帕金森病全程管理

帕金森病全程管(Guan)理第一頁，共二十四頁。帕金森(Sen)病需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治療，延緩疾病進展主要內(nèi)容指南推薦MAO-BI盡早全程治療，延緩疾病進展MAO-BI治療早期PD，療效與左旋多巴和DR激動劑相當，但運動并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少盡早及長期聯(lián)用司來吉蘭全程（早、中晚期）治療，顯著延遲左旋多巴治療時間，減少左旋多巴劑量和運動并發(fā)癥，更好保留運動功能，延緩疾病進展第二頁，共二十四頁。中國帕金森病(Bing)形勢嚴峻我國55歲以上人群總體患病率為1%，65歲以上1.7%（指南）按95期間的人口數(shù)據(jù)估計，＞55歲的老年人中有1．72×106例PD患者據(jù)國家統(tǒng)計局2010年人口普查統(tǒng)計，65歲以上人口為118831709人，因此我國老年人口中帕金森病患者就已達200萬以上。中國PD患病數(shù)占全球半數(shù)左右劉疏影,陳彪.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志.2016;(16):98-101.中國帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.第三頁，共二十四頁。AlDakheelA,etal.Neurotherapeutics.2014Jan;11(1):6-23.帕金(Jin)森病發(fā)病機制激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞NMDA受體炎性細胞因子谷氨酸自由基CaV1.3通道興奮性毒性途徑細胞色素c釋放線粒體功能障礙JNK通路鐵胱天蛋白酶活性氧化應(yīng)激α-syn錯誤折疊α-syn沉積毒性α-syn低聚物神經(jīng)營養(yǎng)因子α-syn朊病毒樣轉(zhuǎn)變神經(jīng)營養(yǎng)因子受體神經(jīng)元功能障礙及死亡LRRK2活性Ca2+ROS促生存途徑ATP⑦①②③④⑤⑥NMDA受體：N-甲基-D-天冬氨酸受體α-syn：α-突觸核蛋白ROS：活性氧LRRK2：富亮氨酸重復(fù)激酶2Ret：轉(zhuǎn)染受體型酪氨酸激酶時重排①神經(jīng)炎性反應(yīng)②NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮性毒性③CaV1.3通道表達增強引起的鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡④線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激和細胞凋亡⑤失去神經(jīng)營養(yǎng)性支持⑥α-syn錯誤折疊、沉積形成神經(jīng)毒性低聚物，并通過朊病毒樣機制在神經(jīng)元間傳播⑦編碼LRRK2的序列重復(fù)表達導(dǎo)致LRRK2活性增強主要發(fā)病機制：新的治療途徑可將神經(jīng)保護治療作為目標第四頁，共二十四頁。H&Y分(Fen)期Braak分期臨床發(fā)病癥狀嗅覺減退便秘睡眠障礙抑郁立體視覺障礙I單側(cè)震顫肌強直運動不能II雙側(cè)肢體疾病III平衡障礙IV跌倒部分依賴性認知功能下降V活動受限完全依賴癡呆5~20年前驅(qū)癥狀15~30年發(fā)病階段0+10y+20y-10y-20y123456病理腸道神經(jīng)叢嗅球舌咽迷走運動神經(jīng)背核受累藍斑中縫核尾端大細胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)延髓受累中腦黑質(zhì)扁桃體（CN）橋腦被蓋受累顳葉皮層神經(jīng)原纖維CA-2叢丘腦髓板內(nèi)核前額皮質(zhì)第三感覺聯(lián)合區(qū)初級、第二運動和感覺區(qū)帕金森病病理發(fā)展與臨床進展指南將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將Heohn-Yahr１～２.５級定義為早期，Heohn-Yahr３～５級定義為中晚期HawkesCH,etal.ParkinsonismRelatDisord.2010Feb;16(2):79-84.中國帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.第五頁，共二十四頁。中國PD指南(Nan)（第3版）：強調(diào)PD治療需

長期管理，以達長期獲益帕金森病一旦發(fā)生將隨著時間推移而漸進性加重，而當前治療不能阻止病情發(fā)展，更無法治愈。因此需兼顧短期和長期獲益，堅持長期管理。中國帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.第六頁，共二十四頁。為推遲PD的進展，推遲殘疾的發(fā)生，改善患者健康(Kang)，對PD患者需要全程管理全程管理的關(guān)鍵在于從患病開始到終生這個階段：帕金森病需要全程管理帕金森病是一種終身性疾病，根據(jù)目前治療手段，一旦患病就不能治愈早發(fā)現(xiàn)早診斷盡早治療長期治療延緩疾病進展（早、中晚期）劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.第七頁，共二十四頁。帕金森病需要(Yao)全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治療，延緩疾病進展主要內(nèi)容指南推薦MAO-BI盡早全程治療，延緩疾病進展MAO-BI治療早期PD，療效與左旋多巴和DR激動劑相當，但運動并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少盡早及長期聯(lián)用司來吉蘭全程（早、中晚期）治療，顯著延遲左旋多巴治療時間，減少左旋多巴劑量和運動并發(fā)癥，更好保留運動功能，延緩疾病進展第八頁，共二十四頁。PD早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警十(Shi)分必要帕金森病起病隱匿，當運動癥狀達到臨床診斷標準時黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡已達到40％～60％，紋狀體多巴胺水平已下降約80％早期發(fā)現(xiàn)，早期預(yù)警十分必要通過生物標志物和分子影像學(xué)檢查等對臨床前癥狀進行復(fù)篩等后，鑒別出PD的高危人群應(yīng)通過對老年人易感基因和危險因素進行初篩，甄別出PD易感人群12劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.第九頁，共二十四頁。PD易(Yi)感基因所有帕金森病患者中每7個就有1個有帕金森病家族史，其中10％可歸因于某已知單基因異常，剩余有家族史患者其遺傳背景為帕金森病高危因素，增加個體患病風(fēng)險帕金森病危險基因為達早期預(yù)警的目的，對有帕金森病家族史人群進行基因檢測十分重要；同時，也應(yīng)對帕金森病相關(guān)基因突變攜帶者加強關(guān)注隨訪TrinhJ,etal.NatRevNeurol.2013Aug;9(8):445-54.劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.第十頁，共二十四頁。帕金森病相關(guān)的流行病學(xué)因素最主要危險因素患病率（%）PD發(fā)病危險因(Yin)素注：a為OR值，其余為RR值；OR：優(yōu)勢比，RR：相對危險度60歲患病率約0.25％，65歲約0.5％，70歲約1％，75歲約1.5％，80歲約2.5％，85歲約3.5％～4.0％劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015;(11):1015-1019.第十一頁，共二十四頁。非運動癥狀期睡眠相關(guān)癥狀（RBD）感覺減退（嗅覺）抑郁認知下降自主功能障礙（便秘、排尿功能障礙、性功能障礙、體位(Wei)性低血壓）輕微運動癥狀（震顫、UPDRS評分≥3）影像學(xué)檢測（黑質(zhì)高回聲）臨床前期僅有α-突觸核蛋白聚集和多巴胺神經(jīng)元減少等病理改變PD高危人群第十二頁，共二十四頁。2016中國：PD最新診斷標(Biao)準中國帕金森病的診斷標準（2016）.中華神經(jīng)科雜志,2016,49(4):268-271.與2015年MDS公布的帕金森病最新臨床診斷標準一致：必備運動遲緩，且至少存在靜止性震顫或肌強直這2項主征中的1項核心癥狀必須是顯而易見的，且與其他干擾因素無關(guān)已明確患者存在帕金森綜合征，帕金森病臨床診斷標準具體是什么1臨床確診的帕金森病不存在絕對排除標準至少存在2條支持標準沒有警示征象2臨床很可能的帕金森病不符合絕對排除標準如果出現(xiàn)警示征象則需要通過支持標準來抵消：如果出現(xiàn)1條警示征象，必須需要至少1條支持標準抵消；如果出現(xiàn)2條警示征象，必須需要至少2條支持標準抵消；如果出現(xiàn)2條以上警示征象，則診斷不能成立第十三頁，共二十四頁。帕金森病(Bing)需要全程管理全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷全程管理—早治療，延緩疾病進展主要內(nèi)容指南推薦MAO-BI盡早全程治療，延緩疾病進展MAO-BI治療早期PD，療效與左旋多巴和DR激動劑相當，但運動并發(fā)癥和不良反應(yīng)更少盡早及長期聯(lián)用司來吉蘭全程（早、中晚期）治療，顯著延遲左旋多巴治療時間，減少左旋多巴劑量和運動并發(fā)癥，更好保留運動功能，延緩疾病進展第十四頁，共二十四頁。國內(nèi)最新PD治療專(Zhuan)家共識未伴有認知能力下降的早發(fā)PD患者經(jīng)濟負擔否年輕患者老年患者步態(tài)障礙DAsMAO-B抑制劑需顯著改善癥狀是震顫癥狀為主伴有認知能力下降的早發(fā)PD患者晚發(fā)PD患者強直癥狀為主抗膽堿能類藥物金剛烷胺左旋多巴聯(lián)合脫羧酶抑制劑達靈復(fù)或改善不明顯改善不明顯步態(tài)障礙震顫/抑郁震顫癥狀為主/抑郁癥患者劑末現(xiàn)象加COMT抑制劑加多巴胺激動劑加MAO-B抑制劑加MAO-B抑制劑加多巴胺激動劑疾病進展有癥狀改善需要加左旋多巴聯(lián)合脫羧酶抑制劑/達靈復(fù)震顫/抑郁步態(tài)障礙加多巴胺激動劑加MAO-B抑制劑評估患者特點診斷為PD決定治療是ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.第十五頁，共二十四頁。國內(nèi)外指南：

PD一旦診斷，盡早使用(Yong)MAO-BI全程治療中國帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014;(6):428-433.FerreiraJJ,etal.EurJNeurol,2013;20(1):5-15NationalCollaboratingCentreforChronicConditions(UK).PARKINSOS’SDISEASE-Nationalclinicalguidelinefordiagnosisandmanagementinprimaryandsecondarycare(2006).MiyasakiJM,etal.Neurology.2002Jan8;58(1):11-7.第十六頁，共二十四頁。MAO-B抑制劑可通過多條途徑提高多巴(Ba)胺水平PD藥物治療作用靶點1.OertelW,etal.JNeurochem.2016Oct;139Suppl1:325-337.2.DézsiL,etal.CNSNeurolDisordDrugTargets.2017Jan24.MAO-B抑制劑LDMAO-B作用機制LDDDC多巴胺多巴胺高香草酸MAO-BDRDATLD血腦屏障②③①MAO-B抑制可通過多條途徑影響多巴胺代謝：①選擇性抑制MAO-B，減少多巴胺降解；

②抑制多巴胺重吸收；③抑制突觸前受體，促進多巴胺釋放，對外源性LD有增效作用DR:多巴胺受體DAT:多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白第十七頁，共二十四頁。針對PD發(fā)病機制，

MAO-BI神(Shen)經(jīng)保護，延緩疾病進展抗氧化應(yīng)激，保護線粒體功能，抗凋亡增加的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用抑制突觸核蛋白聚集反應(yīng)司來吉蘭神經(jīng)保護作用刺激炎癥細胞因子（IL-1β和IL-6）合成保護多巴胺能神經(jīng)元，避免受到谷氨酸（NMDA型）引起的興奮性毒性的損傷WilfriedK,etal.Neuroreport.1996Nov25;7(18):2847-8.EbadiM,etal.JNeurosciRes.2002;67(3):285-9.KirayM,etal.NeurosciLett.2004;354(3):225-8MagyarK,etal.Neurotoxicology.

2004Jan;25(1-2):233-42.MaruyamaW,etal.JNeuralTransm.2013Jan;120(1):83-9.BragaCA,etal.JMolBiol.2011;405(1)254-73.第十八頁，共二十四頁。MAO-BI可起(Qi)始治療PD患者ConnollyBS,etal.JAMA,2014,311(16)1670-1683盡管左旋多巴是目前治療PD運動癥狀最有效的藥物，但在某些情況下，可起始使用MAO-BI以避免左旋多巴相關(guān)的運動并發(fā)癥姿勢不穩(wěn)、步態(tài)障礙、運動遲緩、靈敏度受損為主要癥狀的PD患者治療原則中，均推薦起始使用MAO-BI治療第十九頁，共二十四頁。*#藥物治療對疾病進展（H&Y分級）的影響長期使用MAO-B抑制劑(Ji)顯著延緩PD疾病進展一項回顧隊列研究，分析PD患者數(shù)據(jù)（n=687），評估LD、DR激動劑、司來吉蘭等抗PD藥物對H-Y分級進展的影響*P=0.004，#P=0.002ZhaoYJ,etal.ParkinsonismRelatDisord,2011;17(3):194-7.與未使用組相比，使用司來吉蘭3年以上組的H&Y分級進展時間推遲近20個月長期使用第二十頁，共二十四頁。國內(nèi)外權(quán)威指南推薦

MAO-B抑(Yi)制劑是PD治療的首選用藥之一早期未經(jīng)治療的PD患者，初始治療可選擇MAO-B抑制劑（A級推薦）伴癥狀波動的PD患者，可加用MAO-B抑制劑（A級推薦）2013歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟指南MAO-B抑制劑是早期PD患者癥狀治療的首選用藥之一MAO-B抑制劑是晚期PD患者癥狀波動治療的首選輔助用藥之一（均為A級推薦）2006帕金森治療指南MAO-B抑制劑是治療早發(fā)型早期PD患者的首選用藥之一MAO-B抑制劑是治療癥狀波動PD患者的首選輔助用藥之一2014中國帕金森治療指南MAO-B抑制劑是治療震顫為唯一突出癥狀、輕度PIGD或運動遲緩PD患者的首選初始用藥之一MAO-B抑制劑是治療癥狀波動PD患者的首選輔助用藥之一2014美國醫(yī)學(xué)會雜志專版JAMA1.NICEguideline.PARKINSON’SDISEASE-Nationalclinicalguidelin