonner

教授主編東南大學劉沛教授翻譯科學出版社2006年6月出版專著介紹

該書為國際上第一本系統(tǒng)介紹群隨機試驗方法的專著，具有兩個特點：一、系統(tǒng)性和完整性第1-5章是對群隨機試驗的一般性介紹，包括群隨機試驗的基本概念、發(fā)展史、研究設計、樣本含量估計、群隨機試驗涉及的倫理學問題等；第6-9章論述了群隨機試驗的統(tǒng)計分析方法，重點介紹了二項分類資料、計量資料、等級資料和隨訪資料的分析方法；最后，還詳細介紹了群隨機試驗研究報告的撰寫原則與注意事項。二、理論密切聯(lián)系實際，在闡述新的概念和介紹統(tǒng)計方法時，引入了大量的公共衛(wèi)生實例，這些實例對實際工作者具有重要的啟發(fā)和引導作用。因此，本書既可作為公共衛(wèi)生研究工作者的參考書也可作為公共衛(wèi)生專業(yè)學生的教科書。謝謝！隨機化單位和統(tǒng)計推斷單位間的不一致Fisher

在創(chuàng)立實驗設計理論時假定：在實驗研究中,被隨機化的單位就是分析單位,并在此基礎上建立了一系列傳統(tǒng)的統(tǒng)計分析方法群隨機試驗的隨機化單位是群體,而統(tǒng)計推斷單位常常是個體。如：在評價社區(qū)干預對重度吸煙者的戒煙效果時,隨機化單位是社區(qū),而統(tǒng)計分析單位則為吸煙者的年齡、性別、教育水平、抽煙狀態(tài)等個體指標。

群內(nèi)觀察個體的選擇造成群間變異在群單元為醫(yī)療單位的群隨機試驗中，選擇到某一醫(yī)療單位就診的病人，其特征可能與他們醫(yī)生的年齡和性別有關，而病人的特征常常與治療的效果有關。這樣，由于病人對醫(yī)療單位的選擇，在這些醫(yī)療單位間就產(chǎn)生了群間變異。相似的情況也可出現(xiàn)在以工作場所為單元的群隨機試驗中，其中雇員和雇主根據(jù)某些特性，如社會經(jīng)濟狀況或道德觀念等進行雙向選擇。

某些重要的環(huán)境特征產(chǎn)生群間變異托兒所內(nèi)傳染病的發(fā)生可能與該所的環(huán)境條件有關。不同地區(qū)的地方法規(guī)則能影響禁煙項目的成功率。當把家庭或家族作為隨機單元時，環(huán)境和遺傳的聯(lián)合效應將造成群間變異。

傳染病在家庭內(nèi)比在家庭外傳播更快的特征造成群間變異

傳染病在某些群體內(nèi)的流行率