腎癌基因檢測與臨床獲益

腎癌基因突變檢測與臨床獲益目錄123腎癌治療的現(xiàn)狀和困境現(xiàn)狀分析臨床困境思路迪腎癌基因選擇位點(diǎn)分析基因選擇和依據(jù)NGS在腎癌精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用遺傳基因突變圖譜靶向治療靶點(diǎn)設(shè)計(jì)流程SOP目錄123泌尿系統(tǒng)腫瘤的構(gòu)成泌尿、男生殖系統(tǒng)各部位均可發(fā)生腫瘤。最常見的是膀胱腫瘤，其次是腎腫瘤。歐美國家最常見的是前列腺癌，在我國前列腺癌也有明顯增長趨勢。CACANCERJCLIN2016;66:115–132膀胱癌、腎癌、前列腺癌的流行病學(xué)調(diào)查2015年的中國癌癥統(tǒng)計(jì)分析預(yù)測：膀胱癌每年新發(fā)病例8萬，死亡3.29萬腎癌每年新發(fā)病例6.68萬，死亡2.34萬；前列腺癌每年新發(fā)病例為6萬，死亡2.66萬；CACANCERJCLIN2016;66:115–132目錄123腎癌治療的現(xiàn)狀和困境現(xiàn)狀分析臨床困境思路迪腎癌基因選擇位點(diǎn)分析基因選擇和依據(jù)NGS在腎癌精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用遺傳基因突變圖譜靶向治療靶點(diǎn)設(shè)計(jì)流程SOP目錄123腎癌不是單一的疾病，是多種疾病的組合體EurUrol.2016Jul;70(1):93-105.2016年WHO腎癌病理學(xué)分類腎癌包含：腎透明細(xì)胞癌、乳頭狀癌、嫌色細(xì)胞癌、MiT家族易位性腎細(xì)胞癌(MiT家族包含TFE3、TFEB、MiTF及TFEC）、遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌綜合征(HLRCC)相關(guān)性腎細(xì)胞癌等等遺傳相關(guān)的腎癌AmJSurgPathol.2015Dec;39(12):e1-e18腎癌常見組織學(xué)分型及預(yù)后腎癌主要病理類型：腎透明細(xì)胞癌、腎乳頭狀癌、腎嫌色細(xì)胞癌，分別占腎癌發(fā)病比例的80-90%、6-15%及2-5%2017EUA腎細(xì)胞癌指南腎透明細(xì)胞癌對比于腎乳頭狀癌、腎嫌色細(xì)胞癌，預(yù)后更差BJUInt.2009Jun;103(11):1496-500早期腎癌的治療手段：以手術(shù)為主,術(shù)后生存期長IntUrolNephrol(2015)47:1327–1333疾病分期5年生存率I期?96%II期?82%III期?64%IV期?23%

III-IV期病人5年生存出現(xiàn)了明顯的下降腎癌術(shù)后觀察為主目前為止III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)都未證實(shí)術(shù)后患者能夠從輔助治療中獲益，不管是細(xì)胞因子、化療或者靶向治療BrJCancer,2005.92:843.Cancer,1996.77:2560

JClinOncol,2003.21:3133.

JClinOncol,1999.17:2521.晚期腎癌的治療方式：腎透明細(xì)胞癌以靶向?yàn)橹?，對化療不敏?017EUA腎細(xì)胞癌指南Nivolumab在晚期腎透明細(xì)胞癌批準(zhǔn)用于二線治療晚期腎透明細(xì)胞癌，nivolumabVS依維莫司，中位OS分別為25月、19.6月NEnglJMed.2015Nov5;373(19):1803-13.Nivolumab依維莫司ORR25%5%Nivolumab在晚期腎透明細(xì)胞癌的療效與PD-L1的表達(dá)狀態(tài)無關(guān)NEnglJMed.2015Nov5;373(19):1803-13.臨床所遇到問題III-IV期患者5年生存率低，需要有更多的手段監(jiān)測復(fù)發(fā)晚期腎透明細(xì)胞癌靶向藥物眾多，該如何選擇？Nivolumab批準(zhǔn)用于晚期腎透明細(xì)胞癌二線，ORR為25%，且療效與PD-L1水平無關(guān)，如何尋找進(jìn)一步的有效biomarker？其他的組織學(xué)類型的腎癌：如乳頭狀、嫌色腎細(xì)胞癌晚期患者如何找到有效治療手段？腎癌的發(fā)生和遺傳因素息息相關(guān)，需要篩查相關(guān)基因遺傳性突變，做到早期發(fā)現(xiàn)目錄123腎癌治療的現(xiàn)狀和困境現(xiàn)狀分析臨床困境思路迪腎癌基因選擇位點(diǎn)分析基因選擇和依據(jù)NGS在腎癌精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用遺傳基因突變圖譜靶向治療靶點(diǎn)設(shè)計(jì)流程SOP目錄123腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）常見基因SNV突變圖譜Nature.2013July4;499(7456):43–49.

數(shù)據(jù)來自TCGA數(shù)據(jù)庫腎透明細(xì)胞癌中VHL突變占絕大部分，大約51%。腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）常見基因CNV突變圖譜Nature.2013July4;499(7456):43–49.

數(shù)據(jù)來自TCGA數(shù)據(jù)庫腎透明細(xì)胞癌中常見的CNV突變基因?yàn)镕GFR4、NSD1擴(kuò)增腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）常見基因Nature.2013July4;499(7456):43–49.數(shù)據(jù)來自TCGA數(shù)據(jù)庫腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）批準(zhǔn)靶向藥物及靶點(diǎn)一線靶點(diǎn)代謝途徑相關(guān)基因培唑帕尼VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR-1、FGFR-3、c-KITCYP3A4、CYP1A2、CYP2C8舒尼替尼PDGFRα、PDGFRβ、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FLT3、CSF-1R、RET

CYP3A4二線依維莫司mTORCYP3A4索拉非尼CRAF、BRAF、BRAF、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-KIT、FLT-3、RET、RET/PTCCYP3A4、UGT1A9

阿西替尼VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3CYP3A4/5、CYP1A2、CYP2C19、UGT1A1卡博替尼AXL、FLT-3、KIT、MER、MET、RET、ROS1、TIE-2、TRKB、TYRO3、VEGFR-1,-2,-3CYP3A4NivolumabPD-1/PI3K/AKT是腎癌中常見的信號(hào)通路突變，可作為潛在的治療靶點(diǎn)Nature.2013July4;499(7456):43–49.腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）預(yù)后相關(guān)基因BAP1、SETD2與ccRCC差的預(yù)后相關(guān)Nature.2013July4;499(7456):43–49.NatGenet.2013Aug;45(8):860-7.腎乳頭狀細(xì)胞癌常見基因SNV突變圖譜數(shù)據(jù)來自TCGA數(shù)據(jù)庫腎乳頭狀細(xì)胞癌常見基因突變CNV圖譜數(shù)據(jù)來自TCGA數(shù)據(jù)庫腎乳頭狀細(xì)胞癌常見基因突變數(shù)據(jù)來自TCGA數(shù)據(jù)庫腎嫌色細(xì)胞癌常見基因SNV突變圖譜腎嫌色細(xì)胞癌中TP53、PTEN等突變比例較高。CancerCell.2014September8;26(3):319–330.

數(shù)據(jù)來自TCGA數(shù)據(jù)庫腎嫌色細(xì)胞癌常見基因CNV突變圖譜CancerCell.2014September8;26(3):319–330.

數(shù)據(jù)來自TCGA數(shù)據(jù)庫腎嫌色細(xì)胞癌常見基因突變及可能用藥靶點(diǎn)CancerCell.2014September8;26(3):319–330.

數(shù)據(jù)來自TCGA數(shù)據(jù)庫非腎透明細(xì)胞癌可從ccRCC中的靶向藥物中獲益2018NCCN指南V1Gene嫌色ccRCC乳頭狀VHL51.42%PBRM136.08%SETD212.97%5.67%TP5330.77%PTEN9.23%BAP19.91%4.96%FGFR46.88%NSD16.88%KDM5C6.84%FLT46.65%RANBP176.42%TRIM76.42%NPM16.19%TLX36.19%DOCK25.96%EBF15.50%MTOR5.42%ARHGAP265.28%ITK5.28%NR3C15.28%ICE14.62%KIAA12114.62%TTN4.62%ANKRD114.55%CBFA2T34.55%FANCA4.55%RPL134.55%TRAF34.55%AR4.61%CDKN2A4.51%CDKN2B4.51%FAT14.26%KIAA11095.67%KMT2C6.38%KMT2D4.96%MET7.45%MTAP4.17%MT-ND14.26%MUC45.32%NEFH4.26%PCLO4.26%腎癌常見三種組織學(xué)類型的高頻基因總結(jié)遺傳性腎癌推薦篩選基因：小于46歲腎癌患者要考慮遺傳性的可能2018NCCN指南V1AmJSurgPathol.2015Dec;39(12):e1-e18目錄123腎癌治療的現(xiàn)狀和困境現(xiàn)狀分析臨床困境思路迪腎癌基因選擇位點(diǎn)分析基因選擇和依據(jù)NGS在腎癌精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用遺傳基因突變圖譜靶向治療靶點(diǎn)設(shè)計(jì)流程SOP目錄123腎癌基因列表靶向藥物相關(guān)靶點(diǎn)預(yù)后遺傳其他高頻突變VEGFRBAP1VHLPBRM1PD