從羅馬IV標準談腸易激綜合征的治療

IV標準角度分析腸易激綜合征的藥物治療現(xiàn)狀2021/3/29星期一1討論的問題羅馬IV對IBS診斷標準的修訂及其意義根據(jù)IBS主要癥狀及其潛在機制的治療策略2021/3/29星期一2功能性腸?。‵BD）Irritablebowelsyndrome(IBS)Functionalconstipation(FC)Functionaldiarrhea(FDr)Functionalabdominalbloating/distention(FAB/D)Unspecifiedfunctionalboweldisorder(U-FBD)Opioidinducedconstipation(OIC)Lacy,Mearinetal.,Gastroenterology20162021/3/29星期一3腸易激綜合征(IBS)

是臨床常見的功能性腸道疾病1.中華醫(yī)學會消化病學分會胃腸動力學組。中華消化雜志，2008，28（1）：38-40。2.何宛蓉，等。胃腸病學和肝病學雜志，2012，21（1）：83-88。2021/3/29星期一4IBS的羅馬IV診斷標準LacyBEetal.Gastroenterology,2016;150:1393–1407.反復(fù)發(fā)作的腹痛，過去3個月內(nèi)每周發(fā)作至少1天,伴有以下兩項或兩項以上：與排便有關(guān)發(fā)作伴隨排便頻率的改變發(fā)作伴隨大便性狀的改變在診斷之前癥狀出現(xiàn)至少6個月，且近3個月癥狀必須符合診斷標準2021/3/29星期一5腹痛與腹部不適疼痛不痛不適?2021/3/29星期一6腹部不適的含義是什么?腹部不適=腹痛?只是性質(zhì)與程度的差異?2021/3/29星期一7腹部不適

不同文化背景理解不同

容易造成混亂

非特異性Spiegelet.al.AlPharmTher2010123例

IBS患者調(diào)查:腹部不適≠腹痛腹部不適=腹脹/腹部膨隆,飽脹,腸鳴

排便不盡感,排便急迫,…腹部不適的含義是什么?2021/3/29星期一8RomeIII及RomeIV標準診斷IBS的差異Palssonetal.DDW2016IBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)2021/3/29星期一9Palssonetal.DDW2016IBSprevalence(%)02468101214RomeIVRomeIII11.15.8(N=3600–UK,USandCanada)?FCFDrFAB/DUFBDRomeIII及RomeIV標準診斷IBS的差異2021/3/29星期一10IBSRomeIV分型%BMhardorlumpy%BMlooseorwatery02550751000255075100IBS-UIBS-CIBS-MIBS-DBristoltypes1or21and2Bristoltypes6or7Type1Type2Type3Type4Type5Type6Type7plus6and7IBSwithconstipation(IBS-C)IBSwithdiarrhea(IBS-D)IBSwithconstipation/diarrhea(IBS-M)IBSunclassifiable(IBS-U)BasedonlyondayswithabnormalbowelhabitsAtleast4daysofabnormalbowelhabits/monthOffmedicationsusedtotreatbowelhabitabnormalitiesForclinicaltrials,subtypingbasedon≥2weeksdailydiarydataisrecommended2021/3/29星期一11RomeIIIRomeIV100906050403020108070017%21%60%2%28%34%33%5%IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U羅馬IV對羅馬IIIIBS分型的影響

Palssonetal.DDW20162021/3/29星期一12“FewtestsarerequiredforpatientswhohavetypicalIBSsymptomsandnoalarmfeatures”.“IBSisoftenproperlydiagnosedwithouttesting”.羅馬III對IBS診斷2021/3/29星期一13“FulfillingdiagnosticcriteriaismandatorytomakethediagnosisofIBSbutitisnotenough.Someorganicdiseasesmayalsomeetthesecriteria.”羅馬IV對IBS診斷2021/3/29星期一14IBS常與FC及FD重疊Fordetal.AlimentPharmacolTher2013功能性便秘N=513IBS-CN=17310518.1%6811.7%40870.2%功能性腹瀉N=615IBS-DN=38021527.6%16521.1%40051.3%2021/3/29星期一15FBDs為一組疾病相互重疊腹脹便秘腹瀉腹痛腹部膨脹IBSMCDFCFDrMearin&LacyNeurogastroenterol20122021/3/29星期一16FBD相互轉(zhuǎn)換隨自然病程、治療反應(yīng)或兩者共同作用轉(zhuǎn)換IBSFDrFCFAB/DC?D2021/3/29星期一1712monthsfolow-upIBS-C(n=142)FC:39%IBS-C:13%IBS-M:5%Normal:41%FC:26%IBS-C:36%IBS-M:16%Normal:21%Wongetal.AmJGastroenterol2010FC與IBS-C隨病程轉(zhuǎn)換FC(n=195)2021/3/29星期一18飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳輸-平滑肌痙攣精神因素－緊張、焦慮、抑郁神經(jīng)因素－痛覺敏感性增高腦－腸軸排便習慣改變腹痛腹脹腹部不適MauraCorsettietal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016,18:1-9.IBS的病理生理2021/3/29星期一19羅馬IV中IBS的診治目的和原則2021/3/29星期一20羅馬IV中IBS的治療策略羅馬IV：功能性胃腸病.第二卷：原書第4版/(美)德羅斯曼主編；方秀才等譯。北京：科學出版社，2016IBS癥狀識別主要癥狀建立良好的醫(yī)患關(guān)系，調(diào)整飲食和生活方式的建議作用于外周的藥物作用于全身的藥物微生態(tài)/免疫調(diào)節(jié)補充和替代治療IBS-C補充膳食纖維非處方緩瀉劑滲透性瀉劑促分泌劑IBS-Dμ-阿片受體拮抗劑膽汁酸結(jié)合樹脂IBS-C5-HT4受體激動劑IBS-D5-HT3受體拮抗劑疼痛解痙劑抗抑郁藥益生菌抗生素可考慮益生元特殊飲食行為療法催眠療法心理動力學療法放松療法2021/3/29星期一21飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳輸-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-飲食治療措施：低碳水化合物低果糖/果聚糖低麩質(zhì)低FODMAP可能機制：結(jié)腸內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)物/產(chǎn)氣

腸腔膨脹/腸動力改變改變小腸內(nèi)的滲透性(乳糖不耐受)MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-92021/3/29星期一22FODMAPs食物的作用可發(fā)酵的橄欖油、單糖、雙糖、多元醇

果糖含量超過葡萄糖的水果蘋果,桃子,西瓜含有果聚糖的食物洋蔥,小蔥,蘆筍,洋薊小麥制品面包,面條,麥片,餅,餅干含山梨醇、乳糖的食物

含棉籽糖的食物豆類,小扁豆,卷心菜,抱子甘藍Eswaran&Chey,GIClNorthAm2011;40:141Shepherd,etal,ClinGastroHepatol2008;6:765Gibson&Shepherd.JGastroHepatol2010;25:252

2021/3/29星期一23StaudacherHMetal.JHumNutrDiet.2011;24(5):487-495低FODMAP飲食改善IBS癥狀癥狀改善的患者百分比%86494982618550872021/3/29星期一24低FODMAP飲食有效緩解IBS腹脹/腹痛癥狀HalmosetalGastroenterology2014;146:67-75腹脹腹痛2021/3/29星期一25飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動/傳送-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-胃腸動力治療措施：糾正胃腸動力

－解痙劑

－5HT受體拮抗劑

－鳥甘酸環(huán)化酶C激動劑可能機制：胃腸動力改變，蠕動/食物傳送加快(腹瀉)或減慢(便秘)平滑肌痙攣，腹痛MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-92021/3/29星期一26解痙劑類藥物解痙劑包括抗膽堿能制劑及鈣通道阻斷劑，通過松弛腸道平滑肌而改善IBS癥狀2011Cochrane結(jié)果表明：相比安慰劑，解痙劑可顯著改善IBS患者腹痛及總體癥狀一些IBS患者的胃腸返流可能由膽堿能介導(dǎo)，因此膽堿能藥物更適合這類餐后腹部痙攣及大便稀軟的IBS患者JAMAMarch3,2015Volume313,Number9RuepertL,etal.Bulkingagents,antispasmodicsandantidepressantsforthetreatmentofirritablebowelsyndrome.CochraneDatabaseSystRev.2011;(8):CD003460.)712021/3/29星期一27解痙劑類藥物抗膽堿能制劑/抗毒蕈鹼

雙環(huán)胺

東莨菪堿

西托溴胺

奧替溴銨直接平滑肌松弛劑

美貝維林

薄荷油鈣通道阻斷劑

奧替溴銨

匹維溴銨速激肽拮抗劑

奧替溴銨2021/3/29星期一28奧替溴銨：同時具有三重作用機制拮抗NK2受體,降低內(nèi)臟高敏感性阻斷鈣通道，減少鈣內(nèi)流，松弛平滑肌M2/3受體NK2受體T-Type鈣通道L-Type鈣通道抑制膽堿能受體，降低胞內(nèi)鈣離子JakubRychter,FranciscoEspín,DianaGallegoetal.Colonicsmoothmusclecellsandcolonicmotilitypatternsasatargetforirritablebowelsyndrometherapy:mechanismsofactionofotiloniumbromide.TherAdvGastroenterol2014,Vol.7(4)156-1662021/3/29星期一29奧替溴銨拮抗速激肽與NK2受體，改善腸道動力異常及降低腸道敏感性2021/3/29星期一30奧替溴銨可升高IBS患者直腸感覺閾值最大耐受壓力（Hgmm）最大耐受體積（mL）CzimmerJ,etal.JPhysiolParis.2001Jan-Dec;95(1-6):153-6.15例IBS患者，接受奧替溴銨40mgtid口服7天2021/3/29星期一31AlimentPharmacolTher2001;15:355-361FavourplaceboFavourtreatment0.10.25101解痙劑治療IBS薈萃分析2021/3/29星期一32治療IBS-C利那洛肽(linaclotide）-腺苷酸環(huán)化酶C激動劑魯比前列酮(lubiprostone）-2型氯離子通道激活劑Plecanatide（研發(fā)中）-腺苷酸環(huán)化酶C激動劑Elobixibat（研發(fā)中）

-回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運抑制劑普盧卡必利（Prucalopride）-5TH4受體激動劑治療IBS-D阿洛司瓊（Alosetron）-5TH3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）

-5TH3受體拮抗劑雷莫司瓊（Ramosetron）

-選擇性5TH3受體拮抗洛哌丁胺（Loperamide）

-阿片受體阻滯劑阿片受體藥物用于治療IBS的胃腸動力藥2021/3/29星期一33利那洛肽（Linaclotide）利那洛肽被FDA及EMA批準用于IBS-C的治療利那洛肽是一種鳥甘酸環(huán)化酶C激動劑，可刺激胃腸分泌及傳送在動物試驗中，利那洛肽還具有調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性的作用2021/3/29星期一34FDA標準的IBS-C終點:腹痛下降≥30%，同一周內(nèi)相比基線CSBM1次或1次以上，且12周內(nèi)至少維持6周CSBM:完全自發(fā)排便P<0.0001利那洛肽治療IBS-C的療效RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24利那洛肽組（n＝405）

－290ug，1次/日×12w安慰劑組n＝3952021/3/29星期一35利那洛肽：增加IBS-C排便次數(shù)RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24排便次數(shù)改變2021/3/29星期一36利那洛肽：緩解IBS-C腹痛癥狀RaoSetal.A12-week,randomized,controlledtrialwitha4-weekrandomizedwithdrawalperiodtoevaluatetheefficacyandsafetyoflinaclotideinirritablebowelsyndromewithconstipation.AmJGastroenterol.2012Nov;107(11):1714-24腹痛加重幾率2021/3/29星期一37魯比前列酮（Lubiprostone）魯比前列酮是一種2型氯離子通道激活劑，可促進胃腸道氯離子分泌還可通過前列腺E1受體促進平滑肌收縮，促進胃腸運動通過促進胃腸分泌和平滑肌運動，加快腸內(nèi)容物的傳送，緩解便秘癥狀DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2009Feb1;29(3):329-412021/3/29星期一38魯比前列酮改善IBS-C各種癥狀DrossmanDAetal.Clinicaltrial:lubiprostoneinpatientswithconstipation-associatedirritablebowelsyndrome--resultsoftworandomized,placebo-controlledstudies.AlimentPharmacolTher.2009Feb1;29(3):329-41相對基線的平均改變值2021/3/29星期一39阿洛司瓊（Alosetron）體內(nèi)95％的5羥色胺(5HT)分布于胃腸道，廣泛參與胃腸運動及內(nèi)臟敏感性調(diào)節(jié)；阿洛司瓊是5-HT3受體拮抗劑，2000年獲批用于IBS-D的治療（1mg），可緩解腹痛、不適等IBS癥狀；后因缺血性結(jié)腸炎廣受爭議；2002重新獲批用于中重度IBS或其他藥物治療無效的IBS患者（劑量0.5mg）上市后評估（28084例患者）：缺血性結(jié)腸炎發(fā)生率為1.03/1000病人.年；無致死病例2021/3/29星期一40阿洛司瓊治療IBS-D的療效2021/3/29星期一41飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道微生態(tài)－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳輸-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-腸道微生物治療措施：非吸收抗生素微生態(tài)制劑/益生菌可能機制：腸道微生物及其產(chǎn)物與腸壁中的免疫及神經(jīng)末梢有密切聯(lián)系通過腦腸軸及免疫激活導(dǎo)致滲透性、神經(jīng)敏感性及胃腸動力改變MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-92021/3/29星期一42益生菌/抗生素制劑治療IBS療效

益生菌23個隨機對照臨床試驗，2575例病例匯總結(jié)果顯示：

益生菌制劑的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.79（95%CI,0.70-0.89）

NNT＝7（95%CI,4-12.5）非吸收抗生素6個RCT試驗，1916例病例匯總分析結(jié)果：

利福昔明(n=1805)的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.84(95%CI0.78–0.90)

NNT=9(95%CI6–12.5)FordAC,MoayyediP,LacyBE,etal;TaskForceontheManagementofFunctionalBowelDisorders.AmericanCollegeofGastroenterologymonographonthemanagementofirritablebowelsyndromeandchronicidiopathicconstipation.AmJGastroenterol.2014;109(suppl1):S2-S26.)592021/3/29星期一43Rifaximin治療IBSNEnglJMed2011;364:22-32.2021/3/29星期一44Rifaximin治療IBSNEnglJMed2011;364:22-32.2021/3/29星期一45利福昔明（Rifaximin）廣譜抗生素，靶向腸道，無系統(tǒng)吸收獲FDA批準（2015），用于治療IBS-D劑量：400mgbid-550mgtid治療2周后，可顯著改善IBS的各種癥狀（尤其是腹脹），即便停藥，療效仍可持續(xù)數(shù)周安全性高，不良反應(yīng)與安慰劑相當PimentelMetal.TARGETStudyGroup.Rifaximintherapyforpatientswithirritablebowelsyndromewithoutconstipation.NEnglJMed.2011Jan6;364(1):22-32.2021/3/29星期一46飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道微生態(tài)－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活－炎性細胞/介質(zhì)－通透性增高－腸道高敏感性腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳輸-平滑肌痙攣腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略-炎癥/免疫治療措施：抗炎治療穩(wěn)定肥大細胞膜細胞因子制劑可能機制：由于腸內(nèi)容物（菌群、感染、食物）等改變及免疫激活，導(dǎo)致腸道炎癥浸潤炎性細胞及釋放的介質(zhì)可導(dǎo)致通透性增高及腸道高敏感性MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-92021/3/29星期一47有效患者百分比％治療有效；患者腹痛或腹部不適滿意緩解美沙拉嗪的療效與安慰劑相當BarbaraG,etal.RandomisedcontrolledtrialofmesalazineinIBS.Gut2016;65:82–90.美沙拉嗪800mgtid×12周n＝1852021/3/29星期一48美沙拉嗪降低IBS炎癥級別類胰蛋白酶*Corinaldesietal.,AlimentPharmacolTher2009;30:245-252蛋白水解酶活性Andrewsetal.,Gastroenterology2008(Abstr.)*2021/3/29星期一49酮替芬（肥大細胞穩(wěn)定劑）改善內(nèi)臟高敏感性及IBS腹痛直腸不適的閾值內(nèi)臟高敏感性IBS患者*P=0.015vsbaselineIBS嚴重腹痛的患者比例P=0.031vsbaseline*Klookeretal.Gut2010;59:1213-21

相比安慰劑，酮替芬還可改善生活質(zhì)量

但其作用機制不清楚(中樞鎮(zhèn)靜作用?)2021/3/29星期一50飲食習慣－FODMAP－乳糖不耐受食物消化吸收腸道細菌腸道微生物－腸道感染－過度增殖(SIBO)－菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道動力/痙攣－胃腸蠕動波－食物傳輸-平滑肌痙攣精神因素－緊張、焦慮、抑郁神經(jīng)因素－痛覺敏感性增高腦－腸軸IBS的病理生理與治療策略—精神心理治療措施：抗抑郁制劑催眠療法可能機制：中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛感受、情感都有作用通過腦腸軸，神經(jīng)系統(tǒng)直接或間接調(diào)節(jié)胃腸動力MauraCorsettietal.Novelpharmacologicaltherapiesforirritablebowelsyndrome.ExpertRevGastroenterolHepatol.2016Mar18:1-92021/3/29星期一51

抗抑郁制劑