《中國噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)》解讀

血液科2023年10月《中國噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南（2022年版）》解讀本指南制定了HLH臨床診斷和治療路徑，旨在進(jìn)一步規(guī)范我國HLH的診斷和治療。《噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南（2022年版）》022018年版《噬血細(xì)胞綜合征診治中國專家共識》01ContentsHLH的定義HLH的分類HLH的定義和分類01HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)02發(fā)現(xiàn)疑似病例推進(jìn)診斷的第一步確定診斷病因診斷診斷流程HLH臨床診斷路徑03一線治療挽救治療維持治療allo-HSCTHLH的治療路徑04HLH療效評估05《噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南（2022年版）》要點(diǎn)CNS-HLH的治療支持治療不同類型HLH的分層治療概述噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征（HPS），又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH），是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征。HLH缺乏特異性臨床表現(xiàn)，因此容易誤診、漏診；由于HLH的潛在病因多種多樣，首診科室較多，存在多學(xué)科交叉的特點(diǎn)。HLH是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病，HLH未經(jīng)治療的中位生存時(shí)間不超過2個(gè)月。HLH的定義和分類501HLH的定義HLH的分類一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細(xì)胞因子引起的過度炎癥反應(yīng)綜合征。1、HLH的定義1發(fā)熱2血細(xì)胞減少3肝脾腫大4肝、脾、淋巴結(jié)嗜血現(xiàn)象5骨髓組織嗜血現(xiàn)象主要臨床特征按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH可分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。伴隨分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，部分原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID）以及先天性代謝缺陷病表現(xiàn)為HLH易感，同時(shí)原發(fā)性HLH新的候選基因也在逐步拓展。目前國際上對于原發(fā)性HLH更為細(xì)化的分類及命名正在討論當(dāng)中。此外，繼發(fā)性HLH也被認(rèn)為存在一定的基因背景。2、HLH的分類定義：由遺傳性淋巴細(xì)胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致。遺傳方式主要為性染色體和（或）常染色體隱性遺傳。目前報(bào)道的HLH相關(guān)基因100余種，相對明確的HLH致病基因有17種。根據(jù)基因缺陷的特點(diǎn)，將原發(fā)性HLH歸類如下：(1)家族性HLH共5個(gè)亞型，包括FHL-1~5。FHL-1相關(guān)的缺陷基因及編碼蛋白至今仍未確定，F(xiàn)HL-2至FHL-5對應(yīng)PRF1、UNC13D、STX11及STXBP2基因及編碼蛋白。(2)免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH包括Griscelli綜合征2（GS-2）、Chediak-Higashi綜合征（CHS）和Hermansky-Pudlak綜合征2（HPS-2），缺陷基因分別是RAB27A、LYST和AP3β1。(3)X連鎖淋巴增生性疾?。╔LP），包括XLP-1、XLP-2，缺陷基因分別是SH2D1A、XIAP，以及自身炎癥性疾病相關(guān)NLRC4和CDC42基因。(4)EB病毒驅(qū)動型HLH缺陷基因包括鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)基因（magnesiumtransporter1，MAGT1）、白細(xì)胞介素-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶（IL-2-inducibleT-cellkinase，ITK）、CD27、CD70、CTPS1和RASGRP1基因。原發(fā)性HLH定義：由腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征，通常無已知的HLH致病基因缺陷及家族史。隨著基因突變鑒定及認(rèn)識的不斷進(jìn)步，繼發(fā)性HLH和原發(fā)性HLH二者之間的界限變得模糊，目前認(rèn)為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景，如原發(fā)性HLH相關(guān)基因的雜合改變及多態(tài)性，并且在遭受外界觸發(fā)因素（如病毒感染等）的“二次打擊”后表現(xiàn)出HLH發(fā)病。繼發(fā)性HLH的歸類如下：繼發(fā)性HLH(1)惡性腫瘤相關(guān)HLH常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見，尤以自然殺傷（NK）細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實(shí)體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細(xì)胞腫瘤等。(2)風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH又稱巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）：常見于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）、成人Still?。ˋOSD）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和壞死性淋巴結(jié)炎等。(3)感染相關(guān)HLH繼發(fā)性HLH的最常見誘因，包括細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲感染等，可以為感染觸發(fā)和（或）宿主免疫功能受損時(shí)的機(jī)會性致病。病毒是感染相關(guān)HLH最常見的誘因，尤以EB病毒（EBV）感染最常見。(4)其他器官和造血干細(xì)胞移植、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimericantigenreceptorT-cell，CAR-T）免疫治療、妊娠和藥物等也可誘發(fā)HLH。遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下偶可發(fā)生HLH。HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)1002HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累1、HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)1.分子診斷符合HLH2.符合以下8條指標(biāo)中的5條或以上存在目前已知的HLH相關(guān)致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等病理性突變。目前公認(rèn)的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)，國際組織細(xì)胞協(xié)會于2004年修訂，符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時(shí)可以診斷HLH：發(fā)熱：體溫>38.5℃，持續(xù)>7d；脾大；血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白<90g/L（<4周嬰兒，血紅蛋白<100g/L），血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3mmol/L或高于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原<1.5g/L或低于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；NK細(xì)胞活性降低或缺如；血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500μg/L；sCD25（可溶性白細(xì)胞介素-2受體）升高。腦脊液細(xì)胞增多和（或）蛋白質(zhì)升高頭顱MRI提示腦實(shí)質(zhì)或腦膜異常；表現(xiàn)為精神和（或）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如易激惹、意識改變、癲癇、驚厥、腦膜刺激征、共濟(jì)失調(diào)、偏癱等）；可為HLH首發(fā)臨床表現(xiàn)，也可在HLH病程中發(fā)生需要特別注意以CNS起病的原發(fā)性HLH，臨床表現(xiàn)常常不典型。少部分原發(fā)性HLH患者以難以控制的腦白質(zhì)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)而就診于神經(jīng)科，血液系統(tǒng)癥狀等其他HLH臨床表現(xiàn)不明顯或間斷發(fā)生，HLH相關(guān)指標(biāo)不明顯，極易被誤診。癥狀體征中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)異常腦脊液異常HLH患者出現(xiàn)上述一項(xiàng)或多項(xiàng)異常時(shí)，需考慮診斷CNS-HLH。所有疑似CNS-HLH的患者都建議進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查和腰椎穿刺腦脊液檢測。2、HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累（centralnervoussystem-HLH，CNS-HLH）HLH臨床診斷路徑1303發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細(xì)胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)推進(jìn)診斷的第一步——血清鐵蛋白確定診斷——遵循HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)病因診斷——尋找引起HLH的病因診斷流程當(dāng)患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細(xì)胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時(shí)應(yīng)當(dāng)懷疑HLH的可能。1、發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細(xì)胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征無法解釋的持續(xù)發(fā)熱伴脾腫大血細(xì)胞減少肝功能異?；蜩F蛋白≥500μg/L鐵蛋白>10000μg/L鐵蛋白<500μg/L鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，在診斷HLH的靈敏度是84%。也有研究認(rèn)為在兒童中血清鐵蛋白>10000μg/L對HLH的診斷的敏感性達(dá)90%，特異性達(dá)96%。但是鐵蛋白<500μg/L可能成為診斷HLH的負(fù)性評價(jià)指標(biāo)。建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對HLH診斷具有強(qiáng)烈的提示意義，應(yīng)即刻開展HLH確診相關(guān)的檢測。此外，對于鐵蛋白數(shù)值高于當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測上限的樣本可進(jìn)行倍數(shù)稀釋。對于血清鐵蛋白<500μg/L的患者，要進(jìn)行密切的臨床觀察，重復(fù)評估HLH診斷相關(guān)參數(shù)。2、推進(jìn)診斷的第一步——血清鐵蛋白完善HLH確診相關(guān)的檢查01020304空腹TG>3.0mmol/L是HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原<1.5g/L時(shí)具有診斷意義。噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。NK細(xì)胞活性：降低是指NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的功能下降，不能以NK細(xì)胞的比例或數(shù)量減少來代替。sCD25水平升高：國際組織細(xì)胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果推薦：sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標(biāo)之一。05細(xì)胞因子譜：HLH相關(guān)細(xì)胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當(dāng)符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)8項(xiàng)指標(biāo)中5項(xiàng)及以上時(shí)即可診斷HLH，并進(jìn)一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當(dāng)患者符合4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測病情變化，并重復(fù)評估HLH相關(guān)指標(biāo)。當(dāng)患者符合3項(xiàng)及以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)監(jiān)測病情變化，必要時(shí)重復(fù)評估。3、確定診斷——遵循HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)詢問病史和查體：應(yīng)仔細(xì)詢問職業(yè)；婚育史（是否有近親婚配）；家族史（家族成員是否有先證者或類似疾病史）；過敏史；有無發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無皮疹；或有無淋巴結(jié)腫大等。詳細(xì)了解特殊用藥史和旅行史。

2.細(xì)胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測：ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL-3~5，CHS和GS-2）相關(guān)的基因缺陷導(dǎo)致NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面的功能受損。流式細(xì)胞術(shù)檢測NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)：穿孔素、Munc13-4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應(yīng)的蛋白表達(dá)量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。4、病因診斷——尋找引起HLH的病因3.基因測序：診斷原發(fā)性HLH的金標(biāo)準(zhǔn)。基因測序的推薦指證：（1）細(xì)胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測存在明確異常的患者；（2）陽性家族史或發(fā)病年齡<12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復(fù)發(fā)作的HLH患者。4.病原學(xué)篩查：完善細(xì)菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學(xué)檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進(jìn)病情的發(fā)展。無論是惡性腫瘤相關(guān)HLH、風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH，還是存在已知基因缺陷的原發(fā)性HLH，EBV都可能參與其中。因此EBV-DNA（單個(gè)核細(xì)胞和血漿）檢測對協(xié)助尋找HLH的病因或誘發(fā)因素具有重要意義。此外，病原學(xué)NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。4、病因診斷——尋找引起HLH的病因5.腫瘤性疾病篩查：根據(jù)典型病史，結(jié)合PET-CT等影像學(xué)檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學(xué)結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。>1歲患者均應(yīng)行骨髓活檢。6.風(fēng)濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補(bǔ)體和自身抗體等檢查。風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細(xì)胞及血小板升高，C-反應(yīng)蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進(jìn)展，炎癥指標(biāo)的異常和血細(xì)胞的進(jìn)行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標(biāo)。7.其他類型的HLH：需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH分子組學(xué)病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。4、病因診斷——尋找引起HLH的病因當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的持續(xù)發(fā)熱，外周血細(xì)胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時(shí)應(yīng)懷疑HLH的可能。疑似HLH患者建議按以下流程進(jìn)行診斷，見圖1。符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)患者，及早進(jìn)行病因篩查，指導(dǎo)后續(xù)治療。5、診斷流程圖1噬血細(xì)胞綜合征診斷路徑圖HLH的治療路徑2104一線治療挽救治療維持治療allo-HSCTCNS-HLH的治療支持治療不同類型HLH的分層治療HLH的治療主要分為兩個(gè)階段由于HLH是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病，及時(shí)啟動恰當(dāng)?shù)闹委煼桨甘歉纳祁A(yù)后的關(guān)鍵。首先，誘導(dǎo)緩解治療主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進(jìn)展；然后，病因治療主要糾正潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病以防止HLH復(fù)發(fā)。12HLH的治療路徑治療方案推薦——HLH-1994方案：HLH-1994方案適用于各種類型HLH的一線誘導(dǎo)治療（A級推薦，Ⅰb級證據(jù)）。8周誘導(dǎo)治療包括依托泊苷（etoposide，VP-16）和地塞米松，以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-1994方案：VP-16：150mg/m2，1周2次，第1~2周；150mg/m2，1周1次，第3~8周。地塞米松：10mg·m-2·d-1，第1~2周；5mg·m-2·d-1，第3~4周；2.5mg·m-2·d-1，第5~6周；1.25mg·m-2·d-1，第7~8周?；谀挲g調(diào)整的VP-16使用劑量已逐步得到認(rèn)可：15歲以下患者75~150mg/m2；15~39歲患者75~100mg/m2；40歲及以上患者50~75mg/m2。一、一線治療HLH-2004方案HLH-2004方案推薦從治療初始就同時(shí)加用環(huán)孢霉素A（cyclosporine，CsA），HLH-1994方案中則是在8周誘導(dǎo)治療后才加入CsA。根據(jù)前瞻性臨床研究結(jié)果和國際組織細(xì)胞協(xié)會推薦意見，HLH-1994方案為首選誘導(dǎo)方案。部分輕型HLH和風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH可以單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊治療。一些特殊病原體（如杜氏利什曼原蟲、布氏桿菌病等）感染相關(guān)HLH患者可以通過針對病原體的治療后獲得緩解，而無需加用免疫調(diào)節(jié)藥物及細(xì)胞毒藥物。2.治療療程：誘導(dǎo)治療并不意味著必須給予8周的治療。大部分繼發(fā)性HLH患者應(yīng)根據(jù)患者的具體情況評估病情，在達(dá)到完全的臨床應(yīng)答后做出是否停止HLH治療的決策，及原發(fā)病明確后及時(shí)轉(zhuǎn)入原發(fā)病治療。一、一線治療01初始誘導(dǎo)治療后2周應(yīng)進(jìn)行療效評估，未能達(dá)到部分應(yīng)答（partialresponse，PR）及以上療效的難治性HLH患者建議盡早接受挽救治療。02挽救治療復(fù)發(fā)性HLH指治療后達(dá)到PR及以上療效的患者再次出現(xiàn)HLH活動，可以采用原方案重復(fù)或采用與初始誘導(dǎo)治療不同的挽救治療方案。二、挽救治療1.DEP方案：一種由脂質(zhì)體多柔比星、依托泊苷和甲潑尼龍組成的聯(lián)合治療方案（B級推薦，Ⅱb級證據(jù)），成人難治性HLH總應(yīng)答率達(dá)到76.2%，其中完全應(yīng)答（CR）率27%。起始劑量為脂質(zhì)體多柔比星25mg·m-2·d-1，第1天。依托泊苷100mg·m-2·d-1，第1天（年齡劑量調(diào)整原則參照HLH-1994誘導(dǎo)方案）。甲潑尼龍2mg·kg-1·d-1，第1天；1天甲潑尼龍2mg·kg-1·d-1，2-3天甲潑尼龍2mg·kg-1·d-1，（風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH可予更高劑量甲潑尼龍維持治療）。4-14天該方案每2周重復(fù)一次。29天針對難治性EBV-HLH，可在DEP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合培門冬酶或左旋門冬酰胺酶（L-DEP方案）：培門冬酶的推薦劑量為1800U·m-2·d-1，第3天，也可使用等效的左旋門冬酰胺酶（B級推薦，Ⅱb級證據(jù)）。培門冬酶的使用時(shí)間間隔為28d，即可交替采用DEP和L-DEP方案。二、挽救治療2.蘆可替尼（ruxolitinib）一種JAK1/2抑制劑（A級推薦，Ⅰb級證據(jù)）。單藥治療推薦用量為：14歲以下，根據(jù)體重（≤10kg、≤20kg或>20kg），劑量分別為2.5mg、5mg或10mg，2次/d。14歲及以上，劑量為10mg，2次/d。此外，蘆可替尼聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、蘆可替尼聯(lián)合HLH-1994方案或蘆可替尼聯(lián)合DEP方案可能進(jìn)一步提高療效。二、挽救治療3.依帕伐單抗（emapalumab）一種干擾素（IFN）-γ的單克隆抗體（B級推薦，Ⅱb級證據(jù)），能有效中和IFN-γ且控制過度炎癥反應(yīng)，原發(fā)性HLH經(jīng)治患者有效率63%。依帕伐單抗起始劑量為1mg·kg-1·3d-1，根據(jù)臨床和藥代動力學(xué)評估調(diào)整劑量，隨后劑量可遞增至3mg/kg，6mg/kg，最大10mg/kg。治療時(shí)間初步設(shè)計(jì)為8周，可根據(jù)實(shí)際情況延長（等待接受造血干細(xì)胞移植）或縮短（不短于4周）?？膳c地塞米松聯(lián)用，地塞米松劑量為5~10mg·m-2·d-1，依帕伐單抗給藥前1天開始，可根據(jù)患者情況評估減量。二、挽救治療4.其他主要為細(xì)胞因子靶向治療及免疫治療，例如CD52單抗（阿倫單抗）（B級推薦，Ⅱb級證據(jù)）、IL-1受體拮抗劑（阿那白滯素）（B級推薦，Ⅱb級證據(jù)）等。可根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及患者狀況進(jìn)行個(gè)體化選擇。二、挽救治療三、維持治療根據(jù)HLH-1994方案，維持治療方案為依托泊苷聯(lián)合地塞米松（依托泊苷150mg·m-2·d-1，2周1次；地塞米松10mg·m-2·d-1，連續(xù)3d，2周1次），維持治療方案可以酌情調(diào)整，以最小的治療強(qiáng)度防止HLH復(fù)發(fā)。02針對HLH的維持治療目前僅推薦于暫時(shí)不能進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的原發(fā)性HLH患者。01繼發(fā)性HLH患者在HLH緩解后及時(shí)轉(zhuǎn)入原發(fā)病治療。03allo-HSCT的指征包括：（1）已證實(shí)為原發(fā)性HLH的患者；（2）難治性/復(fù)發(fā)性HLH；（3）嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的HLH患者。即使只有單倍體供者，allo-HSCT也可以積極進(jìn)行。此外，移植應(yīng)盡可能在藥物治療達(dá)到臨床緩解后及時(shí)進(jìn)行。一般情況下，風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH的患者并不推薦allo-HSCT，而難治性/復(fù)發(fā)性高侵襲性淋巴瘤相關(guān)HLH和EBV-HLH患者則可能從allo-HSCT中獲益。即使病因并未明確，患者一旦確診HLH就應(yīng)開始積極尋找供者，因?yàn)榘l(fā)病至移植的時(shí)間間隔是影響預(yù)后的因素。HLH患者的供者篩選除了需要考慮年齡、HLA位點(diǎn)相合度、健康狀況等，還需要評價(jià)供者是否存在與受者相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)，如細(xì)胞毒功能（包括NK細(xì)胞活性、脫顆粒功能、HLH缺陷基因?qū)?yīng)的蛋白表達(dá)等）和EBV-DNA等。原發(fā)性HLH患者選擇親緣供者時(shí)應(yīng)該進(jìn)行HLH缺陷基因篩查。四、allo-HSCT確診CNS-HLH的患者，病情允許時(shí)應(yīng)盡早給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）和地塞米松（dexamethasone，Dex）。根據(jù)年齡調(diào)整的劑量如下：年齡<1歲，MTX6mg/Dex2mg；1~2歲，MTX8mg/Dex2mg；2~3歲，MTX10mg/Dex4mg；>3歲，MTX12mg/Dex5mg。每