導(dǎo)向基與保護(hù)基

第五章導(dǎo)向基與保護(hù)基本文檔后面有精心整理的常用PPT編輯圖標(biāo)，以提高工作效率思考：什么是導(dǎo)向基什么是保護(hù)基什么情況下需要基團(tuán)導(dǎo)向基團(tuán)保護(hù)導(dǎo)向的基本方法有哪些常見的基團(tuán)保護(hù)方法有哪些導(dǎo)向基、保護(hù)基應(yīng)滿足那些條件5.1導(dǎo)向基的引入導(dǎo)向基：在合成過程中，由于目標(biāo)分子中已存在的某種基團(tuán)不具有某種能力而引入的具有該能力的另一種基團(tuán)，此基團(tuán)在合成過程中引入，而在任務(wù)完成后去掉，稱之為導(dǎo)向基。導(dǎo)向基特點(diǎn)：招之即來，揮之即去------易引入，易去除；并非任何基團(tuán)都能在合成中作為導(dǎo)向基。Example：BrBrBrNO2NH2Fe+HClBr2BrBrBrNH2①HNO2②H3PO2

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H2O總產(chǎn)率：64%~71%目標(biāo)分子屬于第一類取代基的主要有：－O－、－NR2、－NHR、－NH2、－OH、－OR、－NHCOR、－OCOR、－F、－Cl、－Br、－I、－NHCHO、－C6H5、－CH3、－C2H5、－CH2COOH、－CH2F等；屬于第二類取代基的主要有：—N(+)R3、—CF3、—NO2、—CN、—SO3H、—COOH、—CHO、—COOR、—COR、—CONR2、—N(+)H3和—CCl3等。相關(guān)知識點(diǎn)回顧：定位規(guī)律基本原理：將目標(biāo)分子拆分成起始原料分子之后，由于原料分子在發(fā)生反應(yīng)時的部位的活潑性不夠，或者是由于原料分子的對稱性使反應(yīng)部位的活性無差異，而引入活化基團(tuán)，使反應(yīng)部位的活性增加或使不同的反應(yīng)部位活性差增加。5.1.1活化導(dǎo)向Example1:芐基丙酮的合成OO+Br按照以上步驟合成，芐基丙酮收率很低，原因：1.丙酮自身縮合；2.對稱的二芐基丙酮副產(chǎn)物形成。OOPhCH2Br-堿PhCH2Br-堿O辦法：使丙酮的兩個甲基有顯著的活性差異方案：將一個乙酯基（導(dǎo)向基）引入到丙酮的一個甲基上，形成仲氫，由于活性：仲氫>伯氫，因而仲碳成為芐基溴的進(jìn)攻部位。Answer:OOC2H5OC2H5ONaOOC2H5ONaPhCH2BrOOC2H5OPhKOH,△OOKOPhH3+O,△OPh乙酸的α-H不夠活潑引入乙酯基（導(dǎo)向基），使α-H活化，以丙二酸二乙酯為原料。完成任務(wù)后，將酯基水解成羧酸，再利用兩個羧基連在同一碳上受熱容易失去CO2的特征將導(dǎo)向基去掉。Example2:COOHBr+

CH3COOHAnswer:+CO2C2H5HTHPCO2C2H5(1)LiAlH4(2)PBr3BrCO2C2H5CO2C2H5Na+CO2C2H5CO2C2H5H3+O,△CO2HExercise:設(shè)計(jì)合成3-叔丁基環(huán)戊烯-2-酮-1O如何拆分與合成拆分:OOOOOBr

+合成:OBr2,HBrOBrOOC2H5O+OBrC2H5ONaOOC2H5O2CH3+O,△OOPh3CNaOExercise:O如何拆分與合成拆分:OOOOO+O+CH2OOOO+O合成:O+OCO2C2H5C2H5ONaOOCO2C2H5H3+O,△OOC2H5ONaOC2H5ONaCH2OOOCO2C2H5OOCO2C2H5H3+O,△OOC2H5ONaOExercise:如何拆分與合成拆分:OHMgBrO++CH3COCl補(bǔ)充知識點(diǎn)：酮與格氏試劑加成，得到對應(yīng)的醇傅-克酰基化反應(yīng)合成:+CH3COClAlCl3OMgBrOHH3+Pd-C,H2知識點(diǎn)：1.苯環(huán)的?；磻?yīng)；2.醇分子內(nèi)脫水，查依采夫規(guī)則；3.取代基效應(yīng)與定位。原理：使目標(biāo)分子的某些部位的反應(yīng)活性降低（主要針對芳香結(jié)構(gòu)）。5.1.2鈍化導(dǎo)向Example:NH2Br如何拆分與合成氨基在芳環(huán)的親電取代反應(yīng)中是很強(qiáng)的鄰、對位基。在進(jìn)行取代反應(yīng)時，容易生成多元取代物。分析:NH2Br+3Br2NH2BrBrBr+3HBr方案：要想在苯環(huán)上只引入一個溴取代基，必須將氨基的活性降低，通過氨基乙?；磻?yīng)實(shí)現(xiàn)知識點(diǎn)回顧：胺?；?。合成:NH2CH3COClNHCOCH3Br2/FeNHCOCH3BrH3+O水解NH2BrExercise:NH合成路線設(shè)計(jì)知識點(diǎn)回顧：胺的烷基化反應(yīng)分析:NHNH2+BrRNH2+R’Br水或醇RNHR’+HBr可能繼續(xù)烷基化得叔胺如此拆分不好，因?yàn)榉磻?yīng)產(chǎn)物的親核性比原料更強(qiáng)，容易發(fā)生進(jìn)一步的烷基化反應(yīng)，形成大量的混合物，很難分離。PhNH2RBrPhNHRRBrPhNR2處理方法：將苯胺首先?；?，生成的酰胺可用LiAlH4進(jìn)一步還原成為所需要的胺。NH2+OClNHOLiAlH4NH丙?；桨分械由衔垂蚕黼娮訉εc羰基形成P-П共軛，使得其活性比苯胺小，不會形成多?；孽０贰；驹恚豪锰囟ㄎ恢眉右苑忾]，引入阻塞基團(tuán)。5.1.3利用封閉特定位置進(jìn)行導(dǎo)向NH2Example:NO2合成路線設(shè)計(jì)苯胺容易被氧化，如果苯胺直接用硝酸作為硝化劑，則苯胺容易被氧化成為復(fù)雜的氧化產(chǎn)物。如果用混酸消化，則主要是間-硝基苯胺：分析:NH2NO2H2SO4NH3+HSO4-HNO3NH3+HSO4-NaOHNO2NH2如果想防止苯胺被硝酸氧化，又要使引入的基團(tuán)主要進(jìn)入到胺基的鄰、對位，則先要使苯胺乙?；?，但主要得到的產(chǎn)物是對-硝基苯胺。NH2CH3COClNHCOCH3H2SO4-HNO3NHCOCH3NO2+NHCOCH3NO2H3+ONO2H2N(90%)（微量）如何處理——封閉特定位置進(jìn)行導(dǎo)向NH2CH3COClNHCOCH3H2SO4NHCOCH3SO3HHNO3NHCOCH3SO3HNO257%H2SO4NH2NO2先來居上間位定位知識點(diǎn)回顧：璜化反應(yīng)的可逆性質(zhì)，水解去除磺酸基△Exercise:OHBrHO合成路線設(shè)計(jì)間-苯二酚的直接溴化要控制在一取代非常困難，因?yàn)榱u基對芳環(huán)有很強(qiáng)的致活作用，而且，由于羥基互居間位，對其鄰、對位具有相互增強(qiáng)活化的作用。分析:OHBrHOOHHO+Br2方案：在溴化之前先引入一個羧基，封閉一個溴原子要進(jìn)攻的部位，同時也降低芳環(huán)上親電取代的活性，溴化完畢后再將羧基去除。OHHOCO2-KHCO3OHHOCO2HBr2-HOAc57%~63%57%~60%OHHOCO2HBr△OHHOBrNaOH-CaO一些常見取代基的吸電子能力、供電子能力強(qiáng)弱的次序如下：－Is：—+NR3＞—+NH3＞—NO2＞—SO2R＞—CN＞—COOH＞—F＞—Cl＞—Br＞—I＞—OAr＞—COOR＞—OR＞—COR＞—OH＞—C≡CR＞—C6H5＞—CH＝CH2＞—H+Is：—O－＞—CO2－＞—C(CH3)3＞—CH(CH3)2＞—CH2CH3＞—CH3＞—H

知識補(bǔ)充：引入保護(hù)基團(tuán)的作用：理想情況：復(fù)雜的有機(jī)化合物可能同時含有多種官能團(tuán)，在合成過程中，若能夠利用高選擇性的試劑，只對某個特定的部位或官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)然是最佳策略。5.2保護(hù)基團(tuán)實(shí)際情況：在實(shí)際的過程中往往無法找到適當(dāng)?shù)脑噭┠軌驖M足選擇性的要求，可首先將某些不希望反應(yīng)的基團(tuán)保護(hù)起來，使其在反應(yīng)中不發(fā)生作用，而只保留特定的官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)完成后再將保護(hù)基團(tuán)除去。

引入保護(hù)基團(tuán)存在的不足：在有機(jī)合成中，利用保護(hù)-脫除保護(hù)的方法應(yīng)用極廣，但存在不足：增加了額外的反應(yīng)步驟，會使目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率降低彌補(bǔ)方法：在引入或除去保護(hù)基團(tuán)時，優(yōu)先考慮高選擇性、高產(chǎn)率及易脫除的方法。

保護(hù)基應(yīng)滿足的條件：（1）容易、高產(chǎn)率地引入被保護(hù)的分子中（溫和條件）；（2）與被保護(hù)的基團(tuán)形成的結(jié)構(gòu)能夠經(jīng)受住所要發(fā)生的反應(yīng)條件，而不起反應(yīng)；（3）可以在不損及分子其余部分的條件下（溫和條件）高產(chǎn)率地脫除，而且對反應(yīng)物分子不起其它作用（如不會因?yàn)榭臻g效應(yīng)而引起立體結(jié)構(gòu)的變化）。羥基的保護(hù)方法：將羥基制成醚類（ROR’）或酯類（ROCOR’），醚類對氧化劑和還原劑都有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，是羥基保護(hù)的主要方法。5.2.1羥基的保護(hù)一）形成甲醚類（ROCH3）ROHROCH3NaH,(CH3)2SO4(CH3)3SiI,CHCl3問題:1.為什么不用醇直接脫水（反應(yīng)條件）2.三級醇不宜使用這種方法。Lewis酸Lewis酸：在有機(jī)化學(xué)中,能吸收電子云的分子或原子團(tuán)稱為路易斯酸。硬軟酸堿原理：Pearson對酸堿物質(zhì)進(jìn)行分類，把Lewis酸堿分為硬酸(堿)、軟酸(堿)和交界酸(堿)：把金屬離子半徑小，正電荷多，極化率小，稱為硬酸；金屬離子半徑大，正電荷少，極化率大，易變形，稱為軟酸。對于堿來說，給出電子的原子，如果電負(fù)性大，也就是對外層電子抓得緊，稱為硬堿;給出電子的原子，如果電負(fù)性小，外層電子易失去者,是軟堿。甲基脫除原理ROCH3(CH3)3SiICH3I+ROSi(CH3)3H2OROH+(CH3)3SiOH

堿催化下，異丁烯可以與一系列的醇和酚反應(yīng)得到相應(yīng)的叔丁基醚。叔丁基是位阻較大的取代基，用酸處理可脫除。二）形成叔丁基醚[ROC(CH3)3]ROH+NaOH,催化劑2mol/LHCl,CH3OH,△RO注意：叔丁基醚對大多數(shù)試劑很穩(wěn)定，但遇強(qiáng)酸會分解Example:OHOHHH+BF3(C2H5)2O,H3PO4OHOBu-tHH制備時，使醇在強(qiáng)堿下與溴芐反應(yīng)。通常以加氫反應(yīng)或鋰金屬還原,可以使芐基脫去，并恢復(fù)到醇類：三）形成芐醚(ROCH2Ph)ROHNaOH,PhCH2BrLi,NH3ROCH2Ph問題:反應(yīng)機(jī)理制備時，使用甲氧基氯甲烷與醇類作用，并以三級胺吸收生成的HCl。四）形成甲氧基甲醚(ROCH2OCH3)ROHClCH2OCH3,i-Pr2NC2H5TiCl4或CF3CO2HROCH2OCH3注意：甲氧基甲醚在堿性條件下和一般質(zhì)子酸中有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，但此保護(hù)基團(tuán)可用強(qiáng)酸或Lewis酸在激烈條件下脫去。呋喃五）形成四氫吡喃(ROTHP)OO吡喃NNH吡啶pyridine哌啶Piperidine反應(yīng)機(jī)理ROH+OTsOH,吡啶HOAc,H2OORO注意：此保護(hù)基在酸中不太穩(wěn)定。六）形成三甲硅醚[ROSi(CH3)3]ROH(CH3)3SiCl,(C2H5)3NHFROSi(CH3)3知識點(diǎn)：醇與酸酐的反應(yīng)；酯的水解。注意：乙酸酯可與大多數(shù)的還原劑作用，在強(qiáng)堿中也不穩(wěn)定，很少用于醇的保護(hù)基，但此反應(yīng)的產(chǎn)率極高，操作簡單。七）形成乙酸酯[ROCOCH3]ROH(CH3CO)2O,PyK2CO3,CH3OHROCCH3O苯甲酸酯比乙酯穩(wěn)定，脫去苯甲酸酯需要在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行。八）形成苯甲酸酯類[ROCOPh]ROHPhCOCl,PyKOH,CH3OHROCPhO在多羥基化合物中，同時保護(hù)兩個羥基往往比較方便。常用的保護(hù)基是：縮醛、縮酮、碳酸酯。5.2.2二醇的保護(hù)一）形成縮醛或縮酮縮醛：醛、醇縮合而生成的一類化合物。是由一分子醛與兩分子醇縮合的產(chǎn)物，如乙醛縮二乙醇。縮醛性質(zhì)穩(wěn)定，許多能與醛反應(yīng)的試劑如格利雅試劑、金屬氫化物等，均不與縮醛反應(yīng)。對堿也穩(wěn)定；但在稀酸中溫?zé)?，會發(fā)生水解反應(yīng)，生成原來的醛?？s醛化反應(yīng)：R’CHO+ROHHClR’CHOHORR’CHO+2ROHHClR’CHOROR半縮醛縮醛半縮醛反應(yīng)歷程：R’HCO+H+快R’HCOH+R’HCOH++HOR慢R’OHCOR+HH-H+R’OHCORH縮醛反應(yīng)歷程：R’OHCORHH+R’+OH2CORH-H2O+H2OR’+CORHROHR’H+ORCORH-H+R’ORCORH縮醛化反應(yīng)中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛，丙酮在酸催化下與順式1，2-二醇反應(yīng)；苯甲醛往往在氯化鋅存在下與1，3-二醇反應(yīng)二醇的縮醛或縮酮用稀酸處理還原成二醇。縮醛和縮酮在中性和堿性條件下穩(wěn)定，因此，假如反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，則它們在烷基化、?；⒀趸?、還原時可用于保護(hù)二醇。知識點(diǎn)：催化氫解:在催化劑作用下，有機(jī)物在加氫的同時發(fā)生分解的反應(yīng)稱為催化氫解。苯甲基型化合物在催化氫化條件下容易發(fā)生氫解反應(yīng)，苯甲基被氫解下來。Example:CH2OHCHOHCH2OHPhCHO,HCl(g)20%CH3COCH3,HCl(g)80%HHOOOHPh(1)CH3(CH2)14COCl(2)H2,Pd43%CH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OHCH2OHOOCH3CH3(1)CH3(CH2)14COCl(2)H3+40%CH2OHCHOHCH2OCO(CH2)14CH3二）形成碳酸酯在吡啶存在下，光氣與順式1，2-二醇反應(yīng)，生成在中性和溫和酸性條件下穩(wěn)定的碳酸環(huán)酯。當(dāng)在這種條件下進(jìn)行氧化還原時，能保護(hù)1，2-二醇。用堿性試劑處理，則二醇從碳酸酯再生：OOHOHPhCH2OOCH3COCl2OOOPhCH2OOCH3ONaOH（1）形成縮酮或其對等物:一分子酮和一分子醇生成半縮酮,在酸催化下，半縮酮繼續(xù)與醇反應(yīng)生成縮酮?？s酮為醚類化合物，暴露在空氣中容易生成易爆炸的過氧化物?？s酮在酸的催化下，較縮醛更易水解成原始的組分。5.2.3羰基的保護(hù)醛基是最容易形成縮醛或等價物的羰基，而苯環(huán)上的酮基則是反應(yīng)性最低的羰基。一般而言，反應(yīng)性容易程度的順序：醛基>鏈狀羰基（環(huán)己酮）>環(huán)戊酮>α，β-不飽和酮>苯基酮。因此，含多個羰基的化合物可以選擇性地保護(hù)，縮酮的保護(hù)基不與堿、氧化試劑或親核試劑（H-,RMgBr）作用，而通常以酸水解回復(fù)到原來的羰基化合物。（2）使用隱藏性羰基C=CO3C=OCHOHPCCC=OCrO3-Py-HCl/CH2Cl2CHg2+,H2OCOCH2CCi-Bu2AlHCHON一）形成二甲醇縮酮一般的酸催化可用鹽酸氣HCl、對甲苯磺酸。C=ORRCH3OH,TsOHRROCH3OCH3將縮酮回復(fù)到酮類（除去保護(hù)基團(tuán)），可以在酸性水溶液中水解，或用丙酮進(jìn)行置換，或以三甲典硅烷作用。H+,H2O補(bǔ)充知識點(diǎn)：1.醚與稀硫酸在加壓加熱條件下可水解成相應(yīng)的醇：R2O+H2OH2SO42ROH問題：同一個碳原子上會存在多個羥基嗎一個碳原子上面連有兩個羥基，那么，其中一個羥基和另一個羥基的氫原子結(jié)合形成水，脫去，則該碳原子上存在一個單電子，另一個脫去氫原子的羥基的氧原子上面也有一個單電子，則該碳原子上的單電子與氧原子上的單電子結(jié)合成鍵，形成碳氧雙鍵，也就是羰基。RROCH3OCH3H+,H2ORROHOH+2CH3OH-H2OC=ORR如何通過保護(hù)羰基的方法實(shí)現(xiàn)Example:HOCH2CHOHOOCCHOAnswer:HOCH2CHOCH3CH2OH無水HClHOCH2CHOCH2CH3OCH2CH3KMnO4HOOCCHOCH2CH3OCH2CH3H+3OHOOCCHO+2C2H5OH乙二醇在酸催化下與酮類進(jìn)行作用，生成乙二醇縮酮：二）形成乙二醇縮酮（R2C(OCH2)2OHNOHC2H5+OHOHOHNOHC2H5p-TsOH85%O(1)LiAlH4(2)OH-(3)HClOHNHC2H5Ortho,meta,para乙二醇縮酮比二甲醇縮酮穩(wěn)定，但也可在酸性水溶液中水解：R2C=OR2COOCH2CH2HOCH2CH2OH,H+H+3OExample1:OHClOH如何通過保護(hù)羰基的方法實(shí)現(xiàn)OHCl+OHOHp-TsOH,Ph86%OHClOHOCH2CH2OH,NaOH71%OHOHO2CCO2H,CH3COCH366%OHAnswer:如何通過保護(hù)羰基的方法實(shí)現(xiàn)Example2:OCO2CH3OCH2OHOCO2CH3+OHOHp-TsOH,Ph86%OCO2CH3OLiAlH467%OCH2OHOCH3COClOCH2OCOCH3OH+3OOCH2OCOCH3K2CO3,CH3OHOCH2OHAnswer:三）形成丙二硫醇縮酮RRO+SHSHHClO4-SiO2MeI,H2O,MeOHSSRR丙二硫醇縮酮保護(hù)基團(tuán)在中性或