原料藥國際認證中對元素雜質(zhì)的要求

摘

要：原料藥國際認證中對雜質(zhì)的要求愈發(fā)嚴格，元素雜質(zhì)更是其中重要的一項。現(xiàn)結(jié)合各國元素雜質(zhì)控制現(xiàn)狀，介紹了ICH發(fā)布的ICHQ3D元素雜質(zhì)培訓模塊和控制策略，為我國原料藥生產(chǎn)企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量提供參考。關(guān)鍵詞：元素雜質(zhì)；ICHQ3D；控制策略

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引言隨著原料藥國內(nèi)市場競爭的加劇，利潤空間進一步縮小，發(fā)展海外市場成了更多制藥企業(yè)的選擇。時值歐美發(fā)達國家因考慮成本與環(huán)保等因素，也紛紛將原料藥生產(chǎn)基地轉(zhuǎn)向亞洲，這無疑給中國的原料藥行業(yè)發(fā)展提供了更多的機會。近年來，我國越來越多的原料藥生產(chǎn)企業(yè)通過了美國FDA認證和歐盟CEP認證，既將原料藥銷往歐美等制劑大國，又在同行業(yè)的原料藥生產(chǎn)廠家中提升了競爭力，可謂一舉兩得。但是，隨著發(fā)達國家不斷出臺新的法律法規(guī)，原料藥國際認證的要求也越來越高，單就雜質(zhì)這一項，除了要求合成過程和降解過程產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)需要提供結(jié)構(gòu)分析的數(shù)據(jù)外，對殘留溶劑、元素雜質(zhì)及基因毒性雜質(zhì)的要求也越來越嚴格。鑒于此，本文將對各國元素雜質(zhì)的控制現(xiàn)狀、檢測方法、控制策略等進行簡要介紹，以期為我國原料藥生產(chǎn)企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量提供參考。

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各國元素雜質(zhì)控制現(xiàn)狀及對比1.1

國內(nèi)現(xiàn)行元素雜質(zhì)的檢測方法元素雜質(zhì)是指藥品生產(chǎn)或貯存過程中生成、加入或無意引入的雜質(zhì)。2015版《中國藥典》采用的重金屬檢查法是利用金屬雜質(zhì)與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的原理，與標準鉛在相同條件下的反應結(jié)果進行對比。針對砷毒性大的特性，采用砷鹽檢查法。然而，隨著原料藥生產(chǎn)過程中催化劑應用越來越廣泛，現(xiàn)有的元素雜質(zhì)檢測方法缺乏專屬性，特別是對于低水平金屬催化劑，檢測靈敏度往往達不到要求，不能對單個元素雜質(zhì)進行定量分析。1.2

《美國藥典》對元素雜質(zhì)的控制《美國藥典》于2014年5月1日正式執(zhí)行新通則<232>“元素雜質(zhì)-限度”和<233>“元素雜質(zhì)-方法”。該法規(guī)明確要求測定各元素雜質(zhì)含量，并規(guī)定了15種金屬元素雜質(zhì)（Cd、Pb、As、Hg、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Cr、Mo、Ni、V、Cu）的人體允許日暴露量（PermittedDailyExposure，PDE）。通則提供了基于現(xiàn)代分析儀器的檢測方法，電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES法或ICP-OES法）、電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS法），并已由USP下屬的分析開發(fā)部門驗證。元素雜質(zhì)控制方法要求對各元素進行定量控制，其中四大毒性元素——As、Cd、Pb和Hg為必檢元素，且檢測方法的靈敏性高，能檢出殘留水平更低的元素雜質(zhì)。各元素雜質(zhì)限度的制定均基于各元素的毒性試驗數(shù)據(jù)。1.3

ICHQ3D對元素雜質(zhì)的要求2014年12月6日，國際協(xié)調(diào)會議（InternationalConferenceonHarmonization，ICH）在Q3D指導原則中將藥品控制擴展到元素雜質(zhì)，并根據(jù)最新的指導原則，引入了過程控制和藥品生命周期等概念。歐洲藥品質(zhì)量管理局（EuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines&Healthcare，EDQM）于2015年11月30日在媒體上發(fā)布了遵循《歐洲藥典》中實施ICHQ3D元素雜質(zhì)指南的策略，修訂兩份藥典通論：藥用物質(zhì)（2034）和藥物制劑（2619）。不久之后，ICH官網(wǎng)上也發(fā)布了“元素雜質(zhì)”的培訓模塊。2016年8月，EDQM發(fā)布《CEP程序中ICHQ3D的實施》。2017年1月17日，EDQM也發(fā)布了元素雜質(zhì)在線培訓。這些多方、多次的培訓也從側(cè)面反映了Q3D指南要求的復雜性，顯示了ICH推行該指南并確保其順利實施的決心。與《美國藥典》新通則比較，ICHQ3D覆蓋了24種金屬（分為1類：Cd、Pb、As、Hg；2A類：Co、V、Ni；2B類：TI、Au、Pd、Ir、OS、Rh、Ru、Se、Ag、Pt；3類：Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr），并給出了這些金屬雜質(zhì)在藥品中的人體允許日暴露量；作為1類元素的Cd、Pb、As、Hg是必控內(nèi)容。但ICHQ3D并未像《美國藥典》通則那樣提供檢驗分析的方法，而是要求分析方法應有最低程度的驗證信息，如靈敏度和專屬性等；ICHQ3D并不局限于原料藥和輔料中的試劑和催化劑，還考慮了所有生產(chǎn)中可能引入的情況，包括生產(chǎn)設(shè)備、水、容器密閉系統(tǒng)等。

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ICH發(fā)布的ICHQ3D元素雜質(zhì)培訓模塊ICH官網(wǎng)上發(fā)布的元素雜質(zhì)培訓模塊圍繞“安全和質(zhì)量”的主題進行展開。（1）模塊1，建立其他給藥途徑的可接受水平，如部分產(chǎn)品中的滴耳劑、局部皮膚用藥；眼科用藥中的滴眼液等。（2）模塊2，當元素雜質(zhì)水平超出允許日暴露量（PDE），需提供相應的論證：評估要考慮制劑、藥品的臨床使用、患者人群等因素；要通過科學和基于風險的方法來證明較高的元素雜質(zhì)水平對藥物質(zhì)量沒有不利影響，并受到監(jiān)管審查和批準。（3）模塊3，建立Q3D未包括的元素雜質(zhì)可接受水平。（4）模塊4，大容量注射劑的元素雜質(zhì)：最大每日容積高達2L的腸胃外科藥物產(chǎn)品可以使用最大每日體積來計算PDE的允許濃度。培訓模塊以10%的葡萄糖為例，評估了1類、2A類和3類元素雜質(zhì)，要求每種雜質(zhì)定量限小于控制閾值。（5）模塊5，風險評估的通用方法。多采用魚骨圖評估賦形劑、原料、生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施、密閉容器系統(tǒng)等對藥品的影響。（6）模塊6，元素雜質(zhì)的控制，旨在藥物的生命周期中建立一個元素雜質(zhì)的控制策略，以確保產(chǎn)品始終符合質(zhì)量預期。（7）模塊7，PDE值和濃度之間的計算。（8）模塊8，風險評估例子。（9）常見問題解答。

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控制策略EDQM發(fā)布的《CEP程序中ICHQ3D的實施》鼓勵企業(yè)申報CEP認證時提供一份風險管理摘要（RiskManagementSummary，RMS），其有助于對藥品進行風險評估。因不同的金屬雜質(zhì)發(fā)揮毒性的部位不同，故不同的給藥途徑的PDE也不同，在構(gòu)建RMS時既要考慮原料藥的既定攝入方式，如注射、口服、吸入等，又要考慮原料藥生產(chǎn)過程中所有可能的污染源，如有意引入到工藝中的催化劑、來自于原料、設(shè)備以及包裝材料中的元素雜質(zhì)等。該文件要求第1類和第2A類元素及所有在生產(chǎn)中有意加入的元素雜質(zhì)，均應進行系統(tǒng)論證，如有必要，第3類元素也應進行論證，并在摘要的最后一部分應對所實施的控制策略進行論證。控制策略要求關(guān)注元素雜質(zhì)是否出現(xiàn)在最終物質(zhì)中；一種元素雜質(zhì)是否出現(xiàn)，可以通過采用有說服力的證據(jù)來證明其被清除至所計算濃度限度的30%以下。對于所有在工藝的最后合成步驟中有意加入的元素雜質(zhì)，除非能持續(xù)并有說服力地證明相關(guān)工藝能夠從原料藥中清