亞裔兒童ABCB1基因C3435T-多態(tài)性對患急性淋巴細胞白血病危險

亞裔兒童ABCB1基因C3435T多態(tài)性對患急性淋巴細胞白血病危險性的影響相關(guān)文獻研究摘要目的：通過meta分析準確評估ABCB1基因C3435T多態(tài)性對兒童患急性淋巴細胞白血?。ˋLL）危險性的影響。方法：在Embase、PubMed、Elsevier、CNKI、WanFangData中檢索關(guān)于ABCB1C3435T多態(tài)性與兒童ALL風(fēng)險之間關(guān)聯(lián)的相關(guān)文獻。95%置信區(qū)間和優(yōu)勢比用來評估兩者之間的關(guān)聯(lián)性，并對結(jié)果的穩(wěn)定性和偏倚性做出評估。結(jié)果：納入的11篇文獻含有對照組1681例，兒童ALL組2755例。隱性(TTvsCC+CT)模型、共顯性（TTvsCC）模型中的ABCB1C3435T多態(tài)性與ALL呈明顯相關(guān)性（TTvsCT+CC：OR=1.54，95%CI=1.08~2.40，P=0.01；TTvsCC：OR=1.45，95%CI=1.06~2.18，P=0.03)。按人群種族進行亞組分析顯示在高加索兒童中兩者之間不存在顯著的相關(guān)性（P>0.05）；而在亞洲兒童中隱性與共顯性模型均顯著關(guān)聯(lián)（TTvsCT+CC：OR=2.24，95%CI=1.16~4.48，P=0.01；TT與CC：OR=2.05，95%CI=1.08~3.92，P=0.02）。敏感性分析該研究的meta-analysis相對穩(wěn)定。Begg’stest和Egger’stest結(jié)果排除了出版偏倚的可能性。結(jié)論:meta分析表明亞裔兒童ABCB1基因C3435T多態(tài)性與ALL的風(fēng)險增加相關(guān)。關(guān)鍵詞ABCB1；C3435T；基因多態(tài)性；兒童；急性淋巴細胞白血病；風(fēng)險兒童急性淋巴細胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)是兒童惡性疾病中比較常見的一類[1]。惡性淋巴細胞不斷在患兒的血液、臟器官及骨髓克隆、增殖，從而引起異質(zhì)性紊亂性疾病[2]。目前，導(dǎo)致兒童患有ALL的病因尚不清楚，但有研究表明基因遺傳和特定的環(huán)境在誘發(fā)兒童ALL中起著重要的作用[3]。ABCB1(adenosinetriphosphate-bindingcassette，subfamilyB，member1gene)基因編碼的膜轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白(P-gp)屬于ATP結(jié)合盒(ABC)超家族的一員[4]。其功能是將細胞代謝物等排出細胞。研究認為，ABCB1基因位點多態(tài)性與多種病變存在相關(guān)[5]。C3435TSNP(rs1045642)是ABCB1編碼區(qū)最常見的多態(tài)位點之一，它位于第26號外顯子[6]。盡管C/T的替換并不會引起編碼蛋白的改變，但其與血漿P-gp底物濃度的改變顯著相關(guān)[7]。近年來，許多研究檢查了不同人群中ABCB1C3435T多態(tài)性與兒童ALL風(fēng)險的關(guān)系，但所得結(jié)果缺乏一致性[8-18]。本研究采用Meta分析方法全面評估ABCB1基因C3435T多態(tài)性與兒童ALL風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)性。研究結(jié)果顯示兩者之間的關(guān)聯(lián)性與人群的種族相關(guān)。1資料與方法1.1資料搜索在Embase、PubMed、Elsevier、CNKI、WanFangData中檢索關(guān)于ABCB1C3435T多態(tài)性與ALL風(fēng)險相關(guān)性的文章。語言限制為中英兩種語言。檢索詞為“MDR1/ABCB1”、“兒童急性淋巴細胞白血病”、“childhoodacuteleukemia”、“基因多態(tài)性”、“polymorphism”、“variant”。此外，相關(guān)綜述文章的參考文獻和利用關(guān)鍵詞搜索出的文章再次通過手動檢索確認這些文章是否應(yīng)納入本研究。會議摘要和未發(fā)表的成果不納入本研究。1.2納入和排除標準納入標準為：（1）文章是關(guān)于ABCB1基因C3435T多態(tài)性與ALL相關(guān)性的病例研究；（2）文章提供足夠關(guān)于基因型或等位基因的數(shù)據(jù)用以計算95%CIs和ORs；(3)文章清晰地闡述了病例的來源及對照組。排除標準為：（1）文章中的數(shù)據(jù)不完整，無法進行95%CIs和ORs計算；（2）關(guān)于ABCB1基因和C3435T多態(tài)性與兒童ALL相關(guān)的評論、社論、細胞株研究。1.3納入文獻中數(shù)據(jù)提取兩名研究人員分別從所選文獻中提取了以下數(shù)據(jù)：作者信息、發(fā)表時間、來源、樣本量、受試者的國籍和民族、遺傳檢測、哈迪·溫伯格遺傳平衡（HandyWeinbergEquilibrium，HWE)。若在篩選過程中出現(xiàn)不同意見，可詢問第三方處理。1.4統(tǒng)計學(xué)分析STATA軟件被用來分析數(shù)據(jù)，P<0.05認為差異顯著。通過計算95%CIs和ORs來評估兒童ALL風(fēng)險與ABCB1C3435T多態(tài)性之間關(guān)聯(lián)的強弱。采用Ph來計算納入數(shù)據(jù)的異質(zhì)性：若有異質(zhì)性（Ph<0.05），則用隨機效應(yīng)模型（DerSimonian和Laird方法）[19]，反之（Ph>0.05），則用固定效應(yīng)模型（Mantel–Haenszel方法）[20]。運用程序計算對照組的HWE。對沒有遵循HWE平衡的對照組（P<0.05）進行敏感性分析[21]。Begg和Egger檢驗法分別評估出版偏倚，P<0.05為差異顯著[22]。2結(jié)果2.1納入文獻基本信息分析納入的文獻共包括ALL兒童患者2755例，對照組兒童1681例。所包括的研究對象的主要特征如表1所示。所納入的文獻研究都是病例對照研究，其中9項是基于群體的對照研究，其余2項是基于醫(yī)院的對照研究。對照組和ALL組在年齡和性別上相似。按人群種族分類：5項研究關(guān)于亞洲兒童，6項研究關(guān)于高加索兒童。2.2Meta分析結(jié)果分別分析了顯性(CCvs.CT+TT)、隱性(TTvs.CC+CT)、共顯性(CTvs.CC和TTvs.CC)模型的所有數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，ABCB1C3435T多態(tài)性與兒童ALL在共顯性和隱性模型下呈明顯相關(guān)性(TTvsCC：OR=1.45，95%CI=1.06~2.18，P=0.03；TTvsCT+CC：OR=1.54，95%CI=1.08~2.40，P=0.01)。將研究對象根據(jù)群體的種族分類進行亞組分析。其結(jié)果顯示亞洲兒童ABCB1C3435T多態(tài)性和ALL風(fēng)險增加顯著相關(guān)（TT與CC：OR=2.05，95%CI=1.08~3.92，P=0.02；TTvsCT+CC：OR=2.24，95%CI=1.16~4.48，P=0.01）（見表2，圖1、2）。表1研究對象的Meta分析Tab.1Meta-analysisofsubjectsa：群體的對照研究；b：醫(yī)院的對照研究；[8-18]:參考文獻表2ABCB1C3435T多態(tài)性與兒童ALL風(fēng)險的meta分析Tab.2Resultsofmeta-analysisforABCB1C3435TpolymorphismandchildhoodALLrisk例數(shù)TTvsCCCTvsCCOR（95%CI）PPh1OR（95%CI）PPh1總體111.47(1.02,2.12)0.04<0.010.87(0.74,1.02)0.090.07高加索人61.11(0.88,1.42)0.190.160.90(0.73,1.11)0.730.65亞洲人52.03(1.04,3.95)0.04<0.010.76(0.48,1.21)0.250.02例數(shù)TTvsCC＋CTCCvsTT＋CTOR（95%CI）PPh1OR（95%CI）PPh1總體111.57(1.06,2.32)0.02<0.011.08(0.93,1.26)0.290.51高加索人61.14(0.94,1.39)0.180.070.98(0.81,1.19)0.650.61亞洲人52.25(1.11,4.55)0.02<0.011.14(0.91,1.44)0.250.24Ph值用來檢測異質(zhì)性。假如Ph<0.05,舒服分析時將選用隨機模型，反之，則選用固定模型。圖1共顯性模型（TTvsCC）中ABCB1C3435T多態(tài)性與兒童ALL危險性關(guān)聯(lián)的森林圖Fig.1ForestplotofassociationofABCB1C3435TpolymorphismwithchildhoodALLriskundertheconditionofco-dominantmodel(TTvsCC)圖2隱性模型（TTvsCC+CT）中ABCB1C3435T多態(tài)性與兒童ALL危險性關(guān)聯(lián)的森林圖Fig.2ForestplotofassociationofABCB1C3435Tpolymorphismwithchildhoodacuteleukemiariskundertheconditionofrecessivemodel(TTvsCC+CT)2.3敏感性分析與出版偏倚在所納入的文獻中，Bektas-KayhanKetal研究中的對照組基因型分布與HWE不一致。為了評估每個個體研究對匯總OR的影響，本研究從meta分析中逐次刪除單個研究來進行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)依次刪除單個研究對meta分析的統(tǒng)計學(xué)并沒有顯著改變，表明了meta分析結(jié)果的相對穩(wěn)定和可信性（圖3）。用Begg’stest和Egger’stest來檢驗出版偏倚。結(jié)果顯示meta數(shù)據(jù)在漏斗圖中呈對稱分布，無明顯偏倚性（Begg’stest，P=0.732，Egger’stest，P=0.845，圖4）圖3ABCB1C3435T多態(tài)性與兒童ALL危險性關(guān)聯(lián)的敏感性分析Fig.3SensitivityanalysisforABCB1C3435TpolymorphismwithchildhoodALL圖4隱性模型下（TTvsCC+CT）發(fā)布偏倚的漏斗圖Fig.4Funnelplotforthepublicationbiasunderrecessivemodel(TTvsCC+CT)3討論在ABCB1基因的29個外顯子中，其中28個外顯子被發(fā)現(xiàn)存在位點SNP[5]。位于ABCB1基因第26號的外顯子C3435T多態(tài)性盡管并不改變蛋白編碼序列中的異亮氨酸，但這個位點的多樣性與蛋白P-gp的表達水平、構(gòu)象及其與底物結(jié)合的特異性相關(guān)[7]。此外，P-gp在腸道，腎肝臟的頂膜部位均有表達，且起到跨膜外流泵的作用，表明P-gp可能與藥物的吸收和清除有關(guān)[23]。在腫瘤細胞上和ALL患者的外周血細胞及造血干細胞中，P-gp也有表達，表明ABCB1基因多態(tài)性影響著腫瘤和ALL的發(fā)展過程[24-25]。在以往關(guān)于ABCB1C3435T多態(tài)性與ALL風(fēng)險關(guān)系的研究中，結(jié)果存在很大的爭議性。一些研究結(jié)果顯示ALL的發(fā)生和愈合與ABCB1位點3435上的CC／TT純合子的豐度有關(guān)[8,17]，但不少研究也分別證明ABCB1C3435T多態(tài)性與ALL的發(fā)生無顯著相關(guān)性[9,10,11,13,16,18]。為了綜合評價這個位點的多態(tài)性對白血病易感性的影響，本研究分析結(jié)果表明ABCB1C3435T多態(tài)性在共顯性和隱性模型中與兒童患ALL呈正相關(guān)關(guān)系。種族亞群分析顯示這種相關(guān)性僅存在于亞洲兒童中，而不存在于高加索兒童中。由于不同種族人群的遺傳背景和生活習(xí)慣不同，今后在ABCB1C3435T的多態(tài)性和兒童ALL關(guān)系的研究中還應(yīng)考慮其他遺傳因素和環(huán)境的影響。盡管本研究包括了ABCB1C3435T多態(tài)性與兒童ALL風(fēng)險的最新研究，但仍有其不可避免的局限性。首先，納入研究的數(shù)據(jù)樣本量相對較小，這個因素在進行亞組（按人群種族分類）分析時尤為突出；其次，數(shù)據(jù)研究的相對孤立，ALL的發(fā)生率受多項因素的影響，而在本研究OR的計算中并未將這些因素考慮在內(nèi)；再者，種族差異、實驗對照組來源不同以及分析方法各異導(dǎo)致了meta分析中的顯著異質(zhì)性，而這些異質(zhì)性受研究對象年齡、性別、生活習(xí)慣和ALL種類的影響，但本研究中并未能剖析這些異質(zhì)性存在的原因。4結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)ABCB1C3435T多態(tài)性在共顯性和隱性模型中與ALL的風(fēng)險增加有關(guān)，且存在種族特異性。進一步研究種族特異性遺傳基因、ABCB1C3435T多態(tài)性和ALL發(fā)生率之間的關(guān)系將有助于臨床預(yù)防和治療兒童ALL。參考文獻SinghSKDupuisLL,LuX,MitchellH,etal.Anxiety,pain,andnauseaduringthetreatmentofstandard‐riskchildhoodacutelymphoblasticleukemia:Aprospective,longitudinalstudyfromtheChildren'sOncologyGroup[J].Cancer,2016,122(7):1116-1125.Gutierrez-CaminoA,Martin-GuerreroI,García-OradA.Geneticsusceptibilityinchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J].MedicalOncology,2017,34(10):179－184.ChouchiM,KaabachiW,KlaaH,etal.RelationshipbetweenABCB13435TTgenotypeandantiepilepticdrugsresistanceinEpilepsy:updatedsystematicreviewandmeta-analysis[J].BmcNeurology,2017,17(1):32－36.AnkathilR.ABCB1geneticvariantsinleukemias:currentinsightsintotreatmentoutcomes[J].Pharmacogenomics&PersonalizedMedicine,2017,10(3):169-181.LuoR,LiX,QinS,etal.ImpactofSNP-SNPinteractionamongABCB1,ARRB2,DRD1andOPRD1onmethadonedosagerequirementinHanChinesepatients.[J].Pharmacogenomics,2017,18(130).MaiaRC,VasconcelosFC,SouzaPS,etal.TowardsComprehensionoftheABCB1/P-GlycoproteinRoleinChronicMyeloidLeukemia[J].Molecules,2018,23(1):119.HattoriH,SuminoeA,WadaM,etal.Regulatorypolymorphismsofmultidrugresistance1(MDR1)geneareassociatedwiththedevelopmentofchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J].LeukemiaResearch,2007,31(12):1633-1640.SemseiAF,ErdelyiDJ,UngvariI,etal.AssociationofsomerarehaplotypesandgenotypecombinationsintheMDR1genewithchildhoodacutelymphoblasticleukaemia[J].LeukemiaResearch:AForumforStudiesonLeukemiaandNormalHemopoiesis,2008,32(8):1214-1220.UrayamaKY,WienckeJK,BufflerPA,etal.MDR1GeneVariants,IndoorInsecticideExposure,andtheRiskofChildhoodAcuteLymphoblasticLeukemia[J].Cancerepidemiologybiomarkersandprevention,2007,16(6):1172-1177.Leal-UgarteE,Gutierrez-AnguloM,MaciasgomezN,etal.MDR1C3435TPolymorphisminMexicanChildrenwithAcuteLymphoblasticLeukemiaandinHealthyIndividuals[J].HumanBiology,2008,80(4):449-455.RaoDN,AnuradhaC,VishnupriyaS,etal.AssociationofanMDR1gene(C3435T)polymorphismwithacuteleukemiainIndia[J].AsianPacificJournalOfCancerPrevention,2010,11(4):1063-1066.Bektas-KayhanK,KucukhuseyinO,KaragozG,etal.IstheMDR1C3435TPolymorphismResponsibleforOralMucositisinChildrenwithAcuteLymphoblasticLeukemia[J].AsianPacifcJournalofCancerPrevention,2012,13(10):5251-5255.ZhaiXW,WangHS,ZhuXZ,etal.GenepolymorphismsofABCtransportersareassociatedwithclinicaloutcomesinchildrenwithacutelymphoblasticleukemia[J].ArchivesofMedicalScience,2012,8(4):659-671.呂慧,杜智卓,王薇,等.多藥耐藥基因多態(tài)性與兒童急性淋巴細胞性白血病相關(guān)性的研究[J].中華兒科雜志,2012,50(9):692-696.KreileM,RotsD,PiekuseL,etal.LackofAssociationbetweenPolymorphismsinGenesMTHFRandMDR1withRiskofChildhoodAcuteLymphoblasticLeukemia[J].AsianPacificJournalOfCancerPrevention,2014,15(22):9707-9711.PongstapornW,PakakasamaS,ChaksangchaichoteP,etal.MDR1C3435TandC1236TPolymorphisms:AssociationwithHigh-riskChildhoodAcuteLymphoblasticLeukemia[J].AsianPacJCancerPrev,2015,16(7):2839-2843.Zaruma-TorresF,Lares-AsseffI,LimaA,etal.GeneticPolymorphismsAssociatedtoFolateTransportasPrediCTorsofIncreasedRiskforAcuteLymphoblasticLeukemiainMexicanChildren[J].FrontPharmacol,2016,7:1-8.GeorgeBJ,AbanIB.Anapplicationofmeta-analysisbasedonDerSimonianandLairdmethod[J].JournalofNuclearCardiology,2016,23(4):690-692.RaynerJCW,BestDJ.UnconditionalanaloguesofCochran–Mantel–Haenszeltests[J].Australian&NewZealandJournalofStatistics,2017,14(3):25-28.江梅,翁鴻,仇成鳳,等.遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析中的Hardy-Weinberg平衡[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2016,8(11):1281-1283.WangQ,ZhaoHS,LiL.AssociationbetweencomplementfactorIgenepolymorphismsandtheriskofage-relatedmaculardegeneration:aMeta-analysisofliterature[J].InternationalJournalofOphthalmology,2016,9(2):298-305.朱敏,潘志強,張璐,等.ABCB1基因多態(tài)性與癌痛感知及癌痛病人阿片需求量的關(guān)聯(lián)性分析[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2017,23(6):426-433.Donskow-?ysoniewskaK,KrawczakK,Koz?owskaE,etal.TheintestinalnematodeinhibitsT-cellreactivitybytargetingP-gpactivity[J].ParasiteImmunology,2017:e12497.趙富磊,李騫,張峻.ABCB1基因多態(tài)性和P-糖蛋白表達的相關(guān)性[J].國際遺傳學(xué)雜志,2017,40(1):34-38.Meta-analysisoftheassociationbetweenABCB1(MDR1)geneC3435Tpolymorphismandriskofchildhoodacutelymphoblasticleukemia(ALL)HUILei,ZHANGJinping,GuoZhi,BIANXiangliPediatricsoftheEasternHospitalofShanghaiSixthPeople'sHospital,Shanghai,201303,ChinaABSTRACTATM:ToaccuratelyassesstheimpactofABCB1(MDR1)geneC3435Tpolymorphismontheriskofchildhoodacutelymphoblasticleukemia(ALL)bymeta-analysis.METHODS:PubMed,Elsevier,CNKIandWanFangdatabaseswereusedtoretrievethepublishedliteratureontheassociationbetweenABCB1C3435Tpolymorphismandchildren'sALLrisk.The95%confidenceintervalandoddsratiowereusedtoassessthea