代謝重編程對(duì)免疫療法反應(yīng)的影響

1/1代謝重編程對(duì)免疫療法反應(yīng)的影響第一部分代謝重編程的機(jī)制和影響 2第二部分代謝重編程與免疫細(xì)胞活性 5第三部分代謝重編程靶點(diǎn)在免疫療法中的應(yīng)用 9第四部分免疫治療劑誘導(dǎo)的代謝變化 12第五部分代謝重編程對(duì)免疫療法反應(yīng)的調(diào)節(jié) 14第六部分干預(yù)代謝重編程增強(qiáng)免疫療法 16第七部分代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用 20第八部分代謝重編程在免疫療法耐藥中的作用 23

第一部分代謝重編程的機(jī)制和影響關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)營養(yǎng)物質(zhì)攝入與免疫療法

1.營養(yǎng)物質(zhì)攝入，如葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸，對(duì)免疫療法的反應(yīng)有重要影響。

2.營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，如葡萄糖和谷氨酰胺缺乏，會(huì)削弱T細(xì)胞功能和抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)，如葡萄糖和谷氨酰胺，可以增強(qiáng)T細(xì)胞增殖、活化和存活，從而提高免疫療法的療效。

氧化磷酸化和免疫療法

1.氧化磷酸化(OXPHOS)是線粒體中產(chǎn)生能量的主要通路，在免疫細(xì)胞中起著重要作用。

2.OXPHOS抑制劑可以增強(qiáng)免疫療法的療效，原因是它們抑制了T細(xì)胞的活性，并促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。

3.OXPHOS激活劑可以降低免疫療法的療效，因?yàn)樗鼈冊(cè)鰪?qiáng)了T細(xì)胞的活性，并抑制了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。

糖酵解和免疫療法

1.糖酵解是細(xì)胞中糖分解產(chǎn)生能量的主要通路，在免疫細(xì)胞中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

2.糖酵解抑制劑可以增強(qiáng)免疫療法的療效，因?yàn)樗鼈円种屏薚細(xì)胞的增殖和活化，并促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。

3.糖酵解激活劑可以降低免疫療法的療效，因?yàn)樗鼈冊(cè)鰪?qiáng)了T細(xì)胞的增殖和活化，并抑制了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。

谷氨酰胺代謝和免疫療法

1.谷氨酰胺代謝在免疫細(xì)胞中起著至關(guān)重要的作用，為細(xì)胞提供能量和氮源。

2.谷氨酰胺限制可以通過抑制T細(xì)胞功能和促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化來降低免疫療法的療效。

3.谷氨酰胺補(bǔ)充可以通過增強(qiáng)T細(xì)胞增殖、活化和存活來提高免疫療法的療效。

脂肪酸代謝和免疫療法

1.脂肪酸代謝在免疫細(xì)胞中調(diào)節(jié)多種過程，包括能量產(chǎn)生、細(xì)胞膜合成和信號(hào)傳導(dǎo)。

2.飽和脂肪酸可以降低免疫療法的療效，部分原因是它們抑制了T細(xì)胞功能并促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞增殖。

3.不飽和脂肪酸可以增強(qiáng)免疫療法的療效，因?yàn)樗鼈冊(cè)鰪?qiáng)了T細(xì)胞功能并抑制了腫瘤細(xì)胞增殖。

線粒體功能與免疫療法

1.線粒體功能在免疫細(xì)胞中至關(guān)重要，為細(xì)胞提供能量、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

2.線粒體功能障礙可以降低免疫療法的療效，部分原因是它削弱了T細(xì)胞功能并促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化。

3.改善線粒體功能可以通過增強(qiáng)T細(xì)胞增殖、活化和存活來提高免疫療法的療效。代謝重編程的機(jī)制和影響

代謝重編程是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)環(huán)境脅迫和維持增殖、存活和轉(zhuǎn)移所必需的適應(yīng)性變化。它涉及一系列代謝途徑的改變，包括糖酵解、氧化磷酸化和脂質(zhì)代謝。

糖酵解增強(qiáng)：

腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)出增強(qiáng)糖酵解，即使在氧氣充足的條件下（沃堡效應(yīng)）。這種代謝轉(zhuǎn)變?cè)试S腫瘤細(xì)胞以較高的速率產(chǎn)生能量和中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物可用于合成生物分子和維持增殖。

氧化磷酸化抑制：

盡管腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出糖酵解增強(qiáng)，但它們通常抑制氧化磷酸化，這是能量產(chǎn)生效率最高的途徑。這種抑制是由多種機(jī)制介導(dǎo)的，包括線粒體缺陷和代謝酶表達(dá)的改變。

谷氨酰胺成癮：

腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺，一種非必需氨基酸有很強(qiáng)的成癮性。谷氨酰胺為腫瘤細(xì)胞提供氮和碳源，并參與多種代謝途徑，包括嘧啶合成、蛋白質(zhì)合成和氧化還原穩(wěn)態(tài)。

脂質(zhì)代謝的變化：

腫瘤細(xì)胞也重新編程其脂質(zhì)代謝，以滿足其對(duì)脂質(zhì)作為能量來源和信號(hào)分子的需求。它們通常表現(xiàn)出脂肪酸合成增加和脂質(zhì)氧化減少，這導(dǎo)致脂質(zhì)滴積聚和膜組成改變。

代謝重編程對(duì)免疫療法的影響：

代謝重編程可以通過多種機(jī)制影響免疫療法反應(yīng)：

免疫細(xì)胞功能：

代謝重編程可以影響免疫細(xì)胞的激活、增殖和效應(yīng)功能。例如，糖酵解增強(qiáng)和氧化磷酸化抑制會(huì)損害T細(xì)胞功能，而谷氨酰胺成癮可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生。

腫瘤免疫微環(huán)境：

代謝重編程還可以塑造腫瘤免疫微環(huán)境。糖酵解增強(qiáng)會(huì)產(chǎn)生乳酸，從而酸化腫瘤微環(huán)境并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。脂質(zhì)代謝的變化會(huì)影響免疫細(xì)胞的浸潤和活化，并促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

治療抵抗：

代謝重編程可以賦予腫瘤細(xì)胞治療抵抗的能力。例如，谷氨酰胺成癮可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)移，而脂質(zhì)滴積聚可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受細(xì)胞毒性治療。

免疫治療干預(yù)靶點(diǎn)：

代謝重編程提供了免疫治療干預(yù)的新靶點(diǎn)。通過靶向代謝途徑，例如谷氨酰胺依賴性或脂質(zhì)代謝，可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)并克服治療抵抗。

具體例子：

*研究表明，抑制糖酵解或激活氧化磷酸化可以增強(qiáng)腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）的抗腫瘤活性。

*靶向谷氨酰胺代謝的抑制劑已顯示出與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)具有協(xié)同抗腫瘤作用。

*對(duì)脂質(zhì)代謝的干預(yù)，例如靶向脂肪酸合成酶，可以減少脂質(zhì)滴形成并增強(qiáng)對(duì)免疫療法的反應(yīng)。

結(jié)論：

代謝重編程是腫瘤細(xì)胞維持其增殖、存活和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵適應(yīng)性變化。它對(duì)免疫細(xì)胞功能、腫瘤免疫微環(huán)境和治療反應(yīng)有重大影響。通過了解代謝重編程的機(jī)制，我們可以確定新的免疫治療靶點(diǎn)并開發(fā)更有效的治療策略。第二部分代謝重編程與免疫細(xì)胞活性關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)代謝重編程如何影響免疫細(xì)胞活性

1.代謝重編程與免疫細(xì)胞活性的關(guān)聯(lián)：不同表型的免疫細(xì)胞具有獨(dú)特的代謝特征，代謝重編程可調(diào)節(jié)其活性，影響免疫反應(yīng)的啟動(dòng)、維持和終止。

2.營養(yǎng)物質(zhì)的攝取和利用：免疫細(xì)胞從環(huán)境中攝取營養(yǎng)物質(zhì)，如葡萄糖、谷氨酰胺和脂質(zhì)，然后將其轉(zhuǎn)化為能量和生化分子，支持它們的生長、增殖和功能。

3.代謝通路調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能：代謝通路，如糖酵解、氧化磷酸化和脂肪酸氧化，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的表型、功能和存活。例如，糖酵解的增強(qiáng)與促炎性M1巨噬細(xì)胞的活化有關(guān)。

代謝重編程對(duì)T細(xì)胞功能的影響

1.T細(xì)胞分化和增殖：T細(xì)胞的代謝重編程調(diào)節(jié)其分化、增殖和效應(yīng)子功能。例如，增強(qiáng)的糖酵解和谷氨酰胺代謝支持激活T細(xì)胞的快速增殖。

2.T細(xì)胞記憶形成：代謝重編程在T細(xì)胞記憶形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。記憶T細(xì)胞具有不同的代謝特征，這影響著它們的長壽命和對(duì)抗原再激的反應(yīng)能力。

3.T細(xì)胞衰竭：持續(xù)的抗原刺激可導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭，其代謝特征包括糖酵解減少和氧化磷酸化的增強(qiáng)。

代謝重編程對(duì)髓系細(xì)胞功能的影響

1.巨噬細(xì)胞極化：髓系細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，根據(jù)代謝特征可分為經(jīng)典激活的M1型和替代激活的M2型。M1巨噬細(xì)胞代謝增強(qiáng)，而M2巨噬細(xì)胞代謝抑制。

2.中性粒細(xì)胞功能：中性粒細(xì)胞的代謝重編程調(diào)節(jié)其炎癥反應(yīng)和吞噬活性。例如，葡萄糖攝取和糖酵解的增加與中性粒細(xì)胞的超氧化物產(chǎn)生有關(guān)。

3.樹突狀細(xì)胞抗原提呈：樹突狀細(xì)胞的代謝重編程影響其抗原提呈能力和誘導(dǎo)T細(xì)胞應(yīng)答的能力。例如，糖酵解和脂肪酸氧化增強(qiáng)與樹突狀細(xì)胞抗原提呈效率提高有關(guān)。

代謝重編程對(duì)免疫療法的影響

1.免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療：代謝重編程影響免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療的療效。例如，糖酵解的增加與對(duì)PD-1阻斷劑治療的耐藥性有關(guān)。

2.CAR-T細(xì)胞治療：CAR-T細(xì)胞的代謝重編程可調(diào)節(jié)其抗腫瘤活性。工程化代謝途徑可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的增殖、存活和抗腫瘤功能。

3.代謝靶向治療：靶向免疫細(xì)胞代謝的治療策略，如抑制糖酵解或激活氧化磷酸化，可增強(qiáng)免疫療法的效果。代謝重編程與免疫細(xì)胞活性

代謝重編程是腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞適應(yīng)癌微環(huán)境的一種重要機(jī)制，對(duì)免疫療法的反應(yīng)產(chǎn)生重大影響。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵代謝途徑來支持其增殖、存活和功能。

腫瘤細(xì)胞代謝重編程

腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)出有別于正常細(xì)胞的代謝特征，被稱為“代謝重編程”。這種重編程的特點(diǎn)是糖酵解增加，即使在有氧條件下也是如此（即“瓦氏效應(yīng)”）。此外，腫瘤細(xì)胞還依賴谷氨酰胺和其他非糖底物來產(chǎn)生能量和生物分子。

糖酵解

糖酵解是將葡萄糖分解為乳酸的過程。腫瘤細(xì)胞通過激活關(guān)鍵酶，例如己糖激酶和丙酮酸激酶同工酶M2(PKM2)，來增強(qiáng)糖酵解。糖酵解的增加提供了快速能量來源，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活。此外，糖酵解的中間產(chǎn)物還被用于合成核苷酸和氨基酸等生物分子。

谷氨酰胺依賴

谷氨酰胺是另一種重要的腫瘤細(xì)胞代謝物。腫瘤細(xì)胞通過谷氨酰胺酶(GLS)將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸和氨。谷氨酸可用于產(chǎn)生能量或生物合成，而氨可用于嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。谷氨酰胺依賴性促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的存活，并對(duì)化療耐藥發(fā)揮作用。

免疫細(xì)胞代謝重編程

免疫細(xì)胞的代謝特征取決于其激活狀態(tài)和功能。不同的免疫細(xì)胞亞群表現(xiàn)出獨(dú)特的代謝模式，以滿足其特定的能量和合成需求。

T細(xì)胞

激活的T細(xì)胞主要依賴糖酵解來產(chǎn)生能量。T細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)傳導(dǎo)激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途徑，從而促進(jìn)糖酵解。此外，激活的T細(xì)胞還利用谷氨酰胺產(chǎn)生谷氨酸和氨，用于核苷酸合成。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)

Treg是一種免疫抑制性細(xì)胞亞群。Treg細(xì)胞主要依賴氧化磷酸化，一種更有效率的能量產(chǎn)生途徑，來產(chǎn)生能量。這種代謝特征有助于Treg細(xì)胞維持免疫抑制狀態(tài)。

樹突狀細(xì)胞(DC)

DC是抗原呈遞細(xì)胞，在啟動(dòng)免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。未成熟的DC主要依賴氧化磷酸化，而成熟的DC則轉(zhuǎn)向糖酵解。這種代謝轉(zhuǎn)換與DC激活和抗原呈遞相關(guān)。

巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是一種多功能的免疫細(xì)胞，可以發(fā)揮促炎或抗炎作用。促炎巨噬細(xì)胞主要依賴糖酵解來產(chǎn)生能量，而抗炎巨噬細(xì)胞則依賴氧化磷酸化。這種代謝分化決定了巨噬細(xì)胞的功能極化。

代謝重編程對(duì)免疫療法反應(yīng)的影響

代謝重編程影響免疫細(xì)胞的活性，并對(duì)免疫療法反應(yīng)產(chǎn)生影響。例如：

*免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)：ICI通過阻斷免疫檢查點(diǎn)分子，如PD-1和CTLA-4，來增強(qiáng)T細(xì)胞活性。代謝重編程可以影響ICI的有效性。糖酵解增加與ICI反應(yīng)性增強(qiáng)相關(guān)，而谷氨酰胺依賴與ICI耐藥相關(guān)。

*過繼細(xì)胞免疫療法(ACT)：ACT利用工程化或自然免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤細(xì)胞。代謝重編程可以影響ACT的有效性。例如，提高T細(xì)胞的糖酵解可以增強(qiáng)其抗腫瘤功能。

*代謝抑制劑：代謝抑制劑通過靶向特定代謝途徑來抑制腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞。例如，格列本脲是一種糖酵解抑制劑，已顯示出與ICI的協(xié)同作用。

總之，代謝重編程是腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞適應(yīng)癌微環(huán)境的重要機(jī)制，對(duì)免疫療法反應(yīng)產(chǎn)生重大影響。了解代謝重編程如何影響免疫細(xì)胞活性對(duì)于改善免疫療法策略和提高治療效果至關(guān)重要。第三部分代謝重編程靶點(diǎn)在免疫療法中的應(yīng)用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)葡萄糖代謝靶點(diǎn)

1.抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）：GLUT抑制劑可阻斷免疫細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，從而抑制免疫反應(yīng)。例如，抑制GLUT1可減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的葡萄糖攝取，增強(qiáng)其殺傷腫瘤活性。

2.靶向葡萄糖激酶（HK）：HK是葡萄糖代謝的關(guān)鍵酶。抑制HK可降低免疫細(xì)胞的葡萄糖利用率，從而減少免疫反應(yīng)。例如，HK2抑制劑可抑制髓樣抑制細(xì)胞的功能，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）：PDK抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物，阻止葡萄糖進(jìn)入三羧酸循環(huán)。抑制PDK可促進(jìn)免疫細(xì)胞的氧化磷酸化，增強(qiáng)其功能。例如，PDK抑制劑可提高T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

脂肪酸代謝靶點(diǎn)

1.抑制脂肪酸合成酶（FASN）：FASN催化脂肪酸合成。抑制FASN可減少免疫細(xì)胞的脂肪酸合成，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。例如，F(xiàn)ASN抑制劑可抑制髓樣抑制細(xì)胞的脂肪酸合成，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.靶向脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)。靶向脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可阻止脂肪酸進(jìn)入免疫細(xì)胞，從而影響免疫反應(yīng)。例如，抑制脂蛋白脂酶可減少腫瘤浸潤T細(xì)胞的脂肪酸攝取，提高其抗腫瘤活性。

3.調(diào)節(jié)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）：CPT1是脂肪酸進(jìn)入線粒體的關(guān)鍵酶。抑制CPT1可阻止脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化，從而影響免疫反應(yīng)。例如，CPT1抑制劑可抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的脂肪酸氧化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。代謝重編程靶點(diǎn)在免疫療法中的應(yīng)用

免疫療法通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力而發(fā)揮作用。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過代謝重編程來逃避免疫監(jiān)視和治療。因此，靶向代謝重編程靶點(diǎn)成為提高免疫療法療效的潛在策略。

#葡萄糖代謝

腫瘤細(xì)胞通常通過有氧糖酵解而不是氧化磷酸化來產(chǎn)生能量，即使在氧氣充足的情況下。這種代謝重編程稱為“瓦爾伯格效應(yīng)”。葡萄糖代謝的阻斷可以通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如GLUT1）或關(guān)鍵酶（如己糖激酶）來實(shí)現(xiàn)。

抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)或糖酵解已被證明可以增強(qiáng)對(duì)PD-1和CTLA-4免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的反應(yīng)。例如，GLUT1抑制劑可以提高腫瘤浸潤T細(xì)胞的活性，并改善黑色素瘤和肺癌模型中PD-1阻斷劑的療效。

#谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞增殖和存活至關(guān)重要的營養(yǎng)物質(zhì)。谷氨酰胺代謝的阻斷可以通過抑制谷氨酰胺合成酶（GS）或谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶（GAPT）來實(shí)現(xiàn)。

谷氨酰胺合成酶抑制劑已被證明可以提高免疫療法的療效。例如，GS抑制劑6-二甲基丙基2-氨基-5-苯氧基-苯并噻唑-4-羧酸（DON）與PD-1阻斷劑聯(lián)合使用可以增強(qiáng)黑色素瘤和小鼠結(jié)腸癌模型中的抗腫瘤活性。

#脂肪酸代謝

脂肪酸代謝在腫瘤細(xì)胞的能量產(chǎn)生、膜合成和信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。脂肪酸氧化（FAO）的抑制可以通過靶向關(guān)鍵酶（如肉毒桿菌屬梭酸CoA合成酶）來實(shí)現(xiàn)。

FAO抑制劑已被證明可以增強(qiáng)免疫療法的療效。例如，F(xiàn)AO抑制劑依巴利司他與PD-1阻斷劑聯(lián)合使用可以提高小鼠黑色素瘤模型中的抗腫瘤活性。

#脂質(zhì)代謝

腫瘤細(xì)胞通過脂質(zhì)代謝來合成細(xì)胞膜、激素和信號(hào)分子。抑制脂質(zhì)代謝可以通過靶向關(guān)鍵酶（如脂肪酸合成酶、去飽和酶和酰基輔酶A合成酶）來實(shí)現(xiàn)。

脂質(zhì)代謝抑制劑已被證明可以增強(qiáng)免疫療法的療效。例如，脂肪酸合成酶抑制劑賽利布西他和PD-1阻斷劑聯(lián)合使用可以提高小鼠黑色素瘤模型中的抗腫瘤活性。

#其他代謝重編程靶點(diǎn)

除了上述靶點(diǎn)外，還有其他代謝重編程靶點(diǎn)也正在被探索用于免疫療法。這些靶點(diǎn)包括：

*氧化應(yīng)激：腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生高水平的氧化應(yīng)激，這可以抑制免疫細(xì)胞的功能。靶向氧化應(yīng)激途徑（如Nrf2通路）可以增強(qiáng)免疫療法的療效。

*自噬：自噬是一種細(xì)胞內(nèi)降解過程，可為腫瘤細(xì)胞提供能量和營養(yǎng)物質(zhì)。抑制自噬（如通過靶向自噬相關(guān)蛋白）可以增強(qiáng)免疫療法的療效。

*線粒體功能：線粒體是細(xì)胞能量產(chǎn)生和代謝調(diào)控的關(guān)鍵場所。靶向線粒體功能（如通過靶向電子傳遞鏈或氧化磷酸化）可以影響免疫細(xì)胞的活性并增強(qiáng)免疫療法的療效。

#結(jié)論

代謝重編程是免疫療法耐藥性的一個(gè)主要機(jī)制。靶向代謝重編程靶點(diǎn)為提高免疫療法療效提供了新的機(jī)會(huì)。通過了解腫瘤細(xì)胞中代謝重編程的分子基礎(chǔ)，我們可以開發(fā)出有效的組合治療策略，以克服耐藥性并增強(qiáng)免疫療法的抗腫瘤活性。第四部分免疫治療劑誘導(dǎo)的代謝變化關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的代謝變化】

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療通過抑制免疫抑制分子，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

2.ICI治療誘導(dǎo)癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞中代謝重編程，影響免疫反應(yīng)的有效性。

3.ICI治療可增加癌細(xì)胞葡萄糖攝取和糖酵解，為T細(xì)胞增殖和功能提供能量。

【代謝抑制劑聯(lián)合ICI治療】

免疫治療劑誘導(dǎo)的代謝變化

免疫療法通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力，已成為治療多種癌癥的有效手段。近期的研究表明，代謝重編程在免疫治療反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，表明代謝改變可能是增強(qiáng)免疫治療功效的關(guān)鍵。

糖酵解途徑的上調(diào)

免疫治療激活后，T細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷廣泛的增殖和分化，這需要大量的能量供應(yīng)。這種能量需求主要通過上調(diào)糖酵解途徑來滿足，這是一個(gè)將葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量的代謝過程。例如，PD-1抑制劑和其他免疫檢查點(diǎn)阻斷劑處理后的T細(xì)胞顯示出糖酵解率增加，并且這種代謝變化與抗腫瘤反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。

氧化磷酸化的下調(diào)

與糖酵解途徑的上調(diào)相反，免疫治療劑處理后T細(xì)胞的氧化磷酸化（OXPHOS）途徑通常被下調(diào)。OXPHOS是一種通過電子傳遞鏈產(chǎn)生能量的代謝過程。這種代謝變化與免疫細(xì)胞功能的抑制有關(guān)，表明OXPHOS的下調(diào)可能有利于免疫治療反應(yīng)。

脂肪酸代謝的改變

脂肪酸代謝在T細(xì)胞功能中也起著至關(guān)重要的作用。免疫治療劑處理后，T細(xì)胞顯示出脂肪酸攝取和氧化增加。這種脂肪酸利用與細(xì)胞增殖和生存增強(qiáng)有關(guān)，表明脂肪酸代謝的重新編程可能是免疫療法有效性的潛在調(diào)節(jié)劑。

谷氨酰胺代謝的調(diào)節(jié)

谷氨酰胺是一種非必需氨基酸，在免疫細(xì)胞功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。免疫治療激活后，T細(xì)胞顯示出谷氨酰胺攝取和利用增加。這種代謝變化與三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）和核苷酸生物合成增強(qiáng)有關(guān)，表明谷氨酰胺代謝的調(diào)節(jié)對(duì)于免疫治療反應(yīng)至關(guān)重要。

代謝中間產(chǎn)物的積累

除了這些主要的代謝途徑外，免疫治療劑處理還可能導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物的積累，例如乳酸和富馬酸鹽。這些中間產(chǎn)物被認(rèn)為通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能和腫瘤微環(huán)境來影響免疫治療反應(yīng)。例如，乳酸積累與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的產(chǎn)生增加有關(guān)，而富馬酸鹽在調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)和免疫細(xì)胞分化中起著作用。

影響免疫治療反應(yīng)的代謝變化

免疫治療誘導(dǎo)的代謝變化對(duì)免疫治療反應(yīng)的影響是復(fù)雜且多方面的。一些代謝變化，例如糖酵解途徑的上調(diào)和OXPHOS的下調(diào)，可能有利于T細(xì)胞功能和抗腫瘤反應(yīng)。然而，其他變化，例如谷氨酰胺代謝的改變和代謝中間產(chǎn)物的積累，可能對(duì)免疫治療反應(yīng)產(chǎn)生相反的影響。

理解這些代謝變化對(duì)于優(yōu)化免疫治療策略至關(guān)重要。靶向特定的代謝途徑，例如通過抑制糖酵解或激活OXPHOS，可能成為增強(qiáng)免疫治療功效和克服耐藥性的潛在策略。此外，監(jiān)測(cè)免疫治療期間的代謝變化可能有助于個(gè)性化治療方案，并對(duì)患者的反應(yīng)性進(jìn)行預(yù)測(cè)。第五部分代謝重編程對(duì)免疫療法反應(yīng)的調(diào)節(jié)代謝重編程對(duì)免疫療法反應(yīng)的調(diào)節(jié)

細(xì)胞代謝在免疫細(xì)胞的活化、分化和功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。免疫療法作為一種癌癥治療策略，通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性來對(duì)抗腫瘤。代謝重編程，即細(xì)胞代謝途徑的改變，在免疫療法反應(yīng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用。

代謝重編程對(duì)免疫細(xì)胞活化的影響

免疫細(xì)胞的活化是免疫療法發(fā)揮作用的關(guān)鍵步驟。代謝重編程通過以下機(jī)制影響免疫細(xì)胞活化：

*糖酵解：免疫細(xì)胞在活化過程中經(jīng)歷代謝重編程，從氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解，產(chǎn)生能量和中間產(chǎn)物。糖酵解產(chǎn)物，如丙酮酸和乳酸，可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的信號(hào)通路和功能。

*氧化磷酸化：氧化磷酸化在免疫細(xì)胞靜息狀態(tài)下占主導(dǎo)地位，為其提供穩(wěn)定的能量供應(yīng)。然而，在活化過程中，免疫細(xì)胞減少氧化磷酸化，而轉(zhuǎn)向糖酵解，這有助于細(xì)胞快速產(chǎn)生能量和中間產(chǎn)物。

*脂肪酸氧化：脂肪酸氧化為免疫細(xì)胞提供能量，并產(chǎn)生細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)。代謝重編程通過調(diào)節(jié)脂肪酸氧化影響免疫細(xì)胞的活化和極化。

代謝重編程對(duì)免疫細(xì)胞分化的影響

代謝重編程在決定免疫細(xì)胞分化中發(fā)揮著作用：

*Th1/Th2分化：Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞是兩種不同的T輔助細(xì)胞亞群，其產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子譜。糖酵解和氧化磷酸化的平衡有助于調(diào)節(jié)Th1/Th2分化。

*Treg分化：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在免疫耐受中起著至關(guān)重要的作用。代謝重編程，尤其是脂肪酸氧化，參與Treg分化和抑制作用。

代謝重編程對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響

代謝重編程影響免疫細(xì)胞的多種功能，包括：

*細(xì)胞毒性：細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力受代謝重編程的影響。糖酵解和谷氨酰胺代謝在細(xì)胞毒性中至關(guān)重要。

*吞噬作用：巨噬細(xì)胞的吞噬功能受代謝重編程的調(diào)控。糖酵解和脂肪酸氧化支持吞噬作用，而氧化磷酸化抑制吞噬作用。

*細(xì)胞因子產(chǎn)生：免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。代謝重編程通過影響信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子活化的改變來調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生。

代謝重編程與免疫療法耐藥性

代謝重編程也與免疫療法耐藥性的發(fā)展有關(guān)：

*葡萄糖攝?。耗[瘤細(xì)胞增加葡萄糖攝取以支持糖酵解，為免疫療法耐藥性創(chuàng)造有利環(huán)境。

*乳酸產(chǎn)生：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸抑制免疫細(xì)胞功能，促進(jìn)免疫耐受，導(dǎo)致免疫療法反應(yīng)性降低。

*脂肪酸氧化：腫瘤細(xì)胞通過增加脂肪酸氧化獲得能量，這可能促進(jìn)免疫細(xì)胞的抑制，減弱免疫療法效果。

靶向代謝重編程以增強(qiáng)免疫療法

了解代謝重編程在免疫療法反應(yīng)中的作用為靶向代謝途徑以增強(qiáng)免疫療法效果提供了機(jī)會(huì)：

*抑制糖酵解：通過抑制糖酵解相關(guān)的酶，如己糖激酶或丙酮酸激酶，可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增加免疫細(xì)胞的活性。

*調(diào)節(jié)氧化磷酸化：通過調(diào)節(jié)氧化磷酸化相關(guān)的蛋白，如電子傳遞鏈復(fù)合體，可以影響免疫細(xì)胞的活化和功能。

*靶向脂肪酸氧化：抑制脂肪酸氧化酶，如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1，可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長并增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。

結(jié)論

代謝重編程是免疫療法反應(yīng)中的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因素，影響免疫細(xì)胞的活化、分化和功能。通過了解代謝重編程機(jī)制并靶向代謝途徑，可以增強(qiáng)免疫療法效果，克服耐藥性，為癌癥患者帶來更好的治療選擇。第六部分干預(yù)代謝重編程增強(qiáng)免疫療法關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)主題名稱：靶向關(guān)鍵代謝酶

1.抑制糖酵解的關(guān)鍵酶，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)和磷酸甘油酸激酶1(PGK1)，可增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)，并提高免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的反應(yīng)率。

2.靶向脂肪酸代謝的酶，如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A(CPT1A)和肉毒桿菌毒素敏感性脂肪酶(HSL)，可抑制腫瘤生長并增強(qiáng)免疫治療功效。

3.調(diào)控谷氨酰胺合成酶(GS)可影響T細(xì)胞能量代謝和免疫功能，為改善免疫療法效果提供新策略。

主題名稱：調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞代謝

干預(yù)代謝重編程增強(qiáng)免疫療法

代謝重編程是指腫瘤細(xì)胞適應(yīng)其快速增殖和存活的營養(yǎng)需求而發(fā)生的代謝改變。這種代謝重編程為免疫療法創(chuàng)造了一個(gè)挑戰(zhàn)性的環(huán)境，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞可以逃避免疫反應(yīng)的殺傷。

通過干預(yù)代謝重編程，可以增強(qiáng)免疫療法的反應(yīng)，恢復(fù)免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能。以下是幾種干預(yù)代謝重編程以增強(qiáng)免疫療法的策略：

抑制葡萄糖代謝

腫瘤細(xì)胞高度依賴葡萄糖攝取和糖酵解來產(chǎn)生能量。阻斷葡萄糖代謝可以抑制腫瘤生長并增強(qiáng)免疫療法。

*2-脫氧葡萄糖(2-DG)：一種葡萄糖類似物，競爭性抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制糖酵解。研究表明，2-DG與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤活性。

*氧化磷酸化抑制劑：如線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的抑制劑二甲雙胍(Metformin)，可以抑制葡萄糖氧化磷酸化，導(dǎo)致能量產(chǎn)生減少和腫瘤生長受抑制。

調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞合成核苷酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的重要底物。阻斷谷氨酰胺代謝可以降低腫瘤細(xì)胞存活能力和免疫逃避能力。

*谷氨酰胺酶抑制劑：如BPTES和DON，抑制谷氨酰胺酶，從而抑制谷氨酰胺分解和腫瘤細(xì)胞增殖。這些抑制劑已顯示出與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的協(xié)同抗腫瘤作用。

*谷氨酸合成酶抑制劑：如L-甲硫氨酸磺酰胺(MSX)，抑制谷氨酸合成酶，從而減少腫瘤細(xì)胞谷氨酸的合成。MSX已被證明增強(qiáng)免疫療法對(duì)黑色素瘤和肺癌的效果。

調(diào)節(jié)脂肪酸代謝

脂肪酸代謝在腫瘤細(xì)胞增殖和存活中發(fā)揮著重要作用。靶向脂肪酸代謝可以抑制腫瘤生長并增強(qiáng)免疫療法。

*脂肪酸氧化抑制劑：如依達(dá)拉奉(Etomoxir)，抑制脂肪酸氧化，從而降低腫瘤細(xì)胞對(duì)脂肪酸的依賴性。依達(dá)拉奉已顯示出與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑協(xié)同作用，增強(qiáng)抗黑色素瘤活性。

*脂肪生成抑制劑：如奧利司他(Orlistat)，抑制脂肪生成，從而減少腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)合成。奧利司他已證明可以增強(qiáng)免疫療法對(duì)乳腺癌和結(jié)腸直腸癌的效果。

調(diào)節(jié)自噬

自噬是一種細(xì)胞內(nèi)降解過程，可以為腫瘤細(xì)胞提供能量和營養(yǎng)。調(diào)節(jié)自噬可以影響腫瘤細(xì)胞的存活和免疫逃逸。

*自噬誘導(dǎo)劑：如雷帕霉素(Rapamycin)，抑制mTOR信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)自噬。自噬誘導(dǎo)劑已顯示出與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的協(xié)同作用，增強(qiáng)抗淋巴瘤和結(jié)腸癌活性。

*自噬抑制劑：如氯奎(Chloroquine)，抑制自噬溶酶體的形成和自噬降解，從而抑制自噬。自噬抑制劑已證明可增強(qiáng)免疫療法對(duì)黑色素瘤和膀胱癌的效果。

臨床證據(jù)

臨床試驗(yàn)已開始探索干預(yù)代謝重編程以增強(qiáng)免疫療法的策略的可行性和有效性。

*在一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的II期試驗(yàn)中，2-DG與PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合使用，顯示出比單用納武利尤單抗更高的客觀緩解率。

*在一項(xiàng)針對(duì)晚期黑色素瘤患者的II期試驗(yàn)中，依達(dá)拉奉與PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合使用，顯示出高于單用帕博利珠單抗的無進(jìn)展生存期。

*在一項(xiàng)針對(duì)晚期乳腺癌患者的II期試驗(yàn)中，奧利司他與PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合使用，顯示出比單用阿替利珠單抗更高的總生存期。

這些研究結(jié)果為干預(yù)代謝重編程以增強(qiáng)免疫療法的概念提供了令人鼓舞的證據(jù)。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中以探索這些策略在不同類型癌癥中的安全性和有效性。

結(jié)論

代謝重編程是腫瘤細(xì)胞免疫逃避的重要機(jī)制。通過干預(yù)代謝重編程，我們可以抑制腫瘤生長，恢復(fù)免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能，增強(qiáng)免疫療法的反應(yīng)。多模式治療策略，結(jié)合免疫檢查點(diǎn)阻斷劑和代謝靶向藥物，有望顯著改善癌癥患者的預(yù)后。第七部分代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)谷氨酰胺抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用

1.谷氨酰胺抑制劑，如多細(xì)胞瘤素和6-氨基-NIC丁酰胺，可阻斷谷氨酰胺合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。

2.谷氨酰胺抑制劑可上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1的表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

3.谷氨酰胺抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可克服PD-L1介導(dǎo)的免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性。

糖酵解抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用

1.糖酵解抑制劑，如2-脫氧葡萄糖（2-DG）和3-溴丙酮酸（B3PA），可阻斷糖酵解過程，從而限制腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)。

2.糖酵解抑制劑可下調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子PD-1和CTLA-4的表達(dá)，從而促進(jìn)T細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3.糖酵解抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可協(xié)同調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤殺傷效果。

脂肪酸氧化抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用

1.脂肪酸氧化抑制劑，如依托昔苯和貝特類，可阻斷脂肪酸氧化過程，從而降低腫瘤細(xì)胞的能量生成。

2.脂肪酸氧化抑制劑可上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子TIGIT和LAG-3的表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

3.脂肪酸氧化抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可靶向不同的免疫檢查點(diǎn)分子，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用。

線粒體代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用

1.線粒體代謝調(diào)節(jié)劑，如二甲雙胍和辛伐他汀，可調(diào)控線粒體功能，從而影響腫瘤細(xì)胞的代謝和存活。

2.線粒體代謝調(diào)節(jié)劑可影響免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1和IDO的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

3.線粒體代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可通過協(xié)同作用增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

抗氧化劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用

1.抗氧化劑，如谷胱甘肽和維生素C，可清除過量的活性氧（ROS），從而保護(hù)細(xì)胞免于氧化損傷。

2.抗氧化劑可下調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子PD-1和TIM-3的表達(dá)，從而增強(qiáng)T細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3.抗氧化劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可減輕免疫抑制性微環(huán)境，從而提高免疫療法的效果。

免疫代謝調(diào)節(jié)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的未來趨勢(shì)

1.免疫代謝調(diào)節(jié)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療已成為免疫療法研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

2.結(jié)合代謝調(diào)節(jié)和免疫檢查點(diǎn)抑制的協(xié)同作用，可有效克服腫瘤免疫耐受，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3.未來需要進(jìn)一步探索不同代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療策略，以提高免疫治療的療效。代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用

代謝調(diào)節(jié)劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療方法在增強(qiáng)免疫療法的反應(yīng)中顯示出巨大的潛力。通過靶向免疫細(xì)胞的代謝途徑，代謝調(diào)節(jié)劑可以增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境(TME)中的免疫活性，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功效創(chuàng)造有利條件。

代謝途徑的調(diào)節(jié)

腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞具有高度可塑性，可以適應(yīng)不同的代謝途徑以獲取能量和維持功能。代謝調(diào)節(jié)劑靶向關(guān)鍵的代謝途徑，例如：

*葡萄糖代謝：腫瘤細(xì)胞通常依賴糖酵解產(chǎn)生能量，而免疫細(xì)胞則更依賴氧化磷酸化。抑制腫瘤細(xì)胞的葡萄糖代謝可以限制其生長并增加免疫細(xì)胞的能量可用性。

*脂肪酸代謝：脂肪酸是免疫細(xì)胞能量和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要來源。調(diào)節(jié)脂肪酸代謝可以影響免疫細(xì)胞的活性和功能。

*氨基酸代謝：氨基酸對(duì)于蛋白質(zhì)合成和免疫細(xì)胞功能至關(guān)重要。靶向氨基酸代謝可以改變免疫細(xì)胞的代謝平衡并增強(qiáng)其抗腫瘤效應(yīng)。

與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用

代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療方法具有協(xié)同作用，機(jī)制包括：

*抑制免疫抑制細(xì)胞：代謝調(diào)節(jié)劑可以通過抑制調(diào)控性T細(xì)胞(Treg)、髓樣來源的抑制細(xì)胞(MDSC)和巨噬細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞來改善腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞功能。

*增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞活性：代謝調(diào)節(jié)劑可以增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的能量代謝，從而增加其增殖、細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

*調(diào)控免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)：代謝調(diào)節(jié)劑可以通過改變腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)來影響免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，從而恢復(fù)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。

臨床研究

多項(xiàng)臨床研究評(píng)估了代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的安全性、耐受性和療效。以下是部分關(guān)鍵研究結(jié)果：

*一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)將抗葡萄糖攝取抑制劑氟代脫氧葡萄糖(FDG)與PD-1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療顯著提高了客觀的緩解率和中位無進(jìn)展生存期。

*另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)將脂肪酸合成抑制劑Etomoxir與PD-1抑制劑派姆單抗聯(lián)合用于治療晚期結(jié)直腸癌患者。聯(lián)合治療顯著改善了患者的總體生存期和緩解率。

*最近的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)探索了氨基酸轉(zhuǎn)移酶抑制劑阿斯帕拉酰胺與PD-1抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤患者。聯(lián)合治療耐受性良好，并顯示出有希望的抗腫瘤活性。

結(jié)論

代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用為免疫療法提供了新的治療方法。通過靶向腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的代謝途徑，代謝調(diào)節(jié)劑可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功效。臨床研究表明，聯(lián)合治療方法具有潛力改善多種癌癥類型患者的預(yù)后。然而，需要進(jìn)一步的研究來確定最佳的劑量、時(shí)間和代謝調(diào)節(jié)劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合，以最大限度地提高療效并減輕毒性。第八部分代謝重編程在免疫療法耐藥中的作用代謝重編程在免疫療法耐藥中的作用

腫瘤細(xì)胞的代謝重編程不僅促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，還影響免疫療法的療效。免疫療法通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能來抗擊腫瘤，但腫瘤細(xì)胞可以通過代謝重編程逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，導(dǎo)致免疫療法耐藥。

葡萄糖代謝

腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)出高葡萄糖攝取和糖酵解率，即使在有氧氣的條件下（有氧糖酵解）。這種代謝轉(zhuǎn)變促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的快速增殖和能量生成，但它也削弱了免疫系統(tǒng)的功能。

*抑制T細(xì)胞活化：高葡萄糖攝取會(huì)抑制T細(xì)胞的活化和增殖。葡萄糖競爭性抑制谷氨酰胺的攝取，谷氨酰胺是T細(xì)胞激活所必需的氨基酸。此外，葡萄糖代謝的中間產(chǎn)物可以抑制mTOR信號(hào)通路，從而抑制T細(xì)胞的增殖和分化。

*促進(jìn)髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）的產(chǎn)生：腫瘤細(xì)胞釋放的高糖酵解產(chǎn)物可以募集和激活MDSC。MDSC是一種免疫抑制細(xì)胞，可以抑制T細(xì)胞的抗腫瘤功能。

脂肪酸代謝

脂肪酸代謝在免疫療法耐藥中也發(fā)揮著重要作用。腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)脂肪酸合成和β氧化，以產(chǎn)生能量和合成膜脂質(zhì)。

*抑制CD8+T細(xì)胞的殺傷功能：脂肪酸代謝的中間產(chǎn)物可以抑制CD8+T細(xì)胞的活性，降低其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。例如，棕櫚酸可以抑制線粒體氧化磷酸化，從而抑制T細(xì)胞的增殖和殺傷功能。

*促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的產(chǎn)生：脂肪酸合成可以促進(jìn)Treg的產(chǎn)生，Treg是一種抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞類型。Treg的增加抑制了抗腫瘤免疫應(yīng)答。

其他代謝途徑

除了葡萄糖和脂肪酸代謝之外，其他代謝途徑也在免疫療法耐藥中發(fā)揮作用。

*谷氨酸代謝：腫瘤細(xì)胞可以利用谷氨酸來合成核苷酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。谷氨酸消耗抑制了T細(xì)胞的功能，因?yàn)樗c葡萄糖競爭性攝取。

*精氨酸代謝：精氨酸是一種半必需氨基酸，對(duì)于T細(xì)胞的增殖和分化至關(guān)重要。腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)精氨酸酶，消耗細(xì)胞外精氨酸，從而抑制T細(xì)胞的免疫功能。

代謝靶向治療

靶向腫瘤細(xì)胞代謝重編程的治療策略為克服免疫療法耐藥提供了新的途徑。這些策略包括：

*葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑：抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）可以減少腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，從而抑制腫瘤生長和增強(qiáng)T細(xì)胞功能。

*脂肪酸合成抑制劑：抑制脂肪酸合酶可以減少腫瘤細(xì)胞的脂肪酸合成，從而抑制Treg的產(chǎn)生和增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的殺傷能力。

*谷氨酸代謝抑制劑：通過抑制谷氨酸代謝，可以增加細(xì)胞外谷氨酸的濃度，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤活性。

結(jié)論

代謝重編程在免疫療法耐藥中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。葡萄糖、脂肪酸和谷氨酸代謝的改變抑制T細(xì)胞活化，促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的產(chǎn)生，并削弱免疫系統(tǒng)的抗腫瘤功能。靶向腫瘤細(xì)胞代謝重編程的治療策略為克服免疫療法耐藥提供了新的希望，有望改善癌癥患者的治療效果。關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)主題名稱：能量代謝的重新編程

關(guān)鍵要點(diǎn)：

1.免疫細(xì)胞在應(yīng)對(duì)抗原刺激后，會(huì)經(jīng)歷從靜息狀態(tài)到激活狀態(tài)的代謝重編程。

2.活化的免疫細(xì)胞優(yōu)先利用糖酵解來產(chǎn)生能量，以滿足其快速增殖和效應(yīng)功能所需的能量需求。

3.代謝重編程對(duì)免疫治療的反應(yīng)具有重要影響，例如糖酵解增強(qiáng)可促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和功能，而氧化磷酸化