新生兒遺傳代謝病篩查

新生兒遺傳代謝病篩查新生兒疾病篩查是指對每個出生的嬰兒，通過先進的實驗室檢測發(fā)現(xiàn)某些危害嚴(yán)重的先天性遺傳代謝病，從而早期診斷、早期治療，避免因腦、肝、腎等不可逆損害所導(dǎo)致的智力、生長發(fā)育障礙甚至死亡遺傳代謝病遺傳代謝?。↖nheritedMetabolicDisorders，IMD）是指基因突變引起酶缺陷、細胞膜功能異?；蚴荏w缺陷導(dǎo)致中間或旁路代謝產(chǎn)物蓄積，或終末代謝產(chǎn)物缺乏引起疾病大多數(shù)是常染色體隱性遺傳，少數(shù)性遺傳或伴性遺傳單病發(fā)病率低，但總體發(fā)病率可達活產(chǎn)嬰兒的1／500人類孟德爾遺傳病統(tǒng)計(2011)疾病種類數(shù)量常染色體遺傳病18795X-連鎖遺傳病1124Y-連鎖遺傳病59線粒體病65合計20043?小分子病氨基酸 苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥有機酸 甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥尿素 先天性高氨血癥脂肪酸 氧化異常碳水化合物半乳糖血癥、糖原累積癥、果糖不耐受癥蛋白 家族性高脂蛋白血癥、無白蛋白血癥金屬 肝豆?fàn)詈俗冃?、Menkes病嘌呤 雷-尼二氏綜合癥色素 高鐵血紅蛋白血癥、卟啉病激素 克汀病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥遺傳代謝病的種類–已命名600多種先天性蛋白質(zhì)代謝障礙先天性代謝障礙改善或限制全球發(fā)病率苯丙酮尿癥苯丙氨酸1：10000－20000土耳其－1：2600楓糖尿病亮氨酸，纈氨酸，異亮氨酸

1：85000在美國的安曼教徒和孟諾派教徒1：380酪氨酸血癥苯丙氨酸，酪氨酸1型1：100000高胱氨酸尿癥蛋氨酸1：334000愛爾蘭－1：65000先天性蛋白質(zhì)代謝障礙先天性代謝障礙變更或限制全球發(fā)病率鳥氨酸代謝障礙蛋白質(zhì)1：30000丙酸或甲基丙二酸血癥纈氨酸，異亮氨酸，蛋氨酸，蘇氨酸丙酸：1：100000甲基丙二酸：1：25000－480001型戊二酸尿癥賴氨酸，色氨酸1：40000高加索人種亮氨酸代謝障礙亮氨酸異戊二酸血癥1：50000遺傳代謝病的種類細胞器病溶酶體貯積癥粘多糖病，神經(jīng)節(jié)腦苷脂病，等過氧化物酶體病腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，等線粒體病

Leigh綜合征，MELAS合成缺陷蛋白糖基化異常綜合征，等病種多達20000多種，病因復(fù)雜，表型復(fù)雜可以發(fā)生在胚胎～成年各個時期，以兒童多見隨著診斷與治療學(xué)研究的進步，遺傳性疾病的病因診斷率顯著提高，越來越多的疾病成為可治可防的疾病遺傳代謝病的臨床特征臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可累積單個臟器，也可能導(dǎo)致多臟器損害，引起神經(jīng)、腎臟、心血管、血液、消化、皮膚、眼、耳等功能損害，導(dǎo)致殘障致死率很高，已經(jīng)成為我國兒童死亡的主要原因之一神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)精神運動發(fā)育落后/智力低下驚厥意識障礙，嚴(yán)重時昏迷，死亡共濟失調(diào)不自主運動肌張力異常肌力下降精神行為異常：煩躁、多動、孤獨癥傾向消化系統(tǒng)表現(xiàn)在進食碳水化合物或蛋白飲食后出現(xiàn)拒食，嘔吐，腹瀉，肝大，黃疸，喂養(yǎng)困難（肝臟是最常見的受累器官，多表現(xiàn)為慢性肝炎、肝硬化，反復(fù)出現(xiàn)疲乏、食欲差，嘔吐、黃疸、浮腫或腹水等。有少數(shù)表現(xiàn)為急性肝炎，甚至迅速發(fā)展至急性肝功能衰竭）皮膚、毛發(fā)異常色素減少：PKU色素增多：腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良魚鱗癬：植烷酸沉積癥脫發(fā)、皮疹：生物素酶缺乏皮膚角質(zhì)血管瘤：Fabry氏病脆發(fā)：Menkes綜合征眼部異常角膜渾濁：粘多糖、Fabry病白內(nèi)障：半乳糖血癥，同型胱氨酸尿癥青光眼和晶狀體半脫位：同型胱氨酸尿癥眼底櫻桃紅斑：神經(jīng)節(jié)苷酯病，尼曼匹克病。耳聾粘多糖腦白質(zhì)營養(yǎng)不良MenkesSyndrome面容、體態(tài)、氣味PKU：鼠尿味、楓糖尿癥：糖尿味糖原累積病粘多糖代謝紊亂以低血糖、高血氨和代謝性酸中毒最常見低血糖+高乳酸→糖代謝病，低血糖+高乳酸+間歇酮中毒→有機酸尿癥高乳酸性代酸→脂肪酸氧化缺陷，丙酮酸脫氫酶缺陷高血氨+輕度代酸→尿素循環(huán)障礙病高血氨+中重度代酸→支鏈氨基酸代謝障礙1934年，挪威生化學(xué)家、醫(yī)生Folling發(fā)現(xiàn)PKU患者尿液與FeCl3發(fā)生反應(yīng)生成綠色物質(zhì)（苯丙酮和苯丙酮酸）1961年，美國Guthrie教授干燥濾紙血片中苯丙氨酸半定量法—細菌增殖抑制試驗，使PKU的研究進入了一個新的時代，奠定了新篩的基礎(chǔ)新篩的先驅(qū)者1973年，Dussault發(fā)明了濾紙血斑放射免疫法檢測4-7天的新生兒末梢血中的甲狀腺素

（T4）1975年，Lrie和Naruse等用濾紙血斑測定促甲狀腺素（TSH）進行CH的篩查新的檢測技術(shù)血串聯(lián)質(zhì)譜分析（tandemmassspectrometry,MS/MS）：將兩個質(zhì)譜儀串聯(lián)后進行二級質(zhì)譜檢測，檢測血氨基酸、酰基肉堿等幾十種代謝產(chǎn)物，可對幾時種代謝病進行篩查和診斷尿氣相色譜質(zhì)譜分析（gaschromatographymass,GC-MS):檢測尿有機酸、氨基酸、糖代謝產(chǎn)物已經(jīng)開展即將開展未開展西藏青海甘肅內(nèi)蒙古黑龍江

吉林遼寧貴州廣西海南湖南江西福建臺灣浙江江蘇上海山東陜西山西寧夏新疆四川湖北河南安徽云南河北北京天津廣東

香港

澳門重慶國內(nèi)串聯(lián)質(zhì)譜開展現(xiàn)狀《新生兒疾病篩查管理辦法》2009年6月1日起施行本法規(guī)定的全國新生兒疾病篩查病種包括先天性甲狀腺功能減低癥、苯丙酮尿癥等新生兒遺傳代謝病和聽力障礙ACMG關(guān)于篩查病種的建議美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會（ACMG）建議將54種疾病納入到新生兒篩查項目中，包括： 29種首要疾病（CoreCondition）：（見下表）

ACMG推薦的首選篩查項目（29種）有機酸血癥（9）

氨基酸代謝?。?）脂肪酸代謝?。?）血紅蛋白?。?）

其他疾?。?）Hb

S/SHb

S/AHb

S/CMCADVLCADLCHADTFPCUDIVAGAIHMGMCDMUT3-MCCPKUMSUDHCYSCITASATYPⅠCHBIOCAHGALTHEARCFCb1A,BPROPBKT

25種次要疾?。╯econdary

targets）。即疾病屬于首要疾病鑒別診斷的一部分。

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美國新生兒篩查概況?篩查政策：無國家篩查政策，51個州獨立法律管轄篩查?篩查量：4,000,000/年?篩查項目： ?51個州共同的法定篩查項目 內(nèi)分泌?。篊H、CAH 血紅蛋白病：S/S、S/A、S/C 其它：BIO、CF、GALT 脂肪酸代謝疾?。篖CHAD、MCAD、VLCAD 有機酸代謝疾?。篏A-I、HMG、IVA、Cbl-A,B、BKT、MUT、PROP 氨基酸代謝疾?。篈SA、CIT、HCY、MSUD、PKU ?部分州的法定篩查項目還包括：聽力、CCHD、SCID、G6PD、TOXO、5-OXO等。?篩查費用： ?個人支付、第三方支付、醫(yī)療補助計劃（Medicaid）等

新生兒篩查和遺傳代謝病領(lǐng)域最成功、最經(jīng)典的病種：先天性甲低苯丙酮尿癥

先天性甲狀腺功能減低癥疾病危害嚴(yán)重，導(dǎo)致智力低下、生長障礙世界各國甲低的發(fā)病率為1/1000-1/5000我國3500萬篩查資料顯示：發(fā)病率1/2050，每年新增5300例，累計患者26萬例隨著新生兒疾病篩查的推廣，規(guī)范疾病的診斷治療非常重要2012年全國各省CH發(fā)病率情況（1/萬）

甲狀腺激素的生理作用氧化產(chǎn)熱加速細胞內(nèi)氧化過程，產(chǎn)熱↑、基礎(chǔ)代謝↑蛋白質(zhì)促進蛋白質(zhì)合成，增加酶活力糖促進糖原分解、利用脂肪促進脂肪分解、利用水維持組織間隙大分子物質(zhì)由淋巴管吸收回血無機鹽影響鈣、磷的周轉(zhuǎn)率維生素參與維生素代謝，尤其維生素組織促進組織、細胞生長發(fā)育成熟骨骼促進骨、軟骨的生長發(fā)育、鈣磷沉積大腦促進大腦皮層細胞增生、分化、成熟

對神經(jīng)系統(tǒng)的作用小兒大腦皮層生長成熟過程大腦皮層：孕2月形成孕5月分化胎兒期末－出生8月增生、分化高峰

3歲分化完成大腦皮層的分化成熟過程必需有甲狀腺激素的參與

臨床表現(xiàn)新生兒期癥狀生理性黃疸延遲腹脹、便秘，易誤診為巨結(jié)腸代謝率低表現(xiàn)為睡眠多反應(yīng)遲鈍，哭聲低、聲嘶、喂養(yǎng)困難、體溫低、末稍循環(huán)差

典型癥狀（半年后）

特殊面容和體態(tài)面容：眼距寬、鼻梁寬平；舌大而厚，常伸出口外；面部粘液水腫，眼瞼浮腫；頭大頸短體態(tài)：身材矮小，四肢短小，上部量/下部量>1.5智力低下生理功能低下四少-少食、少哭、少動、少汗五慢-呼吸慢、脈搏慢、反應(yīng)慢、生長慢、腸動慢六低-體溫低、血壓低、肌張力低、哭聲低、心音低、心電壓低鑒別診斷貧血佝僂病軟骨發(fā)育不全先天性巨結(jié)腸先天愚型粘多糖病誤診情況：

27例在院內(nèi)外多次就診，曾誤診為貧血8例次，先天性巨結(jié)腸6例次（其中2人手術(shù)），佝僂病5例次，腦發(fā)育障礙5例次，營養(yǎng)不良4例次，先天愚型2例次，GHD2例次，新生兒敗血癥1例次

臨床誤診誤治雜志1999,1（12）新生兒先天性甲低的篩查我國新生兒甲低篩查起始1981年目的：早期診治，預(yù)防智能障礙只檢出原發(fā)性甲低和高TSH血癥方法：出生72h后，7天之內(nèi)，足跟采血，滴于濾紙片，測干血濾紙片TSH值低或極低出生體重兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲，可出現(xiàn)TSH延遲升高，為防止假陰性，可在生后2-4周或體重超過2500g時重新采血復(fù)查FT4、TSH約5%的先天性甲低患兒無法通過新生兒篩查系統(tǒng)檢出全國不同地區(qū)新生兒篩查率

新生兒篩查與治療T4↓,TSHN,T4N，TSH↑持續(xù)性THS↑（6-10mμ/L，在第1月）T4↓（＜3μg/dl）延遲TSH↑復(fù)查TT4,FT4,TSH暫時性甲低中樞性甲低TBG缺乏臨床表現(xiàn)與中樞性甲低一致開始治療暫時性/永久性輕型甲低下丘腦-垂體-甲狀腺軸成熟延遲TH抵抗唐氏綜合征復(fù)查TSH在2-4周孤立性低T4血癥（每月監(jiān)測T4濃度）TSH正常2周以內(nèi)復(fù)查TSH，TT4、FT4持續(xù)TSH↑（＞10mμ/L）不治療

治療3年再評價甲狀腺功能低體重兒，極低體重兒足月兒病態(tài)足月兒在2周復(fù)查TT4，F(xiàn)T4,TSH持續(xù)T4↓，TSH↑開始治療AmericanAcademyofpediatrics.PEDIATRICS2006;117:2290-2303先天性甲低預(yù)后先天性甲低病人治療越早，預(yù)后越佳，新生兒疾病篩查的逐步開展使病人有可能在出生后1月內(nèi)甚至更早得到確診和治療，從而獲得最佳的最終IQ。文獻表明篩查檢出的CH經(jīng)早期治療者平均IQ僅比正常對照組減少6.3。如出生時甲低病情較重（T4水平極低，甲狀腺缺如）者，則對今后智商具有高危性影響，遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可能性較大。大多數(shù)早期治療病例均可獲得較高智商，苯丙酮尿癥（PKU）是又稱為高苯丙氨酸血癥，是一種較常見的遺傳性氨基酸代謝病，遺傳模式為常染色體隱性遺傳。主要由于肝臟苯丙氨酸羥化酶（PAH）或合成輔酶四氫生物蝶呤（BH4）的相關(guān)酶缺乏或活性低下，導(dǎo)致苯丙氨酸（Phe）代謝障礙，苯丙氨酸及酮酸蓄積并從尿中大量排出而得名。本病發(fā)病率具有種族和地域差異，我國目前統(tǒng)計約為1／11000，且北方高于南方。苯丙酮尿癥2012年全國各省PKU發(fā)病率情況（1/萬）苯丙酮酸尿癥---發(fā)病機理

典型PKU是由于患兒肝細胞內(nèi)缺乏苯丙氨酸羥化酶

非典型PKU是缺乏苯丙氨酸羥化過程中所必需的輔酶臨床癥狀更重、治療更困難發(fā)病率占苯丙酮尿癥患兒的1%左右苯丙酮尿癥---分類苯丙酮尿癥---臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)：智能落后、多動、癲癇智力損害（進行性）：生后3-6月出現(xiàn)，如不治療將造成中度至極重度智力低下近半數(shù)合并癲癇煩躁、易激惹、抑郁、多動、孤獨癥傾向等精神行為異常外貌：毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺；

皮膚干燥，濕疹其他：汗、尿有鼠尿臭味PKU的上述癥狀大部分是可逆的

PKU,11月PKU雙胎,22歲苯丙酮尿癥---診斷本病為少數(shù)可治性遺傳代謝病之一，應(yīng)力求早期診斷和治療，以避免神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆性損傷新生兒篩查是目前早期發(fā)現(xiàn)本病的有效手段實驗室檢查苯丙酮尿癥---治療重視膳食管理必需的可以延長生命復(fù)雜需要臨床管理苯丙酮尿癥的膳食管理膳食監(jiān)測食物紀(jì)錄血液中苯丙氨酸的水平通過復(fù)雜的膳食管理，對PKU進行治療限制飲食降低不能被分解的氨基酸水平低水平的苯丙氨酸（Phe）＝低水平的蛋白質(zhì)限制或清除含苯丙氨酸高的食物很多營養(yǎng)素不足很多“允許”的食物能量不足單純的限制性飲食不能滿足營養(yǎng)需求低苯丙氨酸膳食禁食：肉、魚、雞肉、火雞、牛奶