藥物性肝損傷國內(nèi)外新進展2019

藥物性肝損傷國內(nèi)外新進展藥物的肝臟毒性應(yīng)引起關(guān)注因嚴(yán)重肝毒性而撤市的藥物因肝毒性而被FDA加黑框警示的藥物藥物的肝臟毒性是導(dǎo)致藥物撤市的最主要原因DrugDiscovToday

14,162-167,2009Hepatotoxicity32%3DILI的嚴(yán)重程度DILI:輕微的肝酶異常到急性肝功能衰竭、死亡各注冊系統(tǒng)中的DILI嚴(yán)重程度Fontanaetal,Gastroenterology2014DILI是美國急性肝衰竭（ALF)的最主要原因

AdultRegistry(N=1,551)MorethanhalfofallUSALFisdrug-related46%12%15%(asofNovember2009)DILI臨床表型：涉及幾乎所有肝損傷類型基于詳細(xì)病史、血液生化學(xué)檢查、影像學(xué)檢查和肝組織學(xué)檢查等合理應(yīng)用的排除性診斷，是目前DILI診斷的基本策略全球有1100多種上市藥物具有潛在性肝毒性常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAID）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、小分子及大分子抗腫瘤靶向藥物、某些生物制劑和傳統(tǒng)中藥、天然藥等西方國家DILI大部分是由過量或長期使用撲熱息痛引起，約占41%，其次是抗生素亞洲國家中草藥是常見的引起DILI的原因，并呈上升趨勢國內(nèi)有調(diào)查發(fā)現(xiàn)其他相關(guān)藥物涉及非甾體類抗炎藥物（8.7%）、抗生素（17.6%）、抗腫瘤藥物（15%）、激素類藥物（14%）、免疫抑制劑（4.7%）全球DILI的常見藥物情況ChalasaniNPet.AmJGastroenterol,2014,109（7）:950-966.LiL,JiangW,WangJ.FrontMedChina,2007,1（1）:58-61.Bj?rnssonES.SeminLiverDis,2014,34（2）:115-122.中國首部DILI臨床診治指南頒布主要包括：流行病學(xué)危險因素發(fā)病機制臨床分型和表現(xiàn)實驗室、影像學(xué)和病理檢查診斷、鑒別診斷治療預(yù)后預(yù)防、管理和展望2015年10月25日正式發(fā)布，北京指南適用范圍：固有型和特異質(zhì)型DILI“Agentsthatareabletodamagetheliversofmostrecipientsinavarietyofspeciesusuallyarereferredtoastrue,predictable,orintrinsichepatotoxins.”“Agentsthatdependonunusualsusceptabilityofthehostarenotcalledhepatotoxins,andtheadversereactioniscalledhostidiosyncrasy….”固有型：直接毒性，劑量依賴，可預(yù)測特異質(zhì)型：代謝或過敏特異質(zhì)，不可預(yù)測指南采用GRADE系統(tǒng)證據(jù)的推薦強度分為強推薦和弱推薦證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低不同等級共形成16條推薦意見，除3條推薦意見為“A”級證據(jù)，其余引用證據(jù)的質(zhì)量無一例外均為“B”或“C”級流行病學(xué)

流行病學(xué)國外報道，普通人群：1/10萬-20/10萬我國缺乏普通人群的發(fā)病數(shù)據(jù)，整體情況并不清楚，但不容樂觀我國基于住院患者中的數(shù)據(jù)缺乏系統(tǒng)性不同地域報道引起DILI的最常見藥物上千種藥物報道可引起肝損傷，LiverTox和HepaTox網(wǎng)站可提供相應(yīng)信息中草藥和膳食補充劑引起的DILI不容樂觀中國綜合性醫(yī)院中前10大類可疑藥物中國綜合性醫(yī)院中前20種可疑藥物危險因素

DrugPropertiesorHostFactors?19Itisdose!Itismitochondria!ItisHLA!Itisimmune!Itisgenome!Itisreactivemetabolites!DILIDILI&藥物代謝與藥物代謝有關(guān)的酶的缺陷：雙氫嘧啶脫氫酶、二氫嘧啶酶若患者有上述酶的缺陷，使用5-Fu時則可能產(chǎn)生致命的毒性作用遺傳背景相關(guān)的危險因素能否用于臨床，尚需大樣本、設(shè)計良好的臨床研究驗證Genome-wideassociation(GWA)studies201amoxicillin-clavulanateDILIpatients(96English,56Americanand49Spanishcases)and532controles非遺傳背景相關(guān)的危險因素高齡可能是易感因素女性可能對米諾環(huán)素、甲基多巴易感，易于呈AIH的特點有基礎(chǔ)肝病者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。一旦發(fā)生，死亡風(fēng)險更高糖尿病可能是某些藥物引起DILI的易感因素酗酒可增加個體對APAP、甲氨蝶呤、抗結(jié)核藥物等引發(fā)DILI的易感性由于目前并無證據(jù)證明某一個因素是所有DILI的主要風(fēng)險，因此，指南未提出專門的推薦意見解答了幾個關(guān)鍵臨床問題有肝病基礎(chǔ)的DILI患者肝損傷有更為嚴(yán)重的趨勢（P=0.09），且死亡率顯著增高(P<0.001)；短（<7天）和長潛伏期（>365天）DILI患者的臨床結(jié)局無差異；≥65歲年老患者更易發(fā)生膽汁淤積型損傷，但死亡率和需接受肝移植的比率與年輕患者無差異；伴有嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的DILI患者死亡風(fēng)險更高。DILI臨床分型

基于受損靶細(xì)胞分型肝細(xì)胞損傷型ALT>3N或R值>=5膽汁淤積型ALP>2N或R值<2混合型R值=2-5肝血管損傷型如：SOS/VOD等R值=ALT最高實測值（首次）/正常上限ALP最高實測值（首次）/正常上限不同藥物可引起相同類型的肝損傷，同種藥物在不同個體中也可能引起不同類型的肝損傷基于病程分型急性DILI慢性DILIDILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)DILI嚴(yán)重程度

DILI的嚴(yán)重程度關(guān)于診斷、鑒別診斷的推薦意見：1-5治療

治療基本原則及時停用可疑藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委烝LF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植關(guān)于停藥的推薦意見：6-7關(guān)于藥物和其他治療的推薦意見：8-12甘草酸制劑的發(fā)展歷程

異甘草酸鎂是全球唯一純化18α-體甘草酸手性單分子藥物（99.9%單體）35α體甘草酸為主β體甘草酸單銨純α體制劑第一代第二代第三代第四代1988年2005年1948年1994年天晴甘美甘利欣強力新強力寧甘草酸粗提混合物以β體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑30%

<60%>99.9%成分不能確定α體含量：肝臟治療藥物分類（作用機制）分類作用機制抗炎類(1)抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子(2)免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生γ-干擾素，增強NK細(xì)胞活性；(3)可抗過敏、抑制鈣離子內(nèi)流甘草酸類制劑發(fā)展到了第四代，代表藥物異甘草酸鎂注射液(天晴甘美)非抗炎類修復(fù)肝細(xì)胞膜類與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進肝細(xì)胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進修復(fù)代表藥物為GSH(還原型谷胱甘肽)、硫普羅寧抗氧化類抗脂質(zhì)過氧化，增強肝細(xì)胞膜對多種損傷因素的抵抗力代表藥物為水飛薊素類利膽類促進膽汁酸轉(zhuǎn)運，達(dá)到退黃，降酶的作用代表藥物為熊去氧膽酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會,肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會.中華肝臟病雜志.2014;22(1):95-10436甘美可以阻斷多條炎癥通路鐘才云.南京醫(yī)科大.2013（INPROGRESS）促炎細(xì)胞因子(TNFα,IL-1β,…)病毒、細(xì)菌……炎癥反應(yīng)TLRs,TNFR,IL-1RIGIGIGp38,JNK,ERKMAPKIKKPGE,PGI,TBX2,LTB4COXLOXPLA2細(xì)胞因子(TNF-α,IL-1β,IL-6)趨化因子(IL-8)酶(iNOS,COX-2,LOX,PLA2)AAAP-1IκBα/NF-κB(p65/p50)研究表明，甘美（α-甘草酸）劑量依賴性地顯著抑制由炎癥刺激誘導(dǎo)的PLA2/AA、NF-κB和MAPK/AP-1關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號通路的活性三條主要炎癥反應(yīng)通路：

PLA2/AA信號通路

NF-κB信號通路

MAPK/AP-1信號通路

37異甘草酸鎂藥物性經(jīng)濟學(xué)研究藥物經(jīng)濟學(xué)研究表明，和其他常用保肝藥（還原型谷胱甘肽注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液、復(fù)方甘草酸苷注射液）相比，患者成本效用分析結(jié)果顯示：異甘草酸鎂注射液100mg是最具經(jīng)濟優(yōu)勢的治療方案,異甘草酸鎂注射液200mg/天方案獲得最佳的健康獲益，同時并未明顯增加成本，異甘草酸鎂注射液治療的患者累計肝癌發(fā)生率、累計死亡率最低異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷）

III期臨床研究總結(jié)

研究負(fù)責(zé)單位:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院研究參加單位:上海市第六人民醫(yī)院北京胸科醫(yī)院浙江省腫瘤醫(yī)院中國人民解放軍第八五醫(yī)院上海市肺科醫(yī)院南京市胸科醫(yī)院浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院山東省胸科醫(yī)院河北省胸科醫(yī)院

天津市海河醫(yī)院鄭州市第六人民醫(yī)院入組研究方案入組480例藥物性肝損傷患者試驗組360例異甘草酸鎂注射液200mg/天。用法：2支甘美融入20ml生理鹽水，加入到10％葡萄糖或生理鹽水250ml中靜脈滴注，每日一次。對照組120例硫普羅寧注射液200mg/天。用法：2支硫普羅寧注射液融入40ml生理鹽水，加入到10％葡萄糖或生理鹽水250ml中靜脈滴注，每日一次。腫瘤33例，實驗者組25例，對照8例。異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷）

III期臨床研究總結(jié)天晴甘美肝功能綜合療效優(yōu)于硫普羅寧甘美組總有效率76%，對照組49%，P<0.0001FAS：

治療終點時，試驗組顯效、有效和無效的百分比分別為54.73%、21.49%和23.78%；對照組分別為24.35%、24.35%和51.30%。兩組療效之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組優(yōu)于對照組（P＜0.0001）。

治療終點時試驗組和對照組的總有效率分別為76.22%和48.70%。兩組總有效率之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0001）。

非劣效性檢驗結(jié)果顯示：試驗組非劣效于對照組。主要指標(biāo)ALT、AST下降中位數(shù)比較IU/L治療前后對比兩組ALT、AST（IU/L)中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間對照（P<0.0001）。（PPS的統(tǒng)計結(jié)果和FAS相似）FAS（ALT）

試驗組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點時的42.0(IU/L)，下降中位數(shù)為89.0(IU/L)。

對照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點時的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為54.0(IU/L)。FAS（AST）

試驗組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點時的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。

對照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點時的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。主要