帕金森病發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀(一)

帕金森病發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀(一)作者：張艷玲，蘇炳銀，文燦，梁亞杰

【關(guān)鍵詞】帕金森病；發(fā)病機(jī)制;病因

帕金森病(parkinsondisease，PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種變性疾病，中老年發(fā)病，起病緩慢，慢性進(jìn)行性發(fā)展，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)異常和運(yùn)動(dòng)減少為主要表現(xiàn)。主要病變?cè)诤谫|(zhì)致密帶，可累及藍(lán)斑、迷走神經(jīng)背核等。盡管病理改變位置明確、局限，但帕金森病的病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，本文就PD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展作一綜述。

1遺傳因素

1.1PD致病基因的研究

在對(duì)家族性PD相關(guān)基因的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10個(gè)染色體位點(diǎn)以孟德爾遺傳方式與PD連鎖，分別命名為PARK110。其中5個(gè)涉及常染色體顯性遺傳，4個(gè)以常染色體隱性遺傳方式傳遞，另外1個(gè)可能與晚發(fā)性散發(fā)PD有關(guān)。此外，以下位點(diǎn)的克隆也進(jìn)一步確認(rèn)了基因異常在家族性PD發(fā)病中的作用。Polymeropolous等首次成功地將一個(gè)意大利PD家系的致病基因定位于4q2123。進(jìn)一步的研究中，僅有G88C、G209A兩個(gè)錯(cuò)義突變Ala53Thr和Ala30Pro)被確認(rèn)。研究發(fā)現(xiàn)：突變的αsynuclein基因即為致病基因，可能有利于形成淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)，參與Lewy小體形成。其他的種族和PD家系中未發(fā)現(xiàn)αsynuclein的突變〔12〕。UCHL1基因于1987年被克隆，定位于4p14染色體，常染色體顯性遺傳的一種基因。目前，僅發(fā)現(xiàn)一個(gè)來自德國(guó)的PD家系的姐弟兩人的單個(gè)突變(I93M)。有研究對(duì)11個(gè)常染色體顯性遺傳PD家系進(jìn)行了UCHL1的整個(gè)編碼區(qū)測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了3號(hào)外顯子區(qū)S18Y多態(tài)性。隨后的研究也證實(shí)S18Y多態(tài)性與PD發(fā)病呈負(fù)相關(guān)〔3〕。Parkin基因異常首先在日本的常染色體隱性遺傳的青少年型家族性PD(ARJP)家系中被發(fā)現(xiàn)。parkin基因的突變頻率隨著發(fā)病年齡的增加明顯下降；而parkin相關(guān)性PD在全世界范圍的廣泛分布，也說明parkin基因突變對(duì)PD發(fā)病機(jī)制方面的重要作用〔45〕。

1.2PD易感基因的研究

目前，多數(shù)認(rèn)為PD散發(fā)病例是在遺傳易感性和環(huán)境雙重作用的結(jié)果。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種易感基因，如羥化缺陷相關(guān)基因(異哇胍4羥化酶，CYP2D6)、氧化應(yīng)激過度相關(guān)基因（CYP2E1、單胺氧化酶B、超氧化物歧化酶）、芳香胺的解毒障礙相關(guān)基因（N乙酰轉(zhuǎn)移酶，NAT）等。這些易感基因的功能改變，將通過影響氧化應(yīng)激及芳香胺類和肼類物質(zhì)的代謝等途徑，使PD的發(fā)病增加〔78〕。

1.3線粒體DNA與PD

PD患者黑質(zhì)和血小板線粒體復(fù)合物Ⅰ活力下降，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)MPTP的毒性作用機(jī)制是MPP+選擇性地抑制了黑質(zhì)細(xì)胞線粒體呼吸鏈中復(fù)合物Ⅰ的活性，ATP合成障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞變性死亡。因此研究者一直重視線粒體功能與PD關(guān)系的研究。線粒體復(fù)合物Ⅰ由核DNA(nDNA)和線粒體DNA(mtDNA)共同編碼。有研究表明mtDNA異常參與引起PD患者線粒體復(fù)合物Ⅰ活力下降。但是研究沒能證實(shí)PD患者mtDNA異常，流行病學(xué)資料表明PD患者無明顯性別差異，因此即使mtDNA參與PD發(fā)病機(jī)制，也不是主要因素。

1.4其它遺傳因素

遺傳因素致病除基因機(jī)制外，還包括表觀遺傳機(jī)制。目前對(duì)表觀遺傳學(xué)與PD發(fā)病機(jī)制的關(guān)系的認(rèn)識(shí)還不夠深入，但是已有的研究提示表觀遺傳學(xué)的改變，可能通過影響多巴胺合成基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、或者通過影響細(xì)胞凋亡，而影響PD疾病的進(jìn)展。而表觀遺傳改變和基因改變的主要區(qū)別在于，表觀遺傳改變是可逆的，能被治療劑所逆轉(zhuǎn)。因此表觀遺傳學(xué)的研究，可能為控制PD提供參考。

2環(huán)境因素

除遺傳因素外，環(huán)境因素也是帕金森病發(fā)病機(jī)制研究的另一焦點(diǎn)。美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)吸毒者誤用1甲基4苯基1,2,3,6四氫吡啶(1methyl4phenyl1,2,3,6tetrahydropyridine,MPTP)后，其行為癥狀、生化改變、藥物治療反應(yīng)和某些病理變化與原發(fā)性PD病人的改變十分相似，而且，接觸MPTP后黑質(zhì)DA能神經(jīng)元會(huì)呈現(xiàn)漸進(jìn)性損毀，由此可能也會(huì)表現(xiàn)出與PD臨床癥狀相類似的發(fā)展，但在病理上未發(fā)現(xiàn)典型的lewy小體。MPTP本身不具有毒性作用，其神經(jīng)毒機(jī)制為：MPTP經(jīng)單胺氧化酶B(MAOB)催化轉(zhuǎn)變?yōu)?甲基4苯基吡啶離子(1methyl4phenylpyridinium，MPP+)后，MPP+經(jīng)DA重?cái)z取途徑聚積在DA能神經(jīng)元內(nèi)，再經(jīng)主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)入線粒體。在線粒體內(nèi)，選擇性地抑制呼吸鏈中NADHCoQ還原酶(復(fù)合物I)的活性，干擾ATP的合成；MPP+也可以導(dǎo)致復(fù)合物I失電子，使其產(chǎn)生過氧化物，通過產(chǎn)生的大量自由基，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性死亡。隨著MPTP引起的PD病例的研究，提出環(huán)境因素與PD發(fā)病機(jī)制有關(guān)的學(xué)說。與MPP+結(jié)構(gòu)相似的百草枯，以及其他吡啶類物質(zhì)，均具有與MPTP相似的神經(jīng)毒作用。其他與PD有關(guān)的環(huán)境因素是興奮性毒素、錳塵和一氧化碳等。

3興奮性毒性

在PD動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)丘腦底核谷氨酸能神經(jīng)元放電增加，從而提出了興奮性神經(jīng)毒作用可能參與PD的發(fā)病機(jī)制。如興奮性氨基酸(EAA)釋放過多或滅活機(jī)制受損將對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性作用。在EAA的受體中，N甲基D天門冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒作用與DA能神經(jīng)元變性有關(guān)。生理情況下，紋狀體神經(jīng)元的活動(dòng)是由黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的抑制及大腦皮層Glu能神經(jīng)元的興奮相制約完成的，由于PD黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元缺失，造成Glu能神經(jīng)元的興奮性活動(dòng)增強(qiáng)。NMDA受體活化后，引起了廣泛的鈣離子內(nèi)流并在線粒體內(nèi)快速堆積，導(dǎo)致線粒體功能喪失。NMDA受體的興奮還可增加一氧化氮合成酶的活性，使一氧化氮合成增加，產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用。

4鈣的細(xì)胞毒作用

維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白(CalbindinD28K)廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過激活鈣/鎂ATP酶的活性，充當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣緩沖劑的作用。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度增高可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性，因此鈣結(jié)合蛋