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文檔簡介
血液科2023年10月《中國噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)》解讀本指南制定了HLH臨床診斷和治療路徑,旨在進(jìn)一步規(guī)范我國HLH的診斷和治療。《噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)》022018年版《噬血細(xì)胞綜合征診治中國專家共識》01ContentsHLH的定義HLH的分類HLH的定義和分類01HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)02發(fā)現(xiàn)疑似病例推進(jìn)診斷的第一步確定診斷病因診斷診斷流程HLH臨床診斷路徑03一線治療挽救治療維持治療allo-HSCTHLH的治療路徑04HLH療效評估05《噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)》要點(diǎn)CNS-HLH的治療支持治療不同類型HLH的分層治療概述噬血細(xì)胞綜合征噬血細(xì)胞綜合征(HPS),又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH),是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征。HLH缺乏特異性臨床表現(xiàn),因此容易誤診、漏診;由于HLH的潛在病因多種多樣,首診科室較多,存在多學(xué)科交叉的特點(diǎn)。HLH是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病,HLH未經(jīng)治療的中位生存時(shí)間不超過2個(gè)月。HLH的定義和分類501HLH的定義HLH的分類一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細(xì)胞因子引起的過度炎癥反應(yīng)綜合征。1、HLH的定義1發(fā)熱2血細(xì)胞減少3肝脾腫大4肝、脾、淋巴結(jié)嗜血現(xiàn)象5骨髓組織嗜血現(xiàn)象主要臨床特征按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常,HLH可分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。伴隨分子遺傳學(xué)研究的不斷深入,部分原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID)以及先天性代謝缺陷病表現(xiàn)為HLH易感,同時(shí)原發(fā)性HLH新的候選基因也在逐步拓展。目前國際上對于原發(fā)性HLH更為細(xì)化的分類及命名正在討論當(dāng)中。此外,繼發(fā)性HLH也被認(rèn)為存在一定的基因背景。2、HLH的分類定義:由遺傳性淋巴細(xì)胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前報(bào)道的HLH相關(guān)基因100余種,相對明確的HLH致病基因有17種。根據(jù)基因缺陷的特點(diǎn),將原發(fā)性HLH歸類如下:(1)家族性HLH共5個(gè)亞型,包括FHL-1~5。FHL-1相關(guān)的缺陷基因及編碼蛋白至今仍未確定,F(xiàn)HL-2至FHL-5對應(yīng)PRF1、UNC13D、STX11及STXBP2基因及編碼蛋白。(2)免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH包括Griscelli綜合征2(GS-2)、Chediak-Higashi綜合征(CHS)和Hermansky-Pudlak綜合征2(HPS-2),缺陷基因分別是RAB27A、LYST和AP3β1。(3)X連鎖淋巴增生性疾?。╔LP),包括XLP-1、XLP-2,缺陷基因分別是SH2D1A、XIAP,以及自身炎癥性疾病相關(guān)NLRC4和CDC42基因。(4)EB病毒驅(qū)動型HLH缺陷基因包括鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)基因(magnesiumtransporter1,MAGT1)、白細(xì)胞介素-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激酶(IL-2-inducibleT-cellkinase,ITK)、CD27、CD70、CTPS1和RASGRP1基因。原發(fā)性HLH定義:由腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征,通常無已知的HLH致病基因缺陷及家族史。隨著基因突變鑒定及認(rèn)識的不斷進(jìn)步,繼發(fā)性HLH和原發(fā)性HLH二者之間的界限變得模糊,目前認(rèn)為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景,如原發(fā)性HLH相關(guān)基因的雜合改變及多態(tài)性,并且在遭受外界觸發(fā)因素(如病毒感染等)的“二次打擊”后表現(xiàn)出HLH發(fā)病。繼發(fā)性HLH的歸類如下:繼發(fā)性HLH(1)惡性腫瘤相關(guān)HLH常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤,包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見,尤以自然殺傷(NK)細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤多見。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實(shí)體腫瘤,如胃癌、胸腺癌和胚胎細(xì)胞腫瘤等。(2)風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH又稱巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS):常見于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sJIA)、成人Still?。ˋOSD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和壞死性淋巴結(jié)炎等。(3)感染相關(guān)HLH繼發(fā)性HLH的最常見誘因,包括細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲感染等,可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時(shí)的機(jī)會性致病。病毒是感染相關(guān)HLH最常見的誘因,尤以EB病毒(EBV)感染最常見。(4)其他器官和造血干細(xì)胞移植、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimericantigenreceptorT-cell,CAR-T)免疫治療、妊娠和藥物等也可誘發(fā)HLH。遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下偶可發(fā)生HLH。HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)1002HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累1、HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)1.分子診斷符合HLH2.符合以下8條指標(biāo)中的5條或以上存在目前已知的HLH相關(guān)致病基因,如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等病理性突變。目前公認(rèn)的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn),國際組織細(xì)胞協(xié)會于2004年修訂,符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時(shí)可以診斷HLH:發(fā)熱:體溫>38.5℃,持續(xù)>7d;脾大;血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系):血紅蛋白<90g/L(<4周嬰兒,血紅蛋白<100g/L),血小板<100×109/L,中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致;高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥:甘油三酯>3mmol/L或高于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,纖維蛋白原<1.5g/L或低于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差;在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象;NK細(xì)胞活性降低或缺如;血清鐵蛋白升高:鐵蛋白≥500μg/L;sCD25(可溶性白細(xì)胞介素-2受體)升高。腦脊液細(xì)胞增多和(或)蛋白質(zhì)升高頭顱MRI提示腦實(shí)質(zhì)或腦膜異常;表現(xiàn)為精神和(或)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如易激惹、意識改變、癲癇、驚厥、腦膜刺激征、共濟(jì)失調(diào)、偏癱等);可為HLH首發(fā)臨床表現(xiàn),也可在HLH病程中發(fā)生需要特別注意以CNS起病的原發(fā)性HLH,臨床表現(xiàn)常常不典型。少部分原發(fā)性HLH患者以難以控制的腦白質(zhì)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)而就診于神經(jīng)科,血液系統(tǒng)癥狀等其他HLH臨床表現(xiàn)不明顯或間斷發(fā)生,HLH相關(guān)指標(biāo)不明顯,極易被誤診。癥狀體征中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)異常腦脊液異常HLH患者出現(xiàn)上述一項(xiàng)或多項(xiàng)異常時(shí),需考慮診斷CNS-HLH。所有疑似CNS-HLH的患者都建議進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查和腰椎穿刺腦脊液檢測。2、HLH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累(centralnervoussystem-HLH,CNS-HLH)HLH臨床診斷路徑1303發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細(xì)胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)推進(jìn)診斷的第一步——血清鐵蛋白確定診斷——遵循HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)病因診斷——尋找引起HLH的病因診斷流程當(dāng)患者出現(xiàn)臨床上無法解釋的持續(xù)發(fā)熱,血細(xì)胞減少,伴脾腫大或肝功能異常時(shí)應(yīng)當(dāng)懷疑HLH的可能。1、發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細(xì)胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征無法解釋的持續(xù)發(fā)熱伴脾腫大血細(xì)胞減少肝功能異?;蜩F蛋白≥500μg/L鐵蛋白>10000μg/L鐵蛋白<500μg/L鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,在診斷HLH的靈敏度是84%。也有研究認(rèn)為在兒童中血清鐵蛋白>10000μg/L對HLH的診斷的敏感性達(dá)90%,特異性達(dá)96%。但是鐵蛋白<500μg/L可能成為診斷HLH的負(fù)性評價(jià)指標(biāo)。建議對疑似HLH病例首先檢測血清鐵蛋白水平,如其顯著升高對HLH診斷具有強(qiáng)烈的提示意義,應(yīng)即刻開展HLH確診相關(guān)的檢測。此外,對于鐵蛋白數(shù)值高于當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測上限的樣本可進(jìn)行倍數(shù)稀釋。對于血清鐵蛋白<500μg/L的患者,要進(jìn)行密切的臨床觀察,重復(fù)評估HLH診斷相關(guān)參數(shù)。2、推進(jìn)診斷的第一步——血清鐵蛋白完善HLH確診相關(guān)的檢查01020304空腹TG>3.0mmol/L是HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)之一,但因其影響因素較多,缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原<1.5g/L時(shí)具有診斷意義。噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。NK細(xì)胞活性:降低是指NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的功能下降,不能以NK細(xì)胞的比例或數(shù)量減少來代替。sCD25水平升高:國際組織細(xì)胞協(xié)會曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標(biāo)之一。05細(xì)胞因子譜:HLH相關(guān)細(xì)胞因子譜檢測可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當(dāng)符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)8項(xiàng)指標(biāo)中5項(xiàng)及以上時(shí)即可診斷HLH,并進(jìn)一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當(dāng)患者符合4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測病情變化,并重復(fù)評估HLH相關(guān)指標(biāo)。當(dāng)患者符合3項(xiàng)及以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí),應(yīng)監(jiān)測病情變化,必要時(shí)重復(fù)評估。3、確定診斷——遵循HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)詢問病史和查體:應(yīng)仔細(xì)詢問職業(yè);婚育史(是否有近親婚配);家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史);過敏史;有無發(fā)熱、盜汗和體重下降;有無皮疹;或有無淋巴結(jié)腫大等。詳細(xì)了解特殊用藥史和旅行史。
2.細(xì)胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測:ΔCD107a:顆粒胞吐?lián)p害(FHL-3~5,CHS和GS-2)相關(guān)的基因缺陷導(dǎo)致NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面的功能受損。流式細(xì)胞術(shù)檢測NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá):穿孔素、Munc13-4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對應(yīng)的蛋白表達(dá)量和功能的檢測可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。4、病因診斷——尋找引起HLH的病因3.基因測序:診斷原發(fā)性HLH的金標(biāo)準(zhǔn)。基因測序的推薦指證:(1)細(xì)胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測存在明確異常的患者;(2)陽性家族史或發(fā)病年齡<12歲的患者;(3)未找到明確病因的HLH患者;(4)反復(fù)發(fā)作的HLH患者。4.病原學(xué)篩查:完善細(xì)菌、真菌、病毒以及原蟲感染等病原學(xué)檢測。EBV感染既可以作為HLH的直接病因,也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在,促進(jìn)病情的發(fā)展。無論是惡性腫瘤相關(guān)HLH、風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH,還是存在已知基因缺陷的原發(fā)性HLH,EBV都可能參與其中。因此EBV-DNA(單個(gè)核細(xì)胞和血漿)檢測對協(xié)助尋找HLH的病因或誘發(fā)因素具有重要意義。此外,病原學(xué)NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。4、病因診斷——尋找引起HLH的病因5.腫瘤性疾病篩查:根據(jù)典型病史,結(jié)合PET-CT等影像學(xué)檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學(xué)結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。>1歲患者均應(yīng)行骨髓活檢。6.風(fēng)濕免疫性疾病篩查:完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補(bǔ)體和自身抗體等檢查。風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細(xì)胞及血小板升高,C-反應(yīng)蛋白升高,血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進(jìn)展,炎癥指標(biāo)的異常和血細(xì)胞的進(jìn)行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標(biāo)。7.其他類型的HLH:需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH分子組學(xué)病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。4、病因診斷——尋找引起HLH的病因當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因的持續(xù)發(fā)熱,外周血細(xì)胞減少,伴脾腫大或肝功能異常時(shí)應(yīng)懷疑HLH的可能。疑似HLH患者建議按以下流程進(jìn)行診斷,見圖1。符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)患者,及早進(jìn)行病因篩查,指導(dǎo)后續(xù)治療。5、診斷流程圖1噬血細(xì)胞綜合征診斷路徑圖HLH的治療路徑2104一線治療挽救治療維持治療allo-HSCTCNS-HLH的治療支持治療不同類型HLH的分層治療HLH的治療主要分為兩個(gè)階段由于HLH是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病,及時(shí)啟動恰當(dāng)?shù)闹委煼桨甘歉纳祁A(yù)后的關(guān)鍵。首先,誘導(dǎo)緩解治療主要針對過度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進(jìn)展;然后,病因治療主要糾正潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病以防止HLH復(fù)發(fā)。12HLH的治療路徑治療方案推薦——HLH-1994方案:HLH-1994方案適用于各種類型HLH的一線誘導(dǎo)治療(A級推薦,Ⅰb級證據(jù))。8周誘導(dǎo)治療包括依托泊苷(etoposide,VP-16)和地塞米松,以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-1994方案:VP-16:150mg/m2,1周2次,第1~2周;150mg/m2,1周1次,第3~8周。地塞米松:10mg·m-2·d-1,第1~2周;5mg·m-2·d-1,第3~4周;2.5mg·m-2·d-1,第5~6周;1.25mg·m-2·d-1,第7~8周?;谀挲g調(diào)整的VP-16使用劑量已逐步得到認(rèn)可:15歲以下患者75~150mg/m2;15~39歲患者75~100mg/m2;40歲及以上患者50~75mg/m2。一、一線治療HLH-2004方案HLH-2004方案推薦從治療初始就同時(shí)加用環(huán)孢霉素A(cyclosporine,CsA),HLH-1994方案中則是在8周誘導(dǎo)治療后才加入CsA。根據(jù)前瞻性臨床研究結(jié)果和國際組織細(xì)胞協(xié)會推薦意見,HLH-1994方案為首選誘導(dǎo)方案。部分輕型HLH和風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH可以單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊治療。一些特殊病原體(如杜氏利什曼原蟲、布氏桿菌病等)感染相關(guān)HLH患者可以通過針對病原體的治療后獲得緩解,而無需加用免疫調(diào)節(jié)藥物及細(xì)胞毒藥物。2.治療療程:誘導(dǎo)治療并不意味著必須給予8周的治療。大部分繼發(fā)性HLH患者應(yīng)根據(jù)患者的具體情況評估病情,在達(dá)到完全的臨床應(yīng)答后做出是否停止HLH治療的決策,及原發(fā)病明確后及時(shí)轉(zhuǎn)入原發(fā)病治療。一、一線治療01初始誘導(dǎo)治療后2周應(yīng)進(jìn)行療效評估,未能達(dá)到部分應(yīng)答(partialresponse,PR)及以上療效的難治性HLH患者建議盡早接受挽救治療。02挽救治療復(fù)發(fā)性HLH指治療后達(dá)到PR及以上療效的患者再次出現(xiàn)HLH活動,可以采用原方案重復(fù)或采用與初始誘導(dǎo)治療不同的挽救治療方案。二、挽救治療1.DEP方案:一種由脂質(zhì)體多柔比星、依托泊苷和甲潑尼龍組成的聯(lián)合治療方案(B級推薦,Ⅱb級證據(jù)),成人難治性HLH總應(yīng)答率達(dá)到76.2%,其中完全應(yīng)答(CR)率27%。起始劑量為脂質(zhì)體多柔比星25mg·m-2·d-1,第1天。依托泊苷100mg·m-2·d-1,第1天(年齡劑量調(diào)整原則參照HLH-1994誘導(dǎo)方案)。甲潑尼龍2mg·kg-1·d-1,第1天;1天甲潑尼龍2mg·kg-1·d-1,2-3天甲潑尼龍2mg·kg-1·d-1,(風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH可予更高劑量甲潑尼龍維持治療)。4-14天該方案每2周重復(fù)一次。29天針對難治性EBV-HLH,可在DEP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合培門冬酶或左旋門冬酰胺酶(L-DEP方案):培門冬酶的推薦劑量為1800U·m-2·d-1,第3天,也可使用等效的左旋門冬酰胺酶(B級推薦,Ⅱb級證據(jù))。培門冬酶的使用時(shí)間間隔為28d,即可交替采用DEP和L-DEP方案。二、挽救治療2.蘆可替尼(ruxolitinib)一種JAK1/2抑制劑(A級推薦,Ⅰb級證據(jù))。單藥治療推薦用量為:14歲以下,根據(jù)體重(≤10kg、≤20kg或>20kg),劑量分別為2.5mg、5mg或10mg,2次/d。14歲及以上,劑量為10mg,2次/d。此外,蘆可替尼聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、蘆可替尼聯(lián)合HLH-1994方案或蘆可替尼聯(lián)合DEP方案可能進(jìn)一步提高療效。二、挽救治療3.依帕伐單抗(emapalumab)一種干擾素(IFN)-γ的單克隆抗體(B級推薦,Ⅱb級證據(jù)),能有效中和IFN-γ且控制過度炎癥反應(yīng),原發(fā)性HLH經(jīng)治患者有效率63%。依帕伐單抗起始劑量為1mg·kg-1·3d-1,根據(jù)臨床和藥代動力學(xué)評估調(diào)整劑量,隨后劑量可遞增至3mg/kg,6mg/kg,最大10mg/kg。治療時(shí)間初步設(shè)計(jì)為8周,可根據(jù)實(shí)際情況延長(等待接受造血干細(xì)胞移植)或縮短(不短于4周)??膳c地塞米松聯(lián)用,地塞米松劑量為5~10mg·m-2·d-1,依帕伐單抗給藥前1天開始,可根據(jù)患者情況評估減量。二、挽救治療4.其他主要為細(xì)胞因子靶向治療及免疫治療,例如CD52單抗(阿倫單抗)(B級推薦,Ⅱb級證據(jù))、IL-1受體拮抗劑(阿那白滯素)(B級推薦,Ⅱb級證據(jù))等。可根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及患者狀況進(jìn)行個(gè)體化選擇。二、挽救治療三、維持治療根據(jù)HLH-1994方案,維持治療方案為依托泊苷聯(lián)合地塞米松(依托泊苷150mg·m-2·d-1,2周1次;地塞米松10mg·m-2·d-1,連續(xù)3d,2周1次),維持治療方案可以酌情調(diào)整,以最小的治療強(qiáng)度防止HLH復(fù)發(fā)。02針對HLH的維持治療目前僅推薦于暫時(shí)不能進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)的原發(fā)性HLH患者。01繼發(fā)性HLH患者在HLH緩解后及時(shí)轉(zhuǎn)入原發(fā)病治療。03allo-HSCT的指征包括:(1)已證實(shí)為原發(fā)性HLH的患者;(2)難治性/復(fù)發(fā)性HLH;(3)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的HLH患者。即使只有單倍體供者,allo-HSCT也可以積極進(jìn)行。此外,移植應(yīng)盡可能在藥物治療達(dá)到臨床緩解后及時(shí)進(jìn)行。一般情況下,風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH的患者并不推薦allo-HSCT,而難治性/復(fù)發(fā)性高侵襲性淋巴瘤相關(guān)HLH和EBV-HLH患者則可能從allo-HSCT中獲益。即使病因并未明確,患者一旦確診HLH就應(yīng)開始積極尋找供者,因?yàn)榘l(fā)病至移植的時(shí)間間隔是影響預(yù)后的因素。HLH患者的供者篩選除了需要考慮年齡、HLA位點(diǎn)相合度、健康狀況等,還需要評價(jià)供者是否存在與受者相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn),如細(xì)胞毒功能(包括NK細(xì)胞活性、脫顆粒功能、HLH缺陷基因?qū)?yīng)的蛋白表達(dá)等)和EBV-DNA等。原發(fā)性HLH患者選擇親緣供者時(shí)應(yīng)該進(jìn)行HLH缺陷基因篩查。四、allo-HSCT確診CNS-HLH的患者,病情允許時(shí)應(yīng)盡早給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)和地塞米松(dexamethasone,Dex)。根據(jù)年齡調(diào)整的劑量如下:年齡<1歲,MTX6mg/Dex2mg;1~2歲,MTX8mg/Dex2mg;2~3歲,MTX10mg/Dex4mg;>3歲,MTX12mg/Dex5mg。每
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