丙硫菌唑晶形專利仍在保護(hù)中晶形Ⅱ性能穩(wěn)定防效好

丙硫菌唑（prothioconazole）是由作物科學(xué)公司開發(fā)的三唑硫酮類殺菌劑，幾乎對麥類所有病害都有很好的防效。丙硫菌唑在中國的化合物專利（CN1058712C、CN1060473C）已于2015年11月7日到期，但其晶形專利（CN1681390B）仍在保護(hù)期內(nèi)，希望國內(nèi)企業(yè)在開發(fā)丙硫菌唑產(chǎn)品時注意規(guī)避。60余個國家上市，全球第二大殺菌劑雖然丙硫菌唑因健康風(fēng)險在中國的登記仍懸而未決，但全球來看，它已在60多個國家登記和銷售。2004年，丙硫菌唑上市；2016年，其全球銷售額為7.90億美元；在2006—2016年的10年間，丙硫菌唑的復(fù)合年增長率為16.4%。2016年，在全球殺菌劑排行榜中，丙硫菌唑高居第2位，次于嘧菌酯（12.70億美元），成功超越了吡唑醚菌酯（7.65億美元）。

晶形Ⅰ和晶形Ⅱ，產(chǎn)品性能大相徑庭根據(jù)丙硫菌唑的化合物專利（WO9616048），在N-甲基-吡咯烷酮存在下，在約200℃，使2-(1-氯環(huán)丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇（簡稱“中間體1”）與硫反應(yīng)制得丙硫菌唑；或在己烷存在下，使中間體1首先與正丁基鋰反應(yīng)，然后在四氫呋喃存在下與硫反應(yīng)，可以制得丙硫菌唑。研究發(fā)現(xiàn)，丙硫菌唑有兩種結(jié)晶形式，分別稱為：晶形Ⅰ和晶形Ⅱ，或Ⅰ型和Ⅱ型。關(guān)于這兩種結(jié)晶形式最早公開于US5789430和美國專利公布號No.2006/0106080中。其中，晶形Ⅰ在室溫下呈亞穩(wěn)態(tài)，晶形Ⅱ在室溫下是熱力學(xué)穩(wěn)定的。不同晶形的丙硫菌唑除外觀和硬度不同外，其穩(wěn)定性、溶解性、吸濕性、熔點(diǎn)、顆粒密度和流動性等也不相同，從而使加工產(chǎn)品的質(zhì)量和藥效也不相同。研究發(fā)現(xiàn)，丙硫菌唑晶形Ⅱ特別適用于防治許多真菌和細(xì)菌病害。與相應(yīng)的熱力學(xué)穩(wěn)定晶形相比，亞穩(wěn)態(tài)晶形會對活性化合物或其制劑的制備方法及其在運(yùn)輸或存儲過程中的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。據(jù)報道，當(dāng)使用熱力學(xué)亞穩(wěn)態(tài)晶形時，在制備或存儲過程中，可能會部分或全部轉(zhuǎn)化成另一種多晶型。這會導(dǎo)致不希望的晶體生長（再結(jié)晶）、生物可利用率改變、結(jié)塊或附聚，這種轉(zhuǎn)化是自發(fā)的或在較長時間內(nèi)發(fā)生，且不可預(yù)測。此外，丙硫菌唑的亞穩(wěn)態(tài)晶形Ⅰ具有不利于實際應(yīng)用的物化性質(zhì)。而晶形Ⅱ是熱力學(xué)穩(wěn)定的，其制備或存儲，無論是純化合物還是制劑，尤其是懸浮濃縮液，都不產(chǎn)生任何問題。丙硫菌唑晶形Ⅱ非常適用于制備制劑，即使在制備制劑后活性化合物不再以晶形存在，但仍存在于溶液中。尤其是，在各種情況下，晶形Ⅱ被定量轉(zhuǎn)化為所需制劑，有效降低了由于凝結(jié)和/或沉積導(dǎo)致的劑量不準(zhǔn)。

晶形Ⅱ?qū)＠?023年7月9日到期2003年7月10日，農(nóng)作物科學(xué)股份公司（即“拜耳作物科學(xué)公司”）在中國申請了“2-[-2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮的晶形Ⅱ”的專利，2010年5月26日獲得授權(quán)，授權(quán)公告號為CN1681390B，此專利將于2023年7月9日到期。此發(fā)明涉及圖1化合物（即丙硫菌唑）的晶形Ⅱ、其制備方法及其用于防治不需要的微生物的用途。圖1

丙硫菌唑的結(jié)構(gòu)式丙硫菌唑晶形Ⅰ和晶形Ⅱ可用明顯不同的熔點(diǎn)表征，也可用各自的拉曼光譜和顆粒密度等來表征。丙硫菌唑晶形Ⅱ的特征在于：在特定波數(shù)（cm-1）處具有拉曼光譜中的峰最大值，具有特定的鍵長和鍵角，其單胞具有特定的晶胞參數(shù)，熔點(diǎn)為138.3℃，顆粒密度為1.471mg/m3。根據(jù)CN1681390B專利，制備丙硫菌唑晶形Ⅱ的方法是：將該物質(zhì)的晶形Ⅰ懸浮或溶解在選自水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、2-丁酮和乙酸乙酯的稀釋劑中，然后在0～90℃進(jìn)行攪拌。這些優(yōu)選稀釋劑（即溶劑）可以單獨(dú)使用，或混合使用。實施該方法的溫度為0～90℃，優(yōu)選0～80℃，特別優(yōu)選50～80℃。此方法一般在常壓下進(jìn)行，也可加壓進(jìn)行。較高的溫度、完全溶解丙硫菌唑晶形Ⅰ的溶劑、加入晶形Ⅱ晶種等，有利于晶形Ⅰ向晶形Ⅱ的轉(zhuǎn)化。

“丙硫菌唑的結(jié)晶變體”專利也在保護(hù)中2009年6月17日，馬克特辛姆化學(xué)工廠有限公司（即“馬克西姆”，現(xiàn)在的“安道麥”）申請了“丙硫菌唑的結(jié)晶變體”的專利，2015年2月4日獲得授權(quán)，授權(quán)公告號為CN10