FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)模板

FDA檢驗(yàn)員指導(dǎo)手冊(cè)7356.002F原料藥生產(chǎn)檢驗(yàn)（藥品質(zhì)量確保）第一部分背景總則法案501(a)(2)(B)條款要求全部藥品生產(chǎn)全部必需遵守現(xiàn)行GMP要求，而原料藥也不例外。對(duì)于原料藥和制劑這二者要求，法案并沒(méi)有區(qū)分對(duì)待，而任何原料藥或制劑方面GMP缺點(diǎn)全部組成了對(duì)法案偏離。對(duì)于原料藥或藥品成份來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA并沒(méi)有為此而專門公布cGMP法規(guī)文件（就像我們現(xiàn)在有制劑cGMP法規(guī)一樣）。所以，本文提到“cGMP”指是法案要求，而并非美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（CFR）第21部分210和211條款中相關(guān)制劑要求。其實(shí)，F(xiàn)DA早就意識(shí)到cGMP對(duì)制劑要求（美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21部分210、211條款）在理念上對(duì)于原料藥生產(chǎn)來(lái)說(shuō)一樣適用且有效。這些理念包含使用適宜設(shè)備；聘用經(jīng)過(guò)培訓(xùn)且經(jīng)過(guò)資質(zhì)確定人員；建立充足合理書(shū)面程序和控制，確保生產(chǎn)工藝和控制有效性，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量；建立一套中間體和最終藥品檢測(cè)方法體系，確保藥品在要求使用期限內(nèi)保持質(zhì)量穩(wěn)定性。，F(xiàn)DA在人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）上和其它政府監(jiān)管部門共同努力，采取了針對(duì)API行業(yè)cGMP國(guó)際性指南，也就是ICHQ7A，活性藥品成份藥品質(zhì)量管理指南。ICHQ7A正表現(xiàn)了FDA對(duì)于原料藥現(xiàn)行GMP體系要求。所以，遵照該指南要求API及其相關(guān)生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)施是符正當(dāng)定cGMP要求。然而，只要是能符正當(dāng)案501(a)(2)(B)要求，并能確保API符合其純度、均一性和質(zhì)量特征方法全部能夠采取。在本程序中所使用術(shù)語(yǔ)“活性藥品成份”（原料藥）含義和ICHQ7A中定義一致。在ICHQ7A中活性藥品成份被定義為“意在用于藥品生產(chǎn)任何物質(zhì)或混合物，當(dāng)用于藥品生產(chǎn)時(shí)，這些物質(zhì)即成為藥品中活性成份。這種物質(zhì)被用來(lái)提供藥學(xué)活性或在診療、診療、止痛、緩解、處理或疾病預(yù)防中起著直接作用或用于影響機(jī)體結(jié)構(gòu)和功效?！爆F(xiàn)在，F(xiàn)DA和原料藥行業(yè)也會(huì)采取其它術(shù)語(yǔ)來(lái)表示原料藥?！八幤烦煞荨焙汀癇PC”最常見(jiàn)，而B(niǎo)PC則表示非活性成份。這些術(shù)語(yǔ)和這里所使用“API”意義等同。FDA期望API廠家從起始原料使用開(kāi)始，到對(duì)原料藥質(zhì)量和純度產(chǎn)生影響關(guān)鍵工藝步驟驗(yàn)證，即在API生產(chǎn)全過(guò)程實(shí)施cGMP。越靠近API最終成品工序，就越要加強(qiáng)對(duì)物料質(zhì)量控制。所需控制程度關(guān)鍵取決于生產(chǎn)過(guò)程，且伴隨生產(chǎn)過(guò)程從起始中間體到最終分離和純化步驟而逐步加強(qiáng)?？刂茝?qiáng)度還需依據(jù)每一步具體工序風(fēng)險(xiǎn)性或關(guān)鍵性而定。為了在適宜系統(tǒng)下生產(chǎn)原料藥，并做好原料藥質(zhì)量管理工作，ICHQ7A在cGMP范圍和應(yīng)用方面提出了原料藥行業(yè)總體指南，確保原料藥滿足既定或所含有質(zhì)量和純度特征。ICHQ7A將作為檢驗(yàn)原料藥及其相關(guān)設(shè)施行動(dòng)指南。假如檢驗(yàn)員認(rèn)為某個(gè)特定操作沒(méi)有符合指南要求，在做出ICHQ7A方面缺點(diǎn)匯報(bào)之前，該檢驗(yàn)員或其所在轄區(qū)應(yīng)該和藥品審評(píng)和研究中心（CDER）生產(chǎn)和質(zhì)量分部進(jìn)行磋商。當(dāng)然，廠家也能夠采取ICHQ7A之外其它方法。原料藥生產(chǎn)商必需進(jìn)行注冊(cè)，且商業(yè)銷售API必需根據(jù)法案510(g)要求列出,按聯(lián)邦法規(guī)第21部分207.10條款要求免去除外。國(guó)外藥品生產(chǎn)商也需要注冊(cè)，并列出全部進(jìn)口或出口至美國(guó)藥品。國(guó)外藥品生產(chǎn)廠家進(jìn)行注冊(cè)和列出藥品清單要求參見(jiàn)聯(lián)邦法規(guī)第21部分207.40條款。因意識(shí)到對(duì)全部系統(tǒng)和工藝進(jìn)行深層次檢驗(yàn)對(duì)于全部廠家兩年一次情況來(lái)看并不切實(shí)可行，所以，本檢驗(yàn)程序建立就是為了要充足利用API生產(chǎn)廠家例行檢驗(yàn)資源來(lái)實(shí)施檢驗(yàn)。本程序適用原料藥范圍原料藥生產(chǎn)工藝是相關(guān)制備活性藥品成份一系列相關(guān)操作。原料藥生產(chǎn)工藝關(guān)鍵操作或步驟通常包含：多步化學(xué)合成、發(fā)酵、純化、結(jié)晶、烘干、粉碎、包裝、貼簽和檢驗(yàn)。生產(chǎn)過(guò)程類似于原料藥部分藥品，實(shí)際上能夠視為原料藥，且符合聯(lián)邦法規(guī)第21部分210和211條款。假如藥品原料經(jīng)過(guò)合成/發(fā)酵/提取工序后，不再進(jìn)行深入加工或合成過(guò)程，僅僅是重新包裝進(jìn)入市場(chǎng)，那它屬于原料藥。然而，在檢驗(yàn)原料藥合成/發(fā)酵工藝時(shí)，檢驗(yàn)員應(yīng)該以本程序作為指南，而不是制劑（CP7356.002）檢驗(yàn)程序。本程序并不適適用于疫苗、完整細(xì)胞、全血液和血漿、血液和血漿提取物（血漿分離）和基因診療用原料藥，因?yàn)檫@些藥品是屬于生物制劑審批和研究中心管制。下列原料藥需根據(jù)CP7256.002M，也就是取得許可證生物診療藥品檢驗(yàn)指南進(jìn)行檢驗(yàn)：生物技術(shù)提取API，包含那些起源于哺乳動(dòng)物或細(xì)菌細(xì)胞組織原料藥；多肽。對(duì)于無(wú)菌原料藥（見(jiàn)Q7A第1.3部分）滅菌和無(wú)菌來(lái)說(shuō)，本法規(guī)程序和ICHQ7A全部沒(méi)有為之提供任何指南。當(dāng)檢驗(yàn)無(wú)菌原料藥無(wú)菌工藝時(shí)，檢驗(yàn)人員必需應(yīng)用美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21部分第210和211條款作為指南，同時(shí)遵守CP7356.002A相關(guān)無(wú)菌藥品工藝檢驗(yàn)指南。檢驗(yàn)員也能夠采取FDA在相關(guān)無(wú)菌工藝“cGMP-無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品”指南對(duì)無(wú)菌API無(wú)菌生產(chǎn)條件進(jìn)行評(píng)定。第二部分實(shí)施目標(biāo)：本程序關(guān)鍵目標(biāo)是為中國(guó)外原料藥生產(chǎn)行業(yè)全部產(chǎn)品種類（如，API生產(chǎn)工藝種類）提供綜合性cGMP檢驗(yàn)，從而判定原料藥生產(chǎn)商是否是在受控狀態(tài)下進(jìn)行操作。只有當(dāng)原料藥生產(chǎn)商能確保滿足法案501(a)(2)(B)要求生產(chǎn)條件和生產(chǎn)操作時(shí)，才能夠達(dá)成受控生產(chǎn)狀態(tài)。而在受控狀態(tài)下生產(chǎn)原料藥生產(chǎn)商才能充足確保產(chǎn)品質(zhì)量、均一性和純度要求。假如企業(yè)任何一個(gè)體系嚴(yán)重違反cGMP要求，那么就不能處于良好受控狀態(tài)，而在這種體系下生產(chǎn)出來(lái)原料藥也不能充足確保其質(zhì)量、均一性和純度。所統(tǒng)計(jì)下來(lái)cGMP缺點(diǎn)則是系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)最好證實(shí)。針對(duì)發(fā)覺(jué)系統(tǒng)性問(wèn)題，有必需就法規(guī)方法進(jìn)行探討，具體參見(jiàn)第ⅴ部分―――法規(guī)/行政策略。對(duì)于產(chǎn)品種類而言，其檢驗(yàn)范圍將從少許特定原料藥到這一類全部原料藥。本程序建立了一套系統(tǒng)檢驗(yàn)方法，要求從少許產(chǎn)品類別延伸到對(duì)生產(chǎn)商總體評(píng)定。這包含針對(duì)和申請(qǐng)相關(guān)具體問(wèn)題而實(shí)施同意前檢驗(yàn)，經(jīng)過(guò)做出快捷有效申請(qǐng)決議從而完善審評(píng)程序。對(duì)原料藥制造商檢驗(yàn)和檢驗(yàn)匯報(bào)形成應(yīng)該依據(jù)本程序系統(tǒng)定義和組織方法進(jìn)行。因?yàn)橄到y(tǒng)通常適適用于多個(gè)產(chǎn)品類型，所以對(duì)系統(tǒng)實(shí)施關(guān)鍵檢驗(yàn)，要比僅僅對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)要有效多。依據(jù)本程序進(jìn)行檢驗(yàn)是整體性，而檢驗(yàn)結(jié)果則表明是否適適用于全部原料藥類別。檢驗(yàn)范圍對(duì)于在廠家中生產(chǎn)全部API產(chǎn)品種類來(lái)說(shuō)應(yīng)該含有代表性。而其它產(chǎn)品種類應(yīng)該隸屬于文件CP7356.002（FDA檢驗(yàn)員指導(dǎo)文件）或其它相關(guān)程序范圍。程序管理指南對(duì)API生產(chǎn)實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)會(huì)包含各原料藥種類或其它監(jiān)控系統(tǒng)，各原料藥企業(yè)每?jī)赡昃鸵邮找淮芜@么查廠。為了完成好CDER和監(jiān)管部門每十二個(gè)月設(shè)定計(jì)劃，確保以風(fēng)險(xiǎn)角度作為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行，CDER會(huì)明確列出所需檢驗(yàn)企業(yè)，并依據(jù)該程序要求進(jìn)行檢驗(yàn)。除非CDER另有決議，關(guān)鍵由地域分局負(fù)責(zé)依據(jù)該指南要求確定檢驗(yàn)頻率和深度。在設(shè)定cGMP檢驗(yàn)范圍時(shí)，應(yīng)確保對(duì)每家企業(yè)法規(guī)符合性全部能進(jìn)行充足評(píng)定。在查廠時(shí)應(yīng)對(duì)兩個(gè)或兩個(gè)以上系統(tǒng)（“該節(jié)下面部分內(nèi)容所確定“系統(tǒng)”和7356.002保持一致）進(jìn)行審計(jì)，其中一個(gè)必需是質(zhì)量系統(tǒng)。要想做出cGMP符合性決議，就必需最少對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)（如，質(zhì)量系統(tǒng)和另一個(gè)系統(tǒng)）進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)每個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)，選擇特定多個(gè)產(chǎn)品或項(xiàng)目，并盡可能細(xì)致，由此反應(yīng)出來(lái)結(jié)果就能如實(shí)反應(yīng)出每個(gè)產(chǎn)品種類系統(tǒng)受控狀態(tài)。一個(gè)系統(tǒng)充足性應(yīng)該表現(xiàn)在該企業(yè)生產(chǎn)全部產(chǎn)品種類中。假如和所選擇檢驗(yàn)API相關(guān)工藝或控制所在系統(tǒng)不在檢驗(yàn)范圍內(nèi)，能夠?qū)υ揂PI特有體系進(jìn)行檢驗(yàn)，而沒(méi)必需進(jìn)行體系全方面檢驗(yàn)。比如，假如所查API在生產(chǎn)過(guò)程中只使用高純水話，能夠只檢驗(yàn)水系統(tǒng)，而無(wú)需對(duì)整個(gè)物料系統(tǒng)進(jìn)行全方面檢驗(yàn)。一些情況下，在系統(tǒng)中產(chǎn)生缺點(diǎn)不太可能殃及全部產(chǎn)品種類。這么話，假如其它產(chǎn)品檢驗(yàn)下來(lái)全部是好，那么對(duì)于未受到影響產(chǎn)品種類也沒(méi)多大問(wèn)題。檢驗(yàn)員會(huì)決定在系統(tǒng)中應(yīng)該檢驗(yàn)?zāi)男┓矫?，?dāng)然，也沒(méi)必需顧全到全部系統(tǒng)。為求對(duì)缺點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行全方面陳說(shuō)，在對(duì)一個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行全方面檢驗(yàn)時(shí)可能會(huì)需要牽扯到其它系統(tǒng)一些方面，然而，卻并沒(méi)有要求對(duì)其進(jìn)行根本檢驗(yàn)。對(duì)API生產(chǎn)審計(jì)需要涵蓋以下多個(gè)系統(tǒng)：質(zhì)量系統(tǒng)，確保符合cGMP和內(nèi)部規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)要求。廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)，包含提供用于API生產(chǎn)環(huán)境和資源活動(dòng)。物料系統(tǒng)，包含起始物料、中間體和容器控制方法和活動(dòng)。還包含庫(kù)存控制程序、儲(chǔ)存和銷售控制計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證。生產(chǎn)系統(tǒng)，包含API生產(chǎn)控制方法和活動(dòng)，其中包含過(guò)程取樣和檢驗(yàn)，和工藝驗(yàn)證。包裝和貼簽系統(tǒng)，包含中間體和API包裝和貼簽控制方法和活動(dòng)。試驗(yàn)室控制系統(tǒng)，包含和試驗(yàn)室規(guī)程、檢驗(yàn)、分析方法開(kāi)發(fā)和方法驗(yàn)證或確定，和穩(wěn)定性計(jì)劃相關(guān)方法和活動(dòng)。相關(guān)這些系統(tǒng)檢驗(yàn)細(xì)節(jié)詳見(jiàn)附錄A.檢驗(yàn)計(jì)劃：該程序提供了一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)策略。所以，檢驗(yàn)深度應(yīng)該能夠反應(yīng)出和企業(yè)運(yùn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，如企業(yè)符合性歷史過(guò)程、引用技術(shù)和API成品性質(zhì)和既定用途。當(dāng)對(duì)一個(gè)系統(tǒng)實(shí)施檢驗(yàn)時(shí)，系統(tǒng)檢驗(yàn)適適用于應(yīng)用該系統(tǒng)全部API產(chǎn)品。檢驗(yàn)員應(yīng)該選擇一定數(shù)量和種類API來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)該系統(tǒng)檢驗(yàn)。所選擇API應(yīng)能夠反應(yīng)出企業(yè)在cGMP狀態(tài)下整個(gè)生產(chǎn)能力。（產(chǎn)品分類圖表是依據(jù)API生產(chǎn)特征進(jìn)行分類）。所選擇產(chǎn)品類別或API必需能夠代表在該企業(yè)中生產(chǎn)全部API。產(chǎn)品能夠按類別進(jìn)行劃分，從而確保在檢驗(yàn)時(shí)，一個(gè)種類產(chǎn)品足以證實(shí)其它種類cGMP狀態(tài)。比如，CSSAPI檢驗(yàn)情況能夠代表CSN。一樣，CBI也能夠替換其它種類，如CFN、CFS，可能還有CEX。假如API是用于無(wú)劑量限制劑型，那么像那些可能影響到公眾健康cGMP缺點(diǎn)等級(jí)就會(huì)相對(duì)比較低。這些產(chǎn)品包含爐甘石液或部分OTC類藥品洗發(fā)香波。像這么API在檢驗(yàn)時(shí)就能夠合適降低檢驗(yàn)深度和強(qiáng)度。產(chǎn)品種類：利用在檢驗(yàn)中發(fā)覺(jué)缺點(diǎn)能夠?qū)IR表中全部產(chǎn)品種類進(jìn)行更新。通常，這種系統(tǒng)檢驗(yàn)全部將帶來(lái)產(chǎn)品種類不一樣程度更新。能夠利用產(chǎn)品種類列表對(duì)API檢驗(yàn)中包含工藝進(jìn)行匯報(bào)，以下：產(chǎn)品種類描述CSN化學(xué)合成非無(wú)菌APICSS化學(xué)合成無(wú)菌APICFN發(fā)酵類非無(wú)菌APICFS發(fā)酵類無(wú)菌APICEX植物/動(dòng)物提取APICTL檢驗(yàn)試驗(yàn)室CTX檢驗(yàn)試驗(yàn)室，同為生產(chǎn)商CRU在其它地方?jīng)]有分類粗品（中間體和協(xié)議粉碎商CRU）檢驗(yàn)種類：有兩種基礎(chǔ)檢驗(yàn)類別：監(jiān)督性檢驗(yàn)和達(dá)標(biāo)檢驗(yàn)。監(jiān)督性檢驗(yàn)是FDA檢驗(yàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)所采取一個(gè)常規(guī)性檢驗(yàn)。而達(dá)標(biāo)檢驗(yàn)是在采取法規(guī)方法以后為評(píng)定或確定糾正方法是否達(dá)標(biāo)檢驗(yàn)。該程序遵照7356.002，并有兩種方法可供FDA選擇：“全方面性檢驗(yàn)”和“簡(jiǎn)約性檢驗(yàn)”。這一點(diǎn)會(huì)在第三部分有所提醒。第三部分－檢驗(yàn)對(duì)于API生產(chǎn)商檢驗(yàn)，不管是中國(guó)還是國(guó)外，全部應(yīng)該由接收過(guò)發(fā)酵（見(jiàn)7356.002M）和化學(xué)合成生產(chǎn)方法課程和/或培訓(xùn)，且有經(jīng)驗(yàn)檢驗(yàn)員進(jìn)行檢驗(yàn)。在API查廠時(shí)最好能配上化學(xué)和/或微生物教授，尤其是在對(duì)試驗(yàn)室操作進(jìn)行評(píng)定時(shí)（如，分析方法評(píng)定、分析數(shù)據(jù)、試驗(yàn)室規(guī)程和儀器），和對(duì)用于建立雜質(zhì)圖譜、發(fā)酵生產(chǎn)工藝和多步化學(xué)合成工藝方法審核時(shí)需要。負(fù)責(zé)API查廠檢驗(yàn)員應(yīng)該能區(qū)分API生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)在工藝上本質(zhì)區(qū)分。API通常是經(jīng)過(guò)化學(xué)合成或細(xì)胞培養(yǎng)和提取取得。所以API生產(chǎn)通常包含由多個(gè)化學(xué)、物理和生物工藝步驟產(chǎn)生起始物料或中間體顯著改變。API工藝最終目標(biāo)是取得純化成份，而對(duì)于制劑生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，最終目標(biāo)則是為了使得API在其它成份中實(shí)現(xiàn)均勻分布。API生產(chǎn)商通常會(huì)持有多個(gè)申請(qǐng)，所以每次檢驗(yàn)系統(tǒng)時(shí)全部應(yīng)涵蓋經(jīng)典含有代表性API（如，假如檢驗(yàn)一個(gè)用于生產(chǎn)發(fā)酵和合成API生產(chǎn)系統(tǒng)，在進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)同時(shí)也要對(duì)兩種工藝統(tǒng)計(jì)樣本進(jìn)行審計(jì)）。這種策略，和在檢驗(yàn)時(shí)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分類全部將最大程度利用我們藥監(jiān)部門資源，避免對(duì)申請(qǐng)了多個(gè)API生產(chǎn)廠房進(jìn)行反復(fù)檢驗(yàn)。所以，對(duì)API生產(chǎn)商進(jìn)行檢驗(yàn)實(shí)際上是一次評(píng)定cGMP資質(zhì)檢驗(yàn)。在查廠過(guò)程中必需覆蓋全部需要接收檢驗(yàn)API，同時(shí)也要對(duì)過(guò)去兩年內(nèi)沒(méi)有檢驗(yàn)到經(jīng)典API進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)于國(guó)外API企業(yè)來(lái)說(shuō)，檢驗(yàn)員只需關(guān)注那些將要或正在美國(guó)上市API。被選作檢驗(yàn)范圍API應(yīng)包含那些經(jīng)過(guò)藥品申請(qǐng)、含有診療意義、用于注射劑藥品、生產(chǎn)有難度或出現(xiàn)過(guò)違反法規(guī)要求且統(tǒng)計(jì)在案藥品。然而，這也并不排除為了對(duì)之前并未進(jìn)行過(guò)深度檢驗(yàn)API（或產(chǎn)品種類）進(jìn)行評(píng)定，從而選擇那些診療意義不大API。檢驗(yàn)員在實(shí)施API檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)該明了在程序中所提出檢驗(yàn)策略。在認(rèn)識(shí)到API廠商含有不一樣規(guī)模、不一樣操作方法和不一樣質(zhì)量確保系統(tǒng)特征后，檢驗(yàn)人員應(yīng)計(jì)劃針對(duì)不一樣企業(yè)檢驗(yàn)策略。在隨即文字中會(huì)給出部分準(zhǔn)備檢驗(yàn)時(shí)所需策略。對(duì)于企業(yè)cGMP方針和標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)人員也應(yīng)進(jìn)行對(duì)應(yīng)審核，因?yàn)檫@會(huì)因工藝類別不一樣（如，合成、發(fā)酵、萃取、精制）而有所差異。檢驗(yàn)路徑：該程序提供了兩種監(jiān)督性檢驗(yàn)方法：全方面性檢驗(yàn)和簡(jiǎn)約性檢驗(yàn)。每一個(gè)檢驗(yàn)方法全部應(yīng)滿足兩年一次要求。全方面性檢驗(yàn)：全方面性檢驗(yàn)是一個(gè)監(jiān)督性或達(dá)標(biāo)性檢驗(yàn)，其目標(biāo)是為了對(duì)企業(yè)實(shí)施cGMP情況進(jìn)行一次廣泛而深層次評(píng)定。全方面性檢驗(yàn)應(yīng)對(duì)第二部分和附錄A中列出六大系統(tǒng)中最少四個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行檢驗(yàn)，其中一個(gè)必需是質(zhì)量系統(tǒng)。全方面性檢驗(yàn)選擇：a.FDA對(duì)一個(gè)企業(yè)進(jìn)行首次檢驗(yàn)，或管理層或組織結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變時(shí)（如，企業(yè)易主）應(yīng)選擇全方面檢驗(yàn)。b.當(dāng)某企業(yè)有過(guò)違反法規(guī)要求案底或系統(tǒng)情況時(shí)好時(shí)壞，這時(shí)候就需要采取全方面性檢驗(yàn)。為了判定企業(yè)是否符合這一標(biāo)準(zhǔn)，地域分局應(yīng)有效利用相關(guān)信息，如，現(xiàn)在和之前檢驗(yàn)結(jié)果、樣品分析結(jié)果、用戶投訴、召回、達(dá)標(biāo)性方法等。c.經(jīng)過(guò)將現(xiàn)在操作形式和以前檢驗(yàn)EIR（如，每四次檢驗(yàn)就進(jìn)行一次全方面性檢驗(yàn)）作比較，對(duì)是否有重大變更進(jìn)行評(píng)定。除了管理層或全部權(quán)發(fā)生改變之外，下面這些也是確定實(shí)施全方面檢驗(yàn)經(jīng)典變更：（1）在API種類或生產(chǎn)工藝變更過(guò)程中產(chǎn)生了新交叉污染可能性。（2）利用了新技術(shù)，要求有新設(shè)備或新設(shè)施。d.在分區(qū)管理部門或CDER有尤其要求情況下使用。e.在警告信發(fā)出或其它關(guān)鍵執(zhí)法行動(dòng)以后也應(yīng)該采取全方面性檢驗(yàn)。簡(jiǎn)約性檢驗(yàn)：簡(jiǎn)略性檢驗(yàn)是一個(gè)監(jiān)督性或達(dá)標(biāo)檢驗(yàn)，其目標(biāo)是對(duì)某企業(yè)實(shí)施CGMP情況進(jìn)行一次高效評(píng)定。假如簡(jiǎn)略性檢驗(yàn)下來(lái)，結(jié)果比很好話，會(huì)有一個(gè)證實(shí)企業(yè)連續(xù)實(shí)施CGMP情況相關(guān)統(tǒng)計(jì)。簡(jiǎn)略性檢驗(yàn)通常最少對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行檢驗(yàn)性質(zhì)審計(jì)，其中一個(gè)系統(tǒng)必需是質(zhì)量系統(tǒng)。在簡(jiǎn)略性檢驗(yàn)過(guò)程中，為了對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)情況進(jìn)行確定，能夠合適將范圍放寬到其它系統(tǒng)相關(guān)方面。在無(wú)需進(jìn)行全方面性檢驗(yàn)情況下能夠選擇簡(jiǎn)約性檢驗(yàn)，適適用于以下多個(gè)情況：a.這一選擇包含為保持對(duì)該企業(yè)整個(gè)活動(dòng)連續(xù)監(jiān)督而對(duì)該生產(chǎn)單位實(shí)施檢驗(yàn)，和為該企業(yè)保持和改善GMP水平以確保產(chǎn)品質(zhì)量提供信息和評(píng)定。b.當(dāng)全方面性檢驗(yàn)中發(fā)覺(jué)在一個(gè)甚至多個(gè)系統(tǒng)中（最少進(jìn)行了兩個(gè)系統(tǒng)檢驗(yàn)）存在部分違反第五部分偏差時(shí)，分局（必需話CDER法規(guī)辦公室）將同意采取簡(jiǎn)約性檢驗(yàn)以加緊發(fā)送警告信速率。達(dá)標(biāo)性檢驗(yàn)：達(dá)標(biāo)檢驗(yàn)是在采取了法律行動(dòng)以后為評(píng)定或確定糾正方法是否達(dá)標(biāo)檢驗(yàn)。達(dá)標(biāo)檢驗(yàn)范圍和發(fā)覺(jué)缺點(diǎn)并采取糾偏方法區(qū)域相關(guān)。另外，為了在整改完成后對(duì)企業(yè)達(dá)標(biāo)整體情況進(jìn)行評(píng)判，就需要對(duì)其它系統(tǒng)也會(huì)給對(duì)應(yīng)檢驗(yàn)。企業(yè)應(yīng)將上一次檢驗(yàn)過(guò)程中發(fā)覺(jué)全部問(wèn)題全部列入整改計(jì)劃中，而不僅僅是那些在FDA-483上列出內(nèi)容。尤其是當(dāng)簡(jiǎn)約性檢驗(yàn)發(fā)覺(jué)違規(guī)問(wèn)題后，達(dá)標(biāo)檢驗(yàn)就應(yīng)采取全方面檢驗(yàn)形式。達(dá)標(biāo)檢驗(yàn)包含目標(biāo)性檢驗(yàn)。目標(biāo)性檢驗(yàn)是針對(duì)那些已經(jīng)引發(fā)FDA關(guān)注且還沒(méi)有作為檢驗(yàn)范圍列入該程序具體問(wèn)題。這些問(wèn)題可由投訴、召回，或有缺點(diǎn)API或控制工序等其它原因反應(yīng)出來(lái)。其它符合性程序或PACs也能夠涵蓋這些問(wèn)題；然而，每一次GMP檢驗(yàn)范圍擴(kuò)大全部要根據(jù)本程序先行匯報(bào)。伴隨需求增加，目標(biāo)性檢驗(yàn)也能夠納入到本程序中。對(duì)系統(tǒng)選擇：附錄A已經(jīng)給出了每個(gè)系統(tǒng)完整描述和所覆蓋區(qū)域。系統(tǒng)選擇和對(duì)應(yīng)深度或強(qiáng)度應(yīng)該考慮到企業(yè)特定操作條件、之前檢驗(yàn)歷史統(tǒng)計(jì)和cGMP實(shí)施歷史進(jìn)程所帶來(lái)系統(tǒng)相對(duì)關(guān)鍵性。對(duì)于大多數(shù)企業(yè)來(lái)說(shuō)沒(méi)必需每?jī)赡赀M(jìn)行一次全方面性檢驗(yàn)。分局應(yīng)該選擇不一樣系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行簡(jiǎn)約性檢驗(yàn)，從而對(duì)企業(yè)在過(guò)去一段時(shí)間整個(gè)生產(chǎn)活動(dòng)獲取全方面而廣泛信息。制訂檢驗(yàn)策略：該指南是對(duì)檢驗(yàn)操作手冊(cè)（IOM）補(bǔ)充。根據(jù)該程序要求（見(jiàn)檢驗(yàn)路徑）選擇兩個(gè)或更多系統(tǒng)進(jìn)行檢驗(yàn)。附錄A包含了相關(guān)美國(guó)系統(tǒng)檢驗(yàn)具體信息。假如沒(méi)有具體要求，則選擇關(guān)鍵API作為檢驗(yàn)?zāi)繕?biāo)。所謂關(guān)鍵API就是那些廣泛應(yīng)用企業(yè)中全部系統(tǒng)和/或使用特殊生產(chǎn)要素API，如復(fù)雜化學(xué)合成、高刺激性物料、含有感染特征物料或經(jīng)過(guò)申請(qǐng)同意生產(chǎn)新化學(xué)物質(zhì)。對(duì)企業(yè)FACTS列表、藥品主文件（DMF）或A/NDA文件進(jìn)行審核。假如一個(gè)CDER產(chǎn)品或cGMP/法規(guī)審計(jì)員（法規(guī)辦公室）被選作檢查小組組員話，主檢驗(yàn)官會(huì)把她們列入檢驗(yàn)策略中，并向她們解釋她們所要飾演輔助角色，和檢驗(yàn)時(shí)需要注意職責(zé)。主檢驗(yàn)官在檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)該向這些審計(jì)員就部分在檢驗(yàn)中需要查看A/NDA化學(xué)、生產(chǎn)和控制事項(xiàng)（不管產(chǎn)品是否已經(jīng)上市）進(jìn)行咨詢。在檢驗(yàn)時(shí)審核API工藝雜質(zhì)圖譜，和遞交申請(qǐng)或已經(jīng)撰寫(xiě)DMF中雜質(zhì)圖譜進(jìn)行比對(duì)。（檢驗(yàn)員和化學(xué)教授應(yīng)對(duì)USP<1086>“法定物質(zhì)中雜質(zhì)”尤其熟悉。）假如雜質(zhì)圖譜還沒(méi)有成文并遞交給CDER，可查看一下ICHQ3A和Q3C中相關(guān)建立雜志圖譜說(shuō)明。必需話，查看一下藥典，核實(shí)一下API均一性。在檢驗(yàn)之前或檢驗(yàn)過(guò)程中，經(jīng)過(guò)將現(xiàn)在生產(chǎn)操作和之前檢驗(yàn)EIR進(jìn)行比對(duì)，確定該企業(yè)是否進(jìn)行了工藝變更。將現(xiàn)在生產(chǎn)和DMF或藥品申請(qǐng)文件進(jìn)行比較，確定企業(yè)是否順應(yīng)了對(duì)FDA承諾。（見(jiàn)CP7346.832，“API同意前檢驗(yàn)”。）以下所列是部分在檢驗(yàn)時(shí)需要尤其注意經(jīng)典變更情況：因?yàn)锳PI工藝或產(chǎn)品生產(chǎn)線變更帶來(lái)新交叉污染可能性，包含在一般設(shè)備和/或廠房中生產(chǎn)多個(gè)毒性API。采取新技術(shù)，要求有新專業(yè)知識(shí)，尤其是新設(shè)備或新廠房。起始物料、中間體、設(shè)備、廠房、輔助系統(tǒng)、生產(chǎn)工序、包材或計(jì)算機(jī)軟件變更，尤其是那些還未提交到DMF或藥品申請(qǐng)文件中內(nèi)容。對(duì)于國(guó)外企業(yè)來(lái)說(shuō)，DFI將幫助檢驗(yàn)員從CDER審評(píng)部門或法規(guī)部門那獲取文件信息。檢驗(yàn)員可能還需要在檢驗(yàn)前從美國(guó)代理商那要求獲取相關(guān)廠家相關(guān)背景信息。特殊檢驗(yàn)匯報(bào)指示：檢驗(yàn)員應(yīng)該在EIR中描述她們所檢驗(yàn)范圍并具體敘述發(fā)覺(jué)問(wèn)題，方便FDA對(duì)企業(yè)受控狀態(tài)和cGMP符合性進(jìn)行深入評(píng)定。能夠參考ICHQ7A進(jìn)行檢驗(yàn)范圍和缺點(diǎn)描述。然而，不得在FDA483信或EIR中引用ICHQ7A中內(nèi)容。FDA-483缺點(diǎn)信撰寫(xiě)是根據(jù)每個(gè)系統(tǒng)成段敘述。除了IOM格式和信息匯報(bào)要求之外，全部API生產(chǎn)商EIR應(yīng)包含：API列表（或藥品種類，假如有很多話），還有每一個(gè)API大致生產(chǎn)工藝（如，化學(xué)合成、發(fā)酵、植物萃?。?。對(duì)于國(guó)外API廠商來(lái)說(shuō)，其美國(guó)代理商名字、頭銜、完整郵政地址、電話和傳真號(hào)。對(duì)于國(guó)外API廠商來(lái)說(shuō)，要求在過(guò)去兩年全部出口至美國(guó)API匯報(bào)、收貨方和收貨頻率和數(shù)量。選作檢驗(yàn)范圍每一個(gè)系統(tǒng)描述（如，區(qū)域、工藝和操作），檢驗(yàn)范圍、作答人員、在檢驗(yàn)期間進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng)。選擇API理由。企業(yè)包裝、貼簽、產(chǎn)品線或工藝重大變更，尤其是那些沒(méi)有在DMF或A/NDA中提及或匯報(bào)變更。國(guó)外藥品檢驗(yàn)特殊指示：現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)部門（DFI）安排國(guó)外檢驗(yàn)，為檢驗(yàn)小組安排出行并處理部分后勤問(wèn)題。CDER法規(guī)辦公室、國(guó)外檢驗(yàn)小組（FIT）收取并審核全部國(guó)外檢驗(yàn)匯報(bào)，收取和審核國(guó)外企業(yè)全部FDA-483回復(fù)，并處理和國(guó)外企業(yè)檢驗(yàn)結(jié)果相關(guān)全部信函。CDER/FIT保留國(guó)外各藥品廠房全部文件。檢驗(yàn)員應(yīng)要求國(guó)外企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)層向CDER法規(guī)辦公室遞交她們對(duì)于FDA-483缺點(diǎn)信原始書(shū)面回復(fù)，并留一份給檢驗(yàn)員?；貜?fù)件應(yīng)交付給下面所列地址：FoodandDrugAdministrationForeignInspectionTeam,HFD-325DivisionofManufacturingandProductQualityCenterforDrugEvaluationandResearch11919RockvillePikeRockville,Maryland20852-2784USA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)外檢驗(yàn)小組，HFD-325生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量部門藥品評(píng)定和研究中心11919RockvillePikeRockville,馬里蘭20852-2784美國(guó)）檢驗(yàn)員和化學(xué)分析家應(yīng)立即將她們針對(duì)國(guó)外企業(yè)483回復(fù)所寫(xiě)書(shū)面評(píng)述直接遞交給CDER國(guó)外檢驗(yàn)小組（FIT）。經(jīng)過(guò)分局辦公室審核及認(rèn)可后，全部國(guó)外檢驗(yàn)匯報(bào)應(yīng)快速上交給FIT進(jìn)行審核和最終決議。FIT起草并將警告信、無(wú)標(biāo)題信和其它信函發(fā)送給國(guó)外企業(yè)。FIT對(duì)于國(guó)外企業(yè)/API拒收也能夠提供提議。對(duì)審計(jì)部門提供相關(guān)提議，必需話要求進(jìn)行跟蹤檢驗(yàn)。第四部分分析用于質(zhì)量評(píng)定全部API樣品由檢驗(yàn)員搜集后遞交給對(duì)應(yīng)技術(shù)試驗(yàn)室。API檢驗(yàn)分析試驗(yàn)室列表在法規(guī)程序指南7356.002和7346.832中。然而，值得注意是，API樣品并不對(duì)針對(duì)違規(guī)廠家或藥品所進(jìn)行監(jiān)督或法規(guī)行動(dòng)提供支持。法律化學(xué)中心（FCC）要求直接從生產(chǎn)商那獲取國(guó)外和中國(guó)API樣品。檢驗(yàn)員對(duì)用于分析樣品進(jìn)行搜集只是為了滿足FCC需求。而FCC將經(jīng)過(guò)DFI提出這種要求。假如FCC通知檢驗(yàn)員需要搜集樣品話，就會(huì)提供一個(gè)相關(guān)搜集和運(yùn)輸方法及數(shù)量。FCC聯(lián)絡(luò)方法詳見(jiàn)第六部分。在進(jìn)行API廠房檢驗(yàn)之前，DFI會(huì)向FCC提供檢驗(yàn)日期、檢驗(yàn)員姓名，企業(yè)名稱、地址、電話號(hào)碼、傳真號(hào)、FEI號(hào)、任何相關(guān)產(chǎn)品和申請(qǐng)?zhí)枺吐?lián)絡(luò)人姓名。FCC會(huì)依據(jù)需要直接要求從企業(yè)那獲取樣品。FCC也可能會(huì)和檢驗(yàn)員聯(lián)絡(luò)，要求她們搜集任何相關(guān)信息。檢驗(yàn)日期能給FCC提醒，從而能夠進(jìn)入FACTS獲取EIR表。FCC負(fù)責(zé)API樣品搜集和分析，并提供階段性分析匯報(bào)，和幫助CDER對(duì)該程序有效性進(jìn)行評(píng)定。第五部分法律/行政策略統(tǒng)計(jì)有一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)失控檢驗(yàn)匯報(bào)，應(yīng)該劃分為OAI。分局會(huì)提議依據(jù)RPM發(fā)送警告信。發(fā)送警告信或采取其它法律或行政方法后，直接后果就會(huì)造成全部產(chǎn)品種類不可接收。相反，假如CDER沒(méi)有對(duì)發(fā)送警告信或采取其它法規(guī)方法提議實(shí)施同意話，全部產(chǎn)品種類全部是符合要求。包含到本國(guó)API生產(chǎn)商cGMP缺點(diǎn)（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在發(fā)送前經(jīng)過(guò)CDER審核。詳見(jiàn)FDA監(jiān)管程序手冊(cè)中相關(guān)明確警告信和無(wú)標(biāo)題信程序。相關(guān)API廠家cGMP缺點(diǎn)監(jiān)管方法提議應(yīng)引用501(a)(2)(B)條例或美國(guó)法典21USC351(a)(2)(B)，而不是21CFR210和211上成品監(jiān)管條例。一樣也不能引用ICHQ7A上內(nèi)容，但能夠利用ICHQ7A作為指南，用來(lái)描述所發(fā)覺(jué)缺點(diǎn)。全部針對(duì)APIcGMP缺點(diǎn)監(jiān)管方法全部應(yīng)該有證據(jù)證實(shí)，所發(fā)覺(jué)偏差是怎樣造成已經(jīng)或潛在存在缺點(diǎn)或污染風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)是否采取法律或行政方法進(jìn)行評(píng)定時(shí)，要考慮API關(guān)鍵屬性、診療意義和在制劑生產(chǎn)中預(yù)期用途。系統(tǒng)中發(fā)覺(jué)關(guān)鍵缺點(diǎn)或缺點(diǎn)形式證據(jù)能夠證實(shí)系統(tǒng)是有缺點(diǎn)。系統(tǒng)缺點(diǎn)會(huì)將全部藥品全部引入風(fēng)險(xiǎn)，而且應(yīng)該立即對(duì)其實(shí)施整改。下面列出缺點(diǎn)會(huì)提議CDER采取監(jiān)管方法；其它缺點(diǎn)也會(huì)得到一樣結(jié)果：致病微生物、毒性化學(xué)品或其它種類化學(xué)品大劑量API污染，或因?yàn)榘l(fā)覺(jué)了污染路徑而存在污染潛在風(fēng)險(xiǎn)。（廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）沒(méi)有足夠證據(jù)表面API各批次產(chǎn)品符合既定標(biāo)準(zhǔn)，比如NDA、USP、用戶標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽承諾。詳見(jiàn)符合性方針指南(CPG)7132.05。(質(zhì)量系統(tǒng))違反了藥品申請(qǐng)時(shí)所描述內(nèi)容，包含DMF，內(nèi)容應(yīng)該正確，且必需連續(xù)和所要求相關(guān)信息保持一致，比如生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)圖譜（假如有話），和其它和API生產(chǎn)相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或書(shū)面規(guī)程。（質(zhì)量系統(tǒng)）沒(méi)有根據(jù)既定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行API放行。（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）有意將多個(gè)批次API混批，從而降低或隱藏污染物，或?yàn)榱巳〉靡慌腺|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)批次而進(jìn)行混批，來(lái)掩蓋嚴(yán)重質(zhì)量缺點(diǎn)。（生產(chǎn)系統(tǒng)）對(duì)于水，包含工藝用純化水系統(tǒng)驗(yàn)證和用于API工藝最終工序其它溶劑，沒(méi)有對(duì)其化學(xué)和微生物指標(biāo)是否符合要求提供證實(shí)，確保其不會(huì)對(duì)API質(zhì)量造成不良影響。（物料系統(tǒng)）API關(guān)鍵工序沒(méi)有進(jìn)行充足驗(yàn)證，尤其是相關(guān)API最終分離和提純部分；或發(fā)覺(jué)API工藝沒(méi)有得到充足控制。常常出現(xiàn)批次缺點(diǎn)或最終收率波動(dòng)全部是沒(méi)有進(jìn)行足夠控制最好證實(shí)。見(jiàn)CPG7132c.08相關(guān)上市同意前藥品和藥品活性成份工藝驗(yàn)證要求。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）當(dāng)工藝發(fā)生顯著變更、企業(yè)缺乏雜質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)或當(dāng)工藝不穩(wěn)定常常出現(xiàn)批次缺點(diǎn)而對(duì)現(xiàn)有API工藝實(shí)施回顧性工藝驗(yàn)證。（質(zhì)量系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)）沒(méi)有對(duì)每一個(gè)API工藝建立雜質(zhì)圖譜。FDA期望生產(chǎn)商能在工藝驗(yàn)證過(guò)程中為每一個(gè)API全部建立完整雜質(zhì)圖譜。這就包含以下多個(gè)方面數(shù)據(jù)搜集：（1）可能在API合成、精制和存放過(guò)程中產(chǎn)生已經(jīng)存在或潛在有機(jī)雜質(zhì)；（2）API工藝產(chǎn)生無(wú)機(jī)雜質(zhì)；（3）API生產(chǎn)過(guò)程中使用有機(jī)和無(wú)機(jī)溶劑。因?yàn)锳PI生產(chǎn)工藝有意或無(wú)意變更，可能會(huì)造成每一批或在生產(chǎn)一定批次數(shù)量后進(jìn)行雜質(zhì)圖譜檢測(cè)過(guò)程中檢測(cè)到新雜質(zhì)，。（試驗(yàn)室控制系統(tǒng)）10．對(duì)于重加工批次，相關(guān)其是否符合全部既定標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品特征沒(méi)有提供相關(guān)證實(shí)。（質(zhì)量系統(tǒng)；試驗(yàn)室控制系統(tǒng)）11．沒(méi)有使用一定靈敏等級(jí)分析手段對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中使用可能在API中殘留有機(jī)或無(wú)機(jī)溶劑殘留進(jìn)行檢測(cè)。12．沒(méi)有一個(gè)正式工藝變更系統(tǒng)對(duì)起始物料、廠房、輔助系統(tǒng)、設(shè)備、工序和包材變更所引發(fā)API質(zhì)量影響進(jìn)行評(píng)定。（全部系統(tǒng)）13．沒(méi)有保留批生產(chǎn)和質(zhì)量控制統(tǒng)計(jì)。（質(zhì)量系統(tǒng)）14．沒(méi)有完成API穩(wěn)定性考察，和/或沒(méi)有對(duì)API進(jìn)行強(qiáng)降解試驗(yàn)，從而對(duì)存放過(guò)程中可能產(chǎn)生降解物進(jìn)行判定和定量。（試驗(yàn)室控制系統(tǒng)）15．所使用試驗(yàn)室檢測(cè)方法不夠充足或未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；或使用沒(méi)有經(jīng)過(guò)充足確定或不含有可追溯性對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品。（試驗(yàn)室控制系統(tǒng)）16．包裝和貼簽過(guò)程極有可能會(huì)造成標(biāo)簽誤貼。（包裝和貼簽系統(tǒng)）第六部分參考文下、附件和項(xiàng)目聯(lián)絡(luò)參考文件：1.ICHGuidanceforIndustry,Q7AGoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients,August[]（ICHQ7A）2.FDAGuidelineforSubmittingSupportingDocumentationinDrugApplicationsfortheManufactureofDrugSubstances,February1987[]（藥品成份申請(qǐng)文件遞交指南）3.DrugManufacturingInspectionsComplianceProgram7356.002,andrelatedprograms[]（藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)符合性程序7356.002，和相關(guān)程序）4.ProcessValidationRequirementsforDrugProductsandActivePharmaceuticalIngredientsSubjecttoPre-MarketApproval,CompliancePolicyGuide490.100(7132c.08),March12,[]（符合性方針指南相關(guān)上市同意前藥品和藥品活性組件工藝驗(yàn)證要求）5.PerformanceofTestsforCompendialRequirementsonCompendialProducts,CompliancePolicyGuide420.400(7132.05),October1,1980[]（符合性方針指南相關(guān)藥典產(chǎn)品檢驗(yàn)）6.TheUnitedStatesPharmacopoeia/NationalFormulary(USP/NF)(availableon-linethroughWebLERN)（美國(guó)藥典/國(guó)家處方）7.FDARegulatoryProceduresManual,[]（FDA監(jiān)管程序手冊(cè)）8.ICHQ3AImpuritiesinNewDrugSubstances[Word]or[PDF](Issued2/10/,Posted2/10/)（ICHQ3A）9.ICHQ3CImpurities:ResidualSolventsorAdobeAcrobatversion(Issued12/24/1997,Posted12/30/1997);Q3CTablesandList[Word]or[PDF](Posted11/12/);Appendix4,Appendix5,andAppendix6(AppendiceswereissuedwiththeQ3Cdraftguidancedocuments)（ICHQ3C）聯(lián)絡(luò)方法：CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)藥品審批和研究中心Forquestionsrelatingtoproductquality,theapplicationofCGMPs,andvalidationofactivepharmaceuticalingredientprocessescontact:DivisionofManufacturingandProductQuality,OfficeofComplianceTelephone:(301)827-9005or(301)827-9012Fax:(301)827-8909CDERmaintainsalistofcontactstohelpanswerCGMPregulatory,technical,andprogramquestions.ThissubjectcontactlistisatOfficeofRegulatoryAffairs(ORA)法規(guī)辦ForquestionsonprofilesamplingofAPIs:FoodandDrugAdministrationForensicChemistryCenter(HFR-MA500)BulkDrugGroup6751StegerDr.Cincinnati,Ohio45237-3097Telephone:(513)679-2700,extension185or181Fax:(513)679-2761OfficeofRegionalOperations(ORO)地域辦公室DivisionofFieldInvestigationsORO/DFI(HFC-130)Telephone:(301)827-5653Fax:(301)443-3757DivisionofFieldScienceORO/DFS(HFC-140)Telephone:(301)827-1223OfficeofEnforcement(OE)實(shí)施辦DivisionofComplianceInformation&QualityAssuranceStaffOE/MPQAS(HFC-240)Telephone:(240)632-6820第七部分中心職責(zé)中心職責(zé)在藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)符合性程序指南7356.002和同意前檢驗(yàn)/檢驗(yàn)符合性程序指南7346.832中。附錄A：涵蓋系統(tǒng)及范圍質(zhì)量系統(tǒng)對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)定分為兩個(gè)階段。第一個(gè)階段是對(duì)質(zhì)量控制部門是否推行了審核和同意和生產(chǎn)、質(zhì)量控制，和質(zhì)量確保相關(guān)規(guī)程職責(zé)進(jìn)行評(píng)定，以確保這些程序適宜于預(yù)期用途。這也包含相關(guān)統(tǒng)計(jì)保留系統(tǒng)。第二個(gè)階段是對(duì)所搜集到數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)定，對(duì)質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行確定，假如包含到其它系統(tǒng)，也將其一同列入檢驗(yàn)范圍。對(duì)于下面列出各方面而言，企業(yè)應(yīng)該建立對(duì)應(yīng)書(shū)面規(guī)程，和由這些書(shū)面規(guī)程所生成文件。對(duì)企業(yè)推行書(shū)面規(guī)程情況進(jìn)行確定。檢驗(yàn)范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還能夠包含起始物料和中間體。檢驗(yàn)時(shí)所發(fā)覺(jué)問(wèn)題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其它系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢驗(yàn)范圍。對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)包含到系統(tǒng)中方方面面，其檢驗(yàn)深度能夠依據(jù)制訂檢驗(yàn)策略而定。有足夠人員確保推行質(zhì)量部門職責(zé)。根據(jù)ICHQ7A相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量回顧2.5部分進(jìn)行定時(shí)質(zhì)量回顧；檢驗(yàn)審計(jì)時(shí)應(yīng)該包含含有經(jīng)典意義API類別；而且要對(duì)和每個(gè)API質(zhì)量回顧相關(guān)部分批次和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)進(jìn)行檢驗(yàn)，并對(duì)企業(yè)回顧活動(dòng)充足性進(jìn)行確定；對(duì)該企業(yè)對(duì)趨勢(shì)判定情況進(jìn)行確定，并對(duì)不合理變量進(jìn)行了更正或降低程度。投訴審核（質(zhì)量和藥學(xué)方面）：立即統(tǒng)計(jì)、評(píng)定和調(diào)查，必需時(shí)還應(yīng)包含整改方法。確定是否有必需對(duì)投訴形式和API內(nèi)部拒收或重加工/再加工進(jìn)行檢驗(yàn)。和生產(chǎn)和檢驗(yàn)相關(guān)缺點(diǎn)和缺點(diǎn)調(diào)查：立即統(tǒng)計(jì)、評(píng)定，和嚴(yán)重偏差調(diào)查，包含相關(guān)API和物料，必需時(shí)還應(yīng)包含整改方法。變更控制（包含“工藝改善”）：統(tǒng)計(jì)、評(píng)定和同意，還有再驗(yàn)證評(píng)定。退貨/回收：評(píng)定、擴(kuò)大調(diào)查和最終處理。不合格品：擴(kuò)大調(diào)查；必需時(shí)還需要整改方法。原料放行系統(tǒng)。自上次檢驗(yàn)以后所生產(chǎn)批次，對(duì)不合格品或因?yàn)楣に噯?wèn)題轉(zhuǎn)化（如，從藥品轉(zhuǎn)化為非藥品）評(píng)定。同意再加工和/或重新加工，和對(duì)物料質(zhì)量影響評(píng)定。召回（包含對(duì)任何不符合既定標(biāo)準(zhǔn)API嘗試回收），明確問(wèn)題根源并確定整改方法。穩(wěn)定性試驗(yàn)失?。罕匦钑r(shí)擴(kuò)大調(diào)查；處理。確定是否穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能為API復(fù)驗(yàn)或使用期和儲(chǔ)存條件提供支持。驗(yàn)證：驗(yàn)證/再驗(yàn)證活動(dòng)狀態(tài)（如，計(jì)算機(jī)、生產(chǎn)工藝、試驗(yàn)室方法），比如驗(yàn)證方案和匯報(bào)審核和同意。質(zhì)量控制部門體系人員培訓(xùn)/資質(zhì)確定。ICHQ7A中相關(guān)質(zhì)量系統(tǒng)參考：第二部分：質(zhì)量管理第十三部分：變更控制第十四部分：物料拒收和再利用第十五部分：用戶投訴和召回第十六部分：協(xié)議生產(chǎn)商（包含試驗(yàn)室）廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)對(duì)于下面列出各方面而言，企業(yè)應(yīng)該建立對(duì)應(yīng)書(shū)面規(guī)程，和由這些書(shū)面規(guī)程所生成文件。對(duì)企業(yè)推行書(shū)面規(guī)程情況進(jìn)行確定。檢驗(yàn)時(shí)所發(fā)覺(jué)問(wèn)題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其它系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢驗(yàn)范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢驗(yàn)對(duì)象時(shí)，應(yīng)針對(duì)下面列出全部方面進(jìn)行檢驗(yàn)，其檢驗(yàn)深度能夠依據(jù)制訂檢驗(yàn)策略而定。廠房設(shè)施清潔和維護(hù)。廠房布局圖；用于避免交叉污染（包含非藥品性物料生產(chǎn)）人流和物料。高刺激性物料（如、青霉素、β內(nèi)酰胺、類固醇、激素和內(nèi)毒素）專用區(qū)域或污染控制。公共設(shè)施包含蒸汽、氣體、壓縮空氣、加熱、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）應(yīng)經(jīng)過(guò)確定和實(shí)施合適監(jiān)控（注：該系統(tǒng)只包含那些輸出物不進(jìn)入API設(shè)施，如，用于冷卻/加熱塔水）。照明、排污和廢物處理、清洗和如廁設(shè)施。對(duì)廠房實(shí)施改變控制系統(tǒng)。廠房衛(wèi)生，包含使用滅鼠劑、殺真菌劑、殺蟲(chóng)劑、清潔和消毒液。人員培訓(xùn)和資質(zhì)確定。生產(chǎn)設(shè)備必需時(shí)，設(shè)備安裝、運(yùn)行和性能確定。設(shè)備設(shè)計(jì)、尺寸和適宜方位。設(shè)備表面不得對(duì)所生產(chǎn)物料產(chǎn)生反應(yīng)性、釋放性或吸附性，以免影響質(zhì)量。設(shè)備（如，反應(yīng)釜、容器）和固定安裝生產(chǎn)線應(yīng)該有合適標(biāo)示。設(shè)備運(yùn)行所需物質(zhì)（如，潤(rùn)滑劑、加熱劑或冷卻劑），不得和起始物料、中間體、API成品和容器接觸。對(duì)清潔規(guī)程和清潔驗(yàn)證應(yīng)進(jìn)行審核，確保將殘留物、微生物（必需時(shí)還包含內(nèi)毒素）控制在標(biāo)準(zhǔn)水平以內(nèi)。校驗(yàn)工作所采取標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)和法定標(biāo)準(zhǔn)，最好是NIST、USP、或其它國(guó)家政府公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定部門設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)保持一致。設(shè)備確實(shí)定、校驗(yàn)和維護(hù)，包含計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確實(shí)定/驗(yàn)證和安全方法。任何偏差文件統(tǒng)計(jì)（關(guān)鍵偏差調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)檢驗(yàn)中包含）。人員培訓(xùn)和資質(zhì)確定ICHQ7A中相關(guān)廠房設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)參考：第四部分：建筑和廠房第五部分：生產(chǎn)設(shè)備第六部分：文件和統(tǒng)計(jì)物料系統(tǒng)對(duì)于下面列出各方面而言，企業(yè)應(yīng)該建立對(duì)應(yīng)書(shū)面規(guī)程，和由這些書(shū)面規(guī)程所生成文件。對(duì)企業(yè)推行書(shū)面規(guī)程情況進(jìn)行確定。檢驗(yàn)范圍并不僅限于最終產(chǎn)品，還能夠包含起始物料和中間體。檢驗(yàn)時(shí)所發(fā)覺(jué)問(wèn)題不僅在這一系統(tǒng)中存在，在其它系統(tǒng)中也照樣存在，這就要求擴(kuò)大檢驗(yàn)范圍。除質(zhì)量系統(tǒng)外，該系統(tǒng)被定為檢驗(yàn)對(duì)象時(shí)，應(yīng)針對(duì)下面列出全部方面進(jìn)行檢驗(yàn)，其檢驗(yàn)深度能夠依據(jù)制訂檢驗(yàn)策略而定。人員培訓(xùn)/資質(zhì)確定。起始物料、容器判別。儲(chǔ)存條件。全部物料和API存放，包含再加工物料、待驗(yàn)直到檢驗(yàn)后放行物料。使用要求方法并依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)搜集和檢驗(yàn)代表性樣品。評(píng)定關(guān)鍵物料供給商系統(tǒng)。不符合可接收標(biāo)準(zhǔn)任何起始物料、中間體或容器拒收。起始物料、中間體或容器復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢。不合格物料待驗(yàn)和立即處理。用于API生產(chǎn)工藝用水適應(yīng)性，包含水系統(tǒng)設(shè)計(jì)、維護(hù)、驗(yàn)證和運(yùn)行。用于API生產(chǎn)工藝用氣（如，用于噴灑反應(yīng)釜?dú)怏w）適應(yīng)性，包含工藝用氣系統(tǒng)設(shè)計(jì)、維護(hù)、驗(yàn)證和運(yùn)行。容器和密封件應(yīng)該無(wú)釋放性、反應(yīng)性或吸附性。實(shí)施變更控制系統(tǒng)。計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化程序確實(shí)定/驗(yàn)證和安全性。每批API成品銷售統(tǒng)計(jì)。任何偏差文件統(tǒng)計(jì)（關(guān)鍵偏差調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)檢驗(yàn)中包含）。ICHQ7A中相關(guān)物料系統(tǒng)參考：第七部分：物料管理第十部分：儲(chǔ)存和銷售第4.3部分：水第六部分：文件和統(tǒng)計(jì)生產(chǎn)系統(tǒng)對(duì)于下面列出各方面而言，企業(yè)應(yīng)該建立對(duì)應(yīng)書(shū)面規(guī)程，和由這些書(shū)面規(guī)程所生成文件。對(duì)企業(yè)推行書(shū)面規(guī)程情況進(jìn)行確定。檢驗(yàn)范