PSA的臨床應(yīng)用價(jià)值

PSA的臨床應(yīng)用價(jià)值

概述前列腺特異性抗原〔prostatespecificantigenPSA〕：由前列腺腺泡及其導(dǎo)管上皮產(chǎn)生的分子量為34kD的特異性糖蛋白生理?xiàng)l件下，存在于前列腺組織、前列腺液、精液、血清和尿中目前血清PSA已被廣泛用于前列腺疾病的的診斷、分期及治療監(jiān)控等，是前列腺癌早期篩查重要指標(biāo)PSA的產(chǎn)生PSA產(chǎn)生于前列腺上皮免疫電鏡：PSA產(chǎn)生于前列腺腺泡及導(dǎo)管上皮細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，儲(chǔ)存于囊泡及空泡中，并被轉(zhuǎn)運(yùn)到上皮細(xì)胞膜，經(jīng)脫粒作用被分泌到前列腺腺腔及導(dǎo)管腔內(nèi)分子生物學(xué)：PSA的表達(dá)主要限于前列腺上皮，在尿道旁腺、乳腺上皮和子宮內(nèi)膜也有低水平的表達(dá)PSA的生理特性

PSA由前列腺導(dǎo)管腔直接釋放入精液，精漿中濃度約0.3~3mg/ml，而血清中<3~4ng/ml〔60歲以下男性〕

前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)周圍環(huán)境的正常屏障作用，它防止了高濃度PSA外泄到細(xì)胞間隙，維持了血循環(huán)中PSA的低濃度

血清PSA水平在24小時(shí)范圍內(nèi)沒有晝夜或生理的波動(dòng)血清PSA升高的機(jī)制血-上皮屏障作用：維持了血循環(huán)中PSA的低濃度。血清PSA水平升高的機(jī)制：PSA分泌量增加；正常的屏障作用被打破血清PSA水平隨年齡增長及前列腺體積的增大而上升PSA分泌量與前列腺體積有關(guān)PSA的分泌與年齡有關(guān)實(shí)際上大多數(shù)老年人血清PSA升高常伴有臨床病癥不明顯的前列腺炎、前列腺局部缺血或梗阻以及未檢出的前列腺癌前列腺癌及一些其他前列腺疾病狀態(tài)時(shí)，前列腺腺體結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變，正常血-上皮屏障被破壞，PSA從前列腺腺泡擴(kuò)散進(jìn)入基質(zhì)，通過淋巴管和毛細(xì)管入血循環(huán)各種檢查操作對(duì)血清PSA水平的影響血清PSA是一精確而靈敏的指標(biāo)，許多有關(guān)的臨床檢查工程都可能會(huì)影響PSA經(jīng)直腸指診〔DRE〕及前列腺按摩膀胱鏡檢查經(jīng)直腸超聲檢查〔TRUS〕前列腺活檢經(jīng)尿道前列腺切除〔TURP〕應(yīng)用Finasteride〔保列治〕結(jié)論DRE前后血清PSA水平只有一個(gè)較小的無臨床意義的增加當(dāng)病人最初PSA水平較高時(shí)，這個(gè)變化會(huì)被放大檢測(cè)之前并不知道病人血清PSA水平的上下，為盡量防止DRE可能帶來的影響，應(yīng)在DRE前取血第二次國際BPH研討會(huì)〔巴黎，1993〕建議DRE一周后取血。

膀胱鏡檢查結(jié)論：膀胱鏡檢對(duì)血清PSA無大的影響，但實(shí)際中常見因鏡檢后尿道水腫，短時(shí)間尿血等病癥。因此巴黎會(huì)仍建議膀胱鏡檢后兩周方可取血前列腺活檢前列腺活檢對(duì)血清PSA測(cè)定有顯著影響，并且在一局部病人持續(xù)時(shí)間較長。原因是血-上皮屏障的完整性破壞，PSA漏入前列腺基質(zhì)中，最終進(jìn)入血循環(huán)經(jīng)尿道前列腺切除〔TURP〕TURP后短期內(nèi)PSA水平增高無疑巴黎會(huì)建議術(shù)后6周方可取血測(cè)定PSA血清PSA的臨床應(yīng)用血清PSA已經(jīng)被廣泛用于前列腺疾病的的診斷、分期及治療監(jiān)控等，前列腺癌早期篩查的重要指標(biāo)對(duì)于不可觸知的Pca，PSA比直腸指檢和影象學(xué)檢查提供了更早期的診斷，把疾病的診斷時(shí)間向前推進(jìn)了5~10年P(guān)SA與BPH的關(guān)系Oesterling及Armitage等人報(bào)告21%~53%的BPH病人血清PSA>4.0ng/ml〔Tandem-R法〕Ferro等發(fā)現(xiàn)33%BPH的患者PSA>10.0ng/mlBrawer研究了BPH患者血清PSA升高的意義，44例BPH患者的前列腺切除標(biāo)本及術(shù)前血清PSA進(jìn)行詳細(xì)檢查，發(fā)現(xiàn)30例為前列腺非典型增生，9例有急性炎癥病灶；而單純的、無急性炎癥或非典型增生的BPH病人沒有血清PSA升高PSA與前列腺上皮內(nèi)瘤前列腺上皮內(nèi)瘤〔Prostateinteraepithelialneoplasis,PIN〕是一種前列腺導(dǎo)管及腺泡上皮細(xì)胞異常增生狀態(tài)，有人認(rèn)為是一種癌前病變，與前列腺癌有密切關(guān)系PIN使血清PSA升高的原因可能是基內(nèi)幕胞的排列紊亂或上皮細(xì)胞基底膜被破壞，增加了PSA從腺腔中釋放出的可能Brawer指出PIN可能是局部BPH患者血清PSA升高的原因Lee等人對(duì)221例前列腺外周帶有低回聲區(qū)的患者行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺活檢?；顧z前取血測(cè)PSA。其中91例BPH的PSA為4.0±4.0ng/ml〔Pros-Check法〕；27例前列腺上皮內(nèi)瘤PSA為9.5±10.4ng/ml；130例前列腺癌患者PSA為84.0±377ng/ml，三組患者差異顯著〔P<0.05〕PSA與前列腺癌的早期診斷及篩選PSA是對(duì)前列腺組織特異，而非對(duì)前列腺癌特異，并不是所有的前列腺癌患者血清PSA都升高，剛好相反，有許多非癌的良性前列腺疾病卻有PSA的升高約43%早期前列腺癌患者血清PSA正常，約25%的BPH患者PSA超出正常以4ng/ml為界值時(shí)，前列腺癌的正確診斷率為64%；假設(shè)以10ng/ml為界值時(shí)，診斷正確率上升至70%，陽性預(yù)測(cè)值分別為49%和75%因此，單獨(dú)用血清PSA作為前列腺癌早期診斷和篩選手段遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，把血清PSA水平與DRE和TRUS結(jié)合起來使用更好PSA、DRE和TRUS三者在PCa早期診斷中的意義Cooner等研究說明：假設(shè)只有DRE和TRUS異常，前列腺癌的檢出率為14.6%；假設(shè)加上血清PSA>4ng/ml，陽性預(yù)測(cè)值為50%；假設(shè)加上血清PSA>10ng/ml為界值，陽性預(yù)測(cè)值可達(dá)80%；但如果PSA>10ng/ml，而DRE正常，那么陽性預(yù)測(cè)值只有31%Brawe對(duì)1249例無前列腺病史的≥50歲的男性進(jìn)行血清PSA測(cè)定初篩前列腺癌。其中187例(15%)PSA>4ng/ml，其中105例(56.2%)進(jìn)行了DRE及超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢，共發(fā)現(xiàn)前列腺癌32例(30.5%)。32例中有12例DRE根本正常，4例TRUS未發(fā)現(xiàn)外周帶低回聲區(qū)，32例中有30例臨床上為早期癌前列腺癌的篩選，第二屆國際BPH咨詢委員會(huì)〔巴黎，1993〕建議:凡DRE陰性，PSA小于年齡特殊參考范圍者，只需每年進(jìn)行血清PSA測(cè)定和DRE對(duì)于DRE陰性，PSA大于年齡特殊參考范圍者，應(yīng)進(jìn)行TRUS；其余剩下的前列腺組織行六點(diǎn)活檢，其中兩個(gè)管芯應(yīng)含有病變區(qū)組織。對(duì)于DRE為陽性者，不管血清PSA為多少，都應(yīng)進(jìn)行TRUS,；其余剩下的前列腺行六點(diǎn)活檢通過這樣的篩選，可以發(fā)現(xiàn)早期的前列腺癌PSA密度、PSA速度、年齡特殊參考范圍以及游離PSA及F/T比值的應(yīng)用都可增加PSA診斷的準(zhǔn)確性PSA與前列腺癌分期20世紀(jì)80年代Mytle等報(bào)告553例前列腺癌中有447例〔81%〕血清PSA陽性，且PSA的陽性率隨癌臨床病期進(jìn)展而逐步升高，A期63%、B期71%、C期81%、D期88%許多研究發(fā)現(xiàn)與臨床分期結(jié)果類似，PSA水平隨前列腺癌病理期的進(jìn)展而增高Chan和Hudson等發(fā)現(xiàn)血清PSA濃度隨癌臨床病期進(jìn)展成比例增加，各期之間PSA濃度有很大重疊Partin等人報(bào)告分別以4ng/ml和10ng/ml為PSA界值，腫瘤局限在前列腺內(nèi)，血清PSA陽性率分別為55%和11%；穿破包膜，72%和25%；侵犯精囊，79%和75%；盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，93%和63%就整體水平來說血清PSA與前列腺癌的臨床分期直接相關(guān)，但對(duì)某個(gè)體而言，血清PSA缺乏以確定臨床分期與臨床分期類似，各病理期之間PSA重疊。依靠血清PSA水平來區(qū)分體內(nèi)局限癌和包膜外侵犯癌是不理想的Oesterling等報(bào)告，假設(shè)以4ng/ml及10ng/ml為界值，以血清PSA水平來預(yù)測(cè)前列腺癌包膜外侵犯的假陽性率可達(dá)74%和65%Stamey等發(fā)現(xiàn)血清PSA水平與前列腺腫瘤體積呈正相關(guān)〔r=0.72〕。根據(jù)計(jì)算，每ml前列腺癌組織使血清PSA升高3.5ng/ml假設(shè)把PSA同臨床分期〔用DRE評(píng)估〕、腫瘤分級(jí)〔通過前列腺活檢〕結(jié)合起來，可增加PSA對(duì)個(gè)體病理分期的預(yù)測(cè)?？蔀榕R床提供最適宜的治療建議PSA與雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)切除Danella等人發(fā)現(xiàn)，臨床局限性前列腺癌病人，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的發(fā)病率僅5.7%Bluestein等回憶性研究發(fā)現(xiàn)，用多元回歸模式，以先前的TURP、血清PSA、最初的Gleason分級(jí)和局部臨床分期作為函數(shù)，預(yù)測(cè)骨盆淋巴結(jié)陽性時(shí)，病人年齡及TURP對(duì)預(yù)測(cè)無顯著意義，而Gleason分級(jí)、血清PSA和局部臨床分期同存在骨盆淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)〔P<0.001，n=1632〕預(yù)測(cè)病人陽性淋巴結(jié)的概率的假陽性率≤3%時(shí)，Bluestein研究的人群中，將有406人不需進(jìn)行淋巴結(jié)切除。事實(shí)上，僅3人有鏡下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其假陰性率不到1%結(jié)論提示：當(dāng)把PSA同腫瘤分級(jí)結(jié)合起來使用時(shí)，25%~30%的臨床局限性前列腺癌病人可省去切除淋巴結(jié)Klerr等的研究支持Bluestein的觀點(diǎn)，認(rèn)為血清PSA是陽性淋巴結(jié)最好的單獨(dú)預(yù)測(cè)工程，加上局部臨床分期〔用DRE檢測(cè)〕，及腫瘤分級(jí)〔根據(jù)活檢結(jié)果〕，可顯著提高PSA的預(yù)測(cè)PSA與放射性核素骨掃描Chybowski等回憶性研究，Pca病人DRE臨床分期，前列腺活檢或TURP腫瘤分級(jí)，血清酸性磷酸酶，PAP和PSA與放射性核素骨掃描之間的關(guān)系。結(jié)果顯示均與骨掃描陽性的增加呈正相關(guān)，P均<0.0001。其中，又以PSA預(yù)示放射性核素骨掃描的結(jié)果最好以血清PSA20ng/ml為界值，假陰性率為0.3%。以10ng/ml為界值時(shí)，假陰性率為0.0%結(jié)論:當(dāng)血清PSA值為10ng/ml以下且沒有骨骼病癥時(shí)沒有必要進(jìn)行放射性核素骨掃描

根治性前列腺癌切除術(shù)后PSA的監(jiān)測(cè)PSA另一重要臨床意義是監(jiān)測(cè)根治性前列腺切除術(shù)后的患者，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)除了個(gè)別病例，對(duì)腫瘤剩余或復(fù)發(fā)的患者，腫瘤復(fù)發(fā)的最早表現(xiàn)是有血清PSA水平。Stamey等應(yīng)用PSA超敏感檢測(cè)方法，認(rèn)為PSA水平0.1ng/ml的變化就意味著復(fù)發(fā)Danella等報(bào)告倍增時(shí)間6個(gè)月或更短預(yù)示著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Partin等發(fā)現(xiàn)綜合幾個(gè)指標(biāo)如Gleason評(píng)分、病理分級(jí)、分期和術(shù)后1年的PSA速度，PSA升高最能夠預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)雄激素激發(fā)試驗(yàn)是另一項(xiàng)有助于PSA發(fā)現(xiàn)前列腺癌根治術(shù)后鏡下剩余腫瘤的方法。其根底是另一個(gè)假設(shè)：給予外源性雄激素能誘導(dǎo)鏡下剩余腫瘤細(xì)胞釋放PSA，從而較早發(fā)現(xiàn)剩余腫瘤，防止造成晚期發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期腫瘤的可怕后果Elgamal等指出，前列腺癌根治術(shù)后，尿道周圍腺體造成了尿PSA水平的基值，隨訪患者檢測(cè)其初段尿，比較尿PSA的變化，可發(fā)現(xiàn)局部腫瘤的剩余或復(fù)發(fā)前列腺外來源的PSA及其對(duì)檢測(cè)干擾一般來說，PSA〔或/和PAP〕是前列腺上皮的特異性標(biāo)記物；在正常前列腺外組織中或前列腺外來源的腫瘤中很少能用免疫組化方法檢測(cè)到PSA目前已證實(shí)正常Cowper腺、尿道周圍腺體和尿道內(nèi)腺體中有產(chǎn)生PSA和PAP的細(xì)胞出現(xiàn)。說明該特異性標(biāo)記物并非僅有前列腺產(chǎn)生胚胎性或生理性副性腺中可檢出PSA以血清PSA為根底擴(kuò)展的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)血清PSA盡管是用得最多的前列腺癌的篩查指標(biāo)，但是由于它產(chǎn)生于所有類型的前列腺組織----正常的、BPH和癌變的，因而它不特異。多年來人們?cè)趪@血清PSA的許多項(xiàng)研究中，又建立了一些以PSA為根底的指標(biāo)，它們?cè)诓煌姆矫?，不同程度提高了PSA篩選前列腺癌的靈敏度和特異性PSA速度所謂PSA速度也就是PSA濃度的變化率Carter等于1992年提出54人的血清PSA濃度進(jìn)行回憶性研究，在確診之前已進(jìn)行了至少7年的PSA測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：前列腺癌尤其是轉(zhuǎn)移癌病人每年P(guān)SA濃度增長最多，而BPH病人明顯的要少些；距離診斷出癌的時(shí)間越近，PSA的增長也越快說明篩選前列腺癌，血清PSA濃度的變化率要比濃度本身更重要，尤其在那些PSA水平無顯著差異的BPH和前列腺癌患者中。假設(shè)以PSA速度0.75ng/ml?年為界值，那么BPH及對(duì)照組篩選前列腺癌的特異性可分別達(dá)90%和100%

PSA密度臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，一個(gè)前列腺體積不大而血清PSA卻中等程度的病人，往往有前列腺癌的可能；而同樣數(shù)值的PSA對(duì)于一個(gè)前列腺體積較大的病人，可能僅僅是BPH

我們已經(jīng)知道：血清PSA水平是隨前列腺體積增大而升高。為此人們考慮以前列腺體積來校正PSA值

Veneziano等首先提出一個(gè)PSA/V指數(shù)，用血清PSA除以前列腺體積。他們用TRUS檢測(cè)了108例前列腺疾病患者及35例正常樣本的前列腺體積和PSA，正常人和良性前列腺疾病患者的PSA/V指數(shù)分別為0.09和0.099，而前列腺癌病人為1.73。作者建議以此比值來代替PSA值對(duì)前列腺疾病患者進(jìn)行篩選Benson等在此根底上提出一個(gè)新的參數(shù)PSA密度〔PSAdensity，PSAD〕，它也是用血清PSA濃度除以前列腺體積的商，前列腺癌篩選的PSAD界值為0.15Seaman等報(bào)告3140例病人中PSAD檢查結(jié)果，作者建議病人PSAD為0.15或更低時(shí)，臨床只要進(jìn)行DRE和連續(xù)的PSA監(jiān)測(cè)，而對(duì)于那些DRE正常，而PSAD大于0.15的病人應(yīng)該進(jìn)行前列腺活檢Catalona等檢測(cè)了4962例平均年齡63歲患者的PSAD。發(fā)現(xiàn)PSA水平居中者〔4.1~9.9ng/ml〕，以PSAD0.15為界值時(shí)，特異性可達(dá)81%，靈敏性較低為52%；而絕大局部〔93%〕未檢出的腫瘤病人，PSAD值有臨床意義。作者建議，根據(jù)PSA決定是否活檢，不如根據(jù)PSAD

年齡特異性參考值范圍隨著年齡的增大，前列腺體積增大，同樣血清PSA也升高。對(duì)于PSA值相同而年齡不同的人來說，這PSA值的意義就有所不同Oesterling等對(duì)471例年齡40~79歲經(jīng)DRE和TRUS檢查都沒有顯示前列腺癌臨床證據(jù)的人進(jìn)行了血清PSA測(cè)定〔Tandem-RPSAassay〕，他們發(fā)現(xiàn)血清PSA濃度的均值是隨著生命的每個(gè)10年而增加Dalkin等報(bào)告5220例無前列腺癌病癥的病人中研究發(fā)現(xiàn)：50~54歲男人，正常血清PSA水平可達(dá)3.7ng/ml〔95%可信限〕，55~59歲的為4.0ng/ml，60~64歲的是5.4ng/ml，65~69歲為6.2ng/ml，70~74歲可達(dá)6.6ng/mlCollins等報(bào)告472個(gè)年齡在40~79歲的非前列腺癌病人，血清PSA濃度也隨年齡的每個(gè)10年而增加。其中40~49歲的血清PSA濃度為1.5ng/ml，50~59歲的為1.6ng/ml，60~69歲的為3.1ng/ml，70~79歲的為3.3ng/ml

以上研究揭示了血清PSA濃度與年齡的內(nèi)在關(guān)系，Oesterling將其概括為年齡特異性參考值范圍〔age-specificreferernceranges〕提高了血清PSA對(duì)于60歲以下年輕人的敏感度，增加了60歲以上老人的特異性。換句話說，就是60歲以下的年輕人假設(shè)血清PSA高于此范圍，更有可能是前列腺癌。提高了診斷的敏感性,減少了假陰性,但也增加了一些不必要的活檢；而60歲以上的老人假設(shè)PSA低于此范圍，那么他患前列腺癌的可能性更小。增加了特異性，減少了假陽性，但容易使局部前列腺癌被漏診。故在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，應(yīng)參考這些影響。

游離態(tài)PSA的應(yīng)用Christensson和Lilja等人1990年發(fā)現(xiàn)，PSA在血清中以游離態(tài)或結(jié)合態(tài)形式存在前列腺導(dǎo)管腔內(nèi)高濃度的PSA，大多