侖伐替尼治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)

侖伐替尼治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)VEGF、FGF高表達(dá)與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)VEGF、FGF在肝癌患者中表達(dá)上調(diào)VEGF、FGF高表達(dá)患者通常預(yù)后較差侖伐替尼具有VEGFR、FGFR等多靶點(diǎn)抑制作用侖伐替尼對(duì)多個(gè)VEGFR、FGFR亞型均有抑制作用侖伐替尼與蛋白結(jié)合力、抗腫瘤活性均優(yōu)于索拉非尼侖伐替尼在中國(guó)肝癌患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性侖伐替尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)侖伐替尼安全性良好，不良反應(yīng)易于監(jiān)測(cè)和管理VEGF、FGF高表達(dá)與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)VEGF、FGF在肝癌患者中表達(dá)上調(diào)VEGF、FGF高表達(dá)患者通常預(yù)后較差侖伐替尼具有VEGFR、FGFR等多靶點(diǎn)抑制作用侖伐替尼對(duì)多個(gè)VEGFR、FGFR亞型均有抑制作用侖伐替尼與蛋白結(jié)合力、抗腫瘤活性均優(yōu)于索拉非尼侖伐替尼在中國(guó)肝癌患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性侖伐替尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)侖伐替尼安全性良好，不良反應(yīng)易于監(jiān)測(cè)和管理VEGF和FGF的高表達(dá)與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)RenumathyDhanasekaran,SalomeBandoh,andLewisR.Roberts.Version1.F1000Res.2016;5:F1000FacultyRev-879.血管新生與腫瘤生長(zhǎng)緊密相關(guān)Ref:1.Ferrara,N.&Adamis,A.P.Naturereviews.Drugdiscovery15,385-403(2016).血管新生指在已存在的毛細(xì)血管的基礎(chǔ)上形成新的血管的過程。腫瘤細(xì)胞若要生存，就須依賴毛細(xì)血管獲得生長(zhǎng)所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。1971年，JudahFolkman博士提出設(shè)想：如果切斷腫瘤的血液供應(yīng)，腫瘤的生長(zhǎng)會(huì)被抑制。1989年，NapoleneFerra博士首次分離并鑒定第一種促進(jìn)血管新生的因子VEGF。2004年，抑制血管新生抗體貝伐珠單抗獲批上市。GFP(Primaryhumancoloncancer)CD31(EC)調(diào)控血管新生的三套馬車Ref:1.CrinòL&MetroG.EurRespirRev.2014Mar1;23(131):79-91.2.CarmelietP&JainRKetal.Nature.2011May19;473(7347):298-307.3.CapdevilaJetal.CritRevOncolHematol.2014Nov;92(2):83-106.配體-受體主要功能中文名稱英文縮寫受體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGFVEGFR促進(jìn)血管新生、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)血管的通透性血小板衍生生長(zhǎng)因子PDGFPDGFR促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活、血管新生、募集周細(xì)胞成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGFFGFR促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化VEGFN=108P=0.012VEGF的表達(dá)水平與肝癌患者預(yù)后緊密相關(guān)1.ChongyiLi,YanliXiong,XueqinYangetal.DrugDesDevelTher.2015;9:1773–1783.2.PoonRT,HoJW,TongCSetal.BrJSurg.2004Oct;91(10):1354-60.不表達(dá)VEGF患者預(yù)后優(yōu)于表達(dá)患者1，低表達(dá)患者預(yù)后優(yōu)于高表達(dá)(血清VEGF＞245.0

pg/ml)患者2VEGF表達(dá)大于44pg/ml無復(fù)發(fā)生存率較差VEGF表達(dá)水平可能提示肝癌復(fù)發(fā)情況1.GaoF1,ZhuHK,ZhuYBet

al.

HepatobiliaryPancreatDisInt.2016Aug;15(4):371-7.2.ZhangW,KimR,QuintiniCetal.LiverTranspl.2015Jan;21(1):101-11.微血管侵犯肝癌患者活體肝移植患者VEGF表達(dá)大于900pg/ml無瘤生存率較差FGF/FGFR信號(hào)通路與肝癌發(fā)展關(guān)系密切1.GauglhoferC,SagmeisterS,SchrottmaierWetal.Hepatology.2011Mar;53(3):854-64.2.PoonRT,NgIO,LauCetal.AmJSurg.2001Sep;182(3):298-304.血清FGF表達(dá)水平隨著TNM分期增加肝癌組織中FGF/FGFR高水平表達(dá)復(fù)發(fā)未復(fù)發(fā)活體肝移植術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者FGF表達(dá)顯著高于未復(fù)發(fā)患者41例2年內(nèi)未復(fù)發(fā)患者vs9例2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)患者FGF的表達(dá)水平可能提示肝癌患者預(yù)后1.PoonRT,NgIO,LauCetal.AmJSurg.2001Sep;182(3):298-304.2.King-WahChiu,ToshiakiNakano,Kuang-DenChenetal.PLoSOne.2015;10(5):e0124943.FGF表達(dá)大于10.8pg/ml無病生存期（DFS）較差N=88P=0.044FGF無法單獨(dú)誘導(dǎo)血管生成，經(jīng)VEGF和FGF共同誘導(dǎo)促進(jìn)血管生成作用最強(qiáng)VEGF和FGF共同誘導(dǎo)顯著促進(jìn)血管生成使用索拉非尼處理MHCC97L肝癌細(xì)胞株，圖A

FGF19過表達(dá)細(xì)胞（FGF19O/E），細(xì)胞活力較對(duì)照組增加；圖BFGFR4敲除細(xì)胞（FGFR4KO），細(xì)胞活力較對(duì)照組明顯下降。圖CFGF19敲除細(xì)胞（shFGF19），在不同索拉非尼處理濃度下，細(xì)胞活力均低于對(duì)照組。（*p<0.05）。ABCFGF19/FGFR4信號(hào)通路是造成索拉非尼耐藥的重要原因GaoLetal.JournalofExperimental&ClinicalCancerResearch(2017)36:8VEGF、FGF高表達(dá)與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)VEGF、FGF在肝癌患者中表達(dá)上調(diào)VEGF、FGF高表達(dá)患者通常預(yù)后較差侖伐替尼具有VEGFR、FGFR等多靶點(diǎn)抑制作用侖伐替尼對(duì)多個(gè)VEGFR、FGFR亞型均有抑制作用侖伐替尼與蛋白結(jié)合力、抗腫瘤活性均優(yōu)于索拉非尼侖伐替尼在中國(guó)肝癌患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性侖伐替尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)侖伐替尼安全性良好，不良反應(yīng)易于監(jiān)測(cè)和管理多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

：VEGFR1-3FGFR1-4PDGFRα

ret原癌基因（RET）、kit原癌基因（KIT）甲磺酸侖伐替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)抑制血管生成、抑制腫瘤生長(zhǎng)、改善微環(huán)境侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)、抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑1.Okamotoetal.CancerLetters2013;2AdaptedfromStjepanovicN,CapdevilaJ.Biologics:TargetsandTherapy.2014.3.IkedaK,etal.JGastroenterol.2017;52:512-9..侖伐替尼對(duì)VEGFR三個(gè)亞型均有抑制作用1.TohyamaOetal.JThyroidRes.2014;2014:638747.IC50(nmol/L)索拉非尼侖伐替尼VEGFR-1214.7VEGFR-2213VEGFR-3162.3侖伐替尼與VEGFR2蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)圖侖伐替尼與VEGFR2的新的結(jié)合模式特征I型II型III型IV型V型DFG構(gòu)象內(nèi)外外無在結(jié)合區(qū)域ATP結(jié)合位點(diǎn)ATP結(jié)合位點(diǎn)及鄰近區(qū)域鄰近區(qū)域不鄰近ATP結(jié)合位點(diǎn)的變構(gòu)位點(diǎn)ATP結(jié)合位點(diǎn)及鄰近區(qū)域選擇性通常低高高高高結(jié)合動(dòng)力學(xué)快慢慢未測(cè)到快解離動(dòng)力學(xué)快慢慢未測(cè)到相對(duì)慢ATP=adenosinetriphosphate;ND=notdetermined;VEGFR=vascularendothelialgrowthfactorreceptor.1.OkamotoKetal.ACSMedChemLett.2015;6:89–94.侖伐替尼通過V型結(jié)合模式與VEGFR2結(jié)合在結(jié)合區(qū)域的變構(gòu)點(diǎn)和ATP位點(diǎn)產(chǎn)生高選擇性和長(zhǎng)滯留時(shí)間作為臨床試驗(yàn)試驗(yàn)的第一個(gè)V型抑制劑，顯示出很高的效力侖伐替尼血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2DFG-inCys

919Glu885Asp1046Phe1047Asn923Gly1048V型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2索拉非尼DFG-outCys

919Glu885Asp1046Phe1047Gly1048Asn923II型侖伐替尼與VEGFR2蛋白親和力更強(qiáng)1:ACSMedChemLett.2014Nov17;6(1):89-94.2:TohyamaO.VascularCell2014BindingModekon(x102s-1M-1)(AssociationSpeed)koff(x10-5s-1)(DissociationSpeed)Kd(nM)(Affinity)LenvatinibV4800992.1SorafenibII792633SunitinibI>1900>57030Lenvatinibbindsfasterandlonger,leadtostrongeraffinitytoVEGFR21LenvatinibhasNewBindingModetoVEGFR2(TypeVBinding)Lenvatinib

selectivelytargetstheRTKfamily2Lenvatinib:半衰期27.6小時(shí)，2小時(shí)達(dá)峰受體酪氨酸激酶侖伐替尼具有VEGF和FGF等多靶點(diǎn)抑制作用1.Okamotoetal.CancerLetters2013;2.TohyamaOetal.JThyroidRes.2014;2014:638747;3.KudoM.LiverCancer.2018;7:1-19.TKRIC50(nmol/L)索拉非尼侖伐替尼VEGFR-1214.7VEGFR-2213VEGFR-3162.3FGFR134061FGFR215027FGFR334052FGFR4340043PDGFRα1.629PDGFR

27160c-KIT14085RET156.4c-KIT=干細(xì)胞因子受體;FGF=成纖維細(xì)胞因子;FGFR=成纖維細(xì)胞因子受體;PDGFR=血小板源生長(zhǎng)因子受體；RET=轉(zhuǎn)染重排;

TKR=酪氨酸激酶受體;VEGF=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;VEGFR=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體索拉非尼侖伐替尼肝癌內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR2FGFR1VEGFPPFGFs血管生成肝癌腫瘤細(xì)胞FGFR1-3FGFsFGFR4PP腫瘤增殖FGF19侖伐替尼侖伐替尼在多種靶點(diǎn)的IC50均明顯低于索拉非尼HUVECs試驗(yàn)，使用VEGF和FGF促進(jìn)血管生成后，再使用侖伐替尼或索拉非尼干預(yù)侖伐替尼組測(cè)得的相對(duì)管長(zhǎng)低于索拉非尼組侖伐替尼有更明顯的抑制血管生成的效應(yīng)侖伐替尼抑制FGF通路的抗血管生成作用1:HoshiTetal.BiochemBiophysResCommun.2019May21;513(1):1-7.8天處理后，侖伐替尼和索拉非尼可有效減少腫瘤微血管密度Hep3B2.1-7模型中腫瘤MVD的定量結(jié)果。數(shù)據(jù)表示為平均值+SEM。***p<0.001，****p<0.0001，與溶媒組比較侖伐替尼具有更強(qiáng)的抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖能力1:AdachiYetal.CancerInvest.2019Apr22:1-14.VEGFLENIC50/SORIC50=0.018(95%CI；0.0078-0.042)LEN,IC50=4.6nMSOR,IC50=250nM侖伐替尼和索拉非尼均可抑制VEGF誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增值，但侖伐替尼效果更優(yōu)侖伐替尼的抗腫瘤活性1:AdachiYetal.CancerInvest.2019Apr22:1-14.攜帶異種移植腫瘤的小鼠被隨機(jī)分入各處理組，然后經(jīng)口給予倉(cāng)伐替尼、索拉非尼或溶媒，每日1次，給藥7天。數(shù)據(jù)表示平均值±SEM。***P＜0.001，****P＜0.0001，與溶媒組相比較。侖伐替尼的抗腫瘤作用1:HoshiTetal.BiochemBiophysResCommun.2019May21;513(1):1-7.組織學(xué)局灶性壞死和相應(yīng)的半胱天冬酶-3陽(yáng)性染色性區(qū)的代表性圖像侖伐替尼（10mg/kg）箭頭所指的位置為腫瘤的局灶壞死。（400倍）H&E染色斷裂的半胱天冬酶-3AHep3B2.1-7異種移植腫瘤中壞死面積相對(duì)于腫瘤總面積的定量分析。數(shù)據(jù)為均值±SD。#，P

<0.05（侖伐替尼10mg/kgvs索拉非尼30mg/kg）；**，P

<0.01；****，P<0.0001vs相應(yīng)的溶媒對(duì)照組。侖伐替尼（mg/kg）索拉非尼（mg/kg）B壞死面積/腫瘤面積侖伐替尼增加了Hep3B2.1-7異種移植物（FGF過表達(dá)）腫瘤中的組織學(xué)壞死面積第4天時(shí)的相對(duì)細(xì)胞數(shù)數(shù)據(jù)表示為平均值±Sd。虛線表示與第1天時(shí)相比相對(duì)細(xì)胞數(shù)為1。*P<0.05，***P<0.001，****P<0.0001vs第0天。模擬血管生成被抑制的腫瘤微環(huán)境的營(yíng)養(yǎng)缺乏培養(yǎng)條件下HCC細(xì)胞的增殖和存活侖伐替尼、E7090和索拉非尼對(duì)HCC細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用數(shù)據(jù)表示為平均值+SD，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001vs未處理對(duì)照組（-）侖伐替尼侖伐替尼相對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)缺乏培養(yǎng)條件下侖伐替尼和E7090（FGFRTKI）誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡侖伐替尼抑制FGF通路的抗腫瘤作用1:HoshiTetal.BiochemBiophysResCommun.2019May21;513(1):1-7.侖伐替尼死細(xì)胞比索拉非尼死細(xì)胞比血管生成抑制誘導(dǎo)的營(yíng)養(yǎng)缺乏環(huán)境侖伐替尼侖伐替尼侖伐替尼增加了FGF信號(hào)傳導(dǎo)通路激活的HCC異種移植腫瘤的局灶性壞死。營(yíng)養(yǎng)缺乏條件下培養(yǎng)條件下，侖伐替尼、E7090以及MAPK藥理抑制作用誘導(dǎo)了FGF19過度表達(dá)HCC細(xì)胞的凋亡侖伐替尼通過抑制VEGF、FGF通路發(fā)揮抗腫瘤作用。侖伐替尼抑制VEGF、FGF通路的抗腫瘤作用1:HoshiTetal.BiochemBiophysResCommun.2019May21;513(1):1-7.VEGF、FGF高表達(dá)與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)VEGF、FGF在肝癌患者中表達(dá)上調(diào)VEGF、FGF高表達(dá)患者通常預(yù)后較差侖伐替尼具有VEGFR、FGFR等多靶點(diǎn)抑制作用侖伐替尼對(duì)多個(gè)VEGFR、FGFR亞型均有抑制作用侖伐替尼與蛋白結(jié)合力、抗腫瘤活性均優(yōu)于索拉非尼侖伐替尼在中國(guó)肝癌患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性侖伐替尼藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)侖伐替尼安全性良好，不良反應(yīng)易于監(jiān)測(cè)和管理主要目的：在不可切除的HCC中國(guó)患者中，評(píng)價(jià)單劑量和多劑量侖伐替尼的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征次要目的：評(píng)價(jià)侖伐替尼的安全特性探索性目的：使用改良的實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評(píng)估侖伐替尼的抗腫瘤效果1給藥時(shí)間表全PK（第1天）全PK（第15天）*在第1天和第15天給藥前和給藥后0.5、1、2、4、6、8和24小時(shí)以及在第一個(gè)周期的第8天和第22天給藥前，收集用于侖伐替尼PK特征的血液樣品。計(jì)劃在第1周期結(jié)束時(shí)截止數(shù)據(jù)進(jìn)行初步分析，此時(shí)所有登記的患者在第1周期內(nèi)完成了所有PK評(píng)估。第二周期（4周）…第一周期（4周）PK評(píng)價(jià)*侖伐替尼8mg（BW<60kg）或12mg（BW≥60kg）每日一次*2018年CSCO廈門年會(huì)研究設(shè)計(jì)BW,bodyweight.1.LencioniR,LlovetJM.SeminLiverDis.2010;30:52-60主要入組標(biāo)準(zhǔn)確診為不可切除的HCCBCLCB期（不適合TACE）或C期

Child-Pugh分級(jí)A年齡≥18歲ECOGPS≤1器官功能正常血壓控制良好（定義為BP≤150/90mmHg）書面知情同意主要排除標(biāo)準(zhǔn)肝臟占位≥50%、明顯的膽道侵犯或者門靜脈主干侵犯BCLC，巴塞羅那臨床肝癌；ECOGPS，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)；TACE，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞

入排標(biāo)準(zhǔn)

侖伐替尼8mg(N=13)侖伐替尼12mg(N=12)合計(jì)(N=25)中位年齡（范圍），歲52(18–61)52(29–75)52(18–75)性別，n(%)

男性12(92.3)9(75.0)21(84.0)

女性1(7.7)3(25.0)4(16.0)體重中位值，kg（范圍）53.0(35–59)69.85(60–90)59.0(35–90)ECOG體能狀態(tài)，n(%)

03(23.1)2(16.7)5(20.0)110(76.9)10(83.3)20(80.0)Child-Pugh評(píng)分，n,(%)

512(92.3)10(83.3)22(88.0)61(7.7)2(16.7)3(12.0)肉眼可見的門靜脈侵犯，n(%)2(15.4)1(8.3)3(12.0)肝外擴(kuò)散，n(%)6(46.2)3(25.0)9(36.0)肝硬化病史，n(%)12(92.3)8(66.7)20(80.0)BCLC分期系統(tǒng)，n(%)

B期1(7.7)2(16.7)3(12.0)C期12(92.3)10(83.3)22(88.0)致癌因素，n(%)

乙型肝炎12(92.3)10(83.3)22(88.0)

丙型肝炎1(7.7)1(8.3)2(8.0)

不詳01(8.3)1(4.0)患者特征除tmax和tss,max外，數(shù)據(jù)均用均值±SD顯示，tmax

和tss,max用中位值（最小值-最大值）顯示。最后一個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)為給藥后24小時(shí)。AUC(0-t)=濃度-時(shí)間曲線下0時(shí)至最后1個(gè)可定量濃度的面積，AUC(0-τ)=多次給藥時(shí)一個(gè)給藥間期內(nèi)的濃度-時(shí)間曲線下面積，Cmax=觀察到的最高濃度，Css,av=平均穩(wěn)態(tài)濃度，Css,max=穩(wěn)態(tài)時(shí)觀察到的最高濃度，Css,min=穩(wěn)態(tài)時(shí)觀察到的最低濃度，tmax=藥物濃度達(dá)峰時(shí)間，tss,max=穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥物濃度達(dá)峰時(shí)間。a:1例患者由于在采集PK血樣之前服藥而被剔除。b:每組中各有1例患者由于暫停給藥或降低劑量而被剔除。

參數(shù)

單位侖伐替尼8mg(N=13)12mg(N=12)單次劑量Cmaxng/mL159±62.9170±70.4atmaxh2.00(1.00–4.07)2.08(1.05–8.00)aAUC(0-t)ng?h/mL1290±4591660±581a多次劑量Css,maxng/mL204±119b264±144bCss,minng/mL19.9±10.1b33.5±13.9bCss,avng/mL70.3±35.1b99.3±38.7btss,maxh2.44(1.75–4.05)b2.50(1.58–4.86)bAUC(0-τ)ng?h/mL1690±843b2380±932bPK參數(shù)A：顯示了8mg（n=12）和12mg（n=11）劑量的Css,max

B：顯示了8mg（n=12）和12mg（n=11）劑量的AUC(0-τA劑量（mg）B劑量（mg）穩(wěn)態(tài)時(shí)PK參數(shù)個(gè)體值的分布*在主要分析的截止日期，14例患者（56%）仍在接受研究治療。11例患者（44%）因疾病進(jìn)展（28%）、患者選擇（12%）和AE（4%）停止研究治療。截止日期（2017年06月28日）

合計(jì)(N=25)