食品中外源外源化學(xué)物的致癌作用

回顧致突變類型基因突變?nèi)旧w畸變?nèi)旧w數(shù)目異常1.以DNA為靶2.對(duì)DNA合成和修復(fù)有關(guān)的酶系統(tǒng)作用對(duì)紡錘體的毒作用突變的不良后果

體細(xì)胞突變

生殖細(xì)胞突變

癌變致畸衰老等配子死亡死胎自發(fā)流產(chǎn)先天畸形3第十章

食品中外源化學(xué)物的致癌作用4腫瘤的概念良性腫瘤：呈膨脹性生長(zhǎng)，與周圍組織有明顯界限，多有胞膜，對(duì)機(jī)體破壞較小。惡性腫瘤癌：胃癌、肝癌等肉瘤：平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等

是一種基因病，是指細(xì)胞在致瘤因素作用下，基因發(fā)生了改變，失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。增殖失控，細(xì)胞異常分化，且具有侵襲和轉(zhuǎn)移能力根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特性及其對(duì)機(jī)體的危害性的不同

5毒理學(xué)中“癌”的概念是廣義的包括：

?癌?肉瘤?良性腫瘤6腫瘤是一類嚴(yán)重影響人類健康和生命的疾病?惡性腫瘤已成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有700萬(wàn)人死于癌癥?我國(guó)惡性腫瘤在各種死因中排列第二位，城市已排列首位71950-2005年間我國(guó)腫瘤死亡率趨勢(shì)36.9115.34123.92135.59114.2346.1219451960197519902005年份020406080100120140160腫瘤死亡率（1/10萬(wàn)）癌癥怎么發(fā)生的？81775年由英國(guó)的Pott報(bào)導(dǎo)煤煙和煤焦油是清掃煙囪工人陰囊癌的主要病因。瑞典的Reher觀察到，苯胺染料生產(chǎn)工人膀胱癌的發(fā)病率升高，當(dāng)時(shí)認(rèn)為苯胺為致癌原因，后來(lái)發(fā)現(xiàn)主要與在其生產(chǎn)中同時(shí)存在的聯(lián)苯胺及β-萘胺有關(guān)。英國(guó)的Kennaway從焦油瀝青中分餾出致癌物苯并（a）芘，又陸續(xù)報(bào)導(dǎo)了一些多環(huán)芳烴類物質(zhì)可引起腫瘤的發(fā)病率提高。9主要致癌因素物理因素

如電離輻射。經(jīng)常接觸X射線的醫(yī)務(wù)人員中，白血病、皮膚癌、甲狀腺癌的發(fā)病率均高于不接觸X射線的醫(yī)務(wù)人員。國(guó)外388名15歲以下兒童患中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率與其父親從事電離輻射有關(guān)。化學(xué)因素

黃曲霉素、苯并芘等生物因素

乙型肝炎病毒——

肝癌乳頭狀瘤病毒——食管癌、人類宮頸癌

EB病毒——鼻咽癌和惡性淋巴瘤10?腫瘤發(fā)生過(guò)程是宿主與環(huán)境之間發(fā)生復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的相互作用過(guò)程重要的宿主因素----遺傳構(gòu)成、健康狀況和生活方式（如飲食習(xí)慣、吸煙等）主要的環(huán)境因素----食物、環(huán)境污染、職業(yè)一般估計(jì)，80%～90%的人類腫瘤與環(huán)境有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素腫瘤是可以預(yù)防的11?要降低腫瘤的發(fā)生率，首先必須識(shí)別、鑒定化學(xué)致癌因素和有害的生活方式，闡明其作用機(jī)理，然后采取措施加以防治研究化學(xué)致癌作用具有重要的作用12一化學(xué)致癌物質(zhì)1.什么叫化學(xué)致癌物？什么叫化學(xué)致癌作用？2.化學(xué)致癌物的分類13?化學(xué)致癌物：指凡能引起動(dòng)物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化學(xué)物。如黃曲霉毒素、苯并（a）芘

?化學(xué)致癌作用：指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過(guò)程。1.什么叫化學(xué)致癌物？什么叫化學(xué)致癌作用？14劑量依賴：?jiǎn)蝹€(gè)劑量越大，發(fā)生率越高，潛伏期越短；多個(gè)聯(lián)合作用。潛伏期長(zhǎng)：發(fā)生前，很長(zhǎng)的發(fā)展階段；可遺傳到下一代細(xì)胞：可被非致癌因子調(diào)控：促癌劑再生能力強(qiáng)的組織細(xì)胞易發(fā)生癌變致癌活性具有多元性的特點(diǎn)：一物多癌化學(xué)致癌物具有特征15直接作用靶分子；代謝活化：1相和2相反應(yīng)；代謝滅活：致癌性減弱、極性增高二、化學(xué)致癌物的代謝活化與滅活16化學(xué)致癌機(jī)制分為：?DNA靶子：即造成DNA損傷而引發(fā)腫瘤的遺傳毒性機(jī)制；前癌基因和抑癌基因?

非DNA靶子：1.作用于紡錘體系統(tǒng)；2.作用于DNA修復(fù)或基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)的酶系統(tǒng)。

從本質(zhì)上說(shuō)，腫瘤是一種遺傳物質(zhì)改變導(dǎo)致的疾病。三、化學(xué)致癌物作用的靶子四、化學(xué)致癌物分類

化學(xué)物質(zhì)的人類致癌性分級(jí)（IARC，900種）級(jí)別

分類依據(jù)Ⅰ確定人類致癌物 動(dòng)物致癌試驗(yàn)和人類流行病學(xué)觀察資料充分(108種)Ⅱa很可能人類致癌物 動(dòng)物誘癌作用確切，但人類流行病學(xué)資料有限(64種)Ⅱb可能人類致癌物 動(dòng)物誘癌作用資料有限，人類流行病學(xué)資料缺乏(272種)Ⅲ可疑致癌物目前資料還不能劃歸致癌物，也不能否定致癌性(508種)Ⅳ非人類致癌物目前資料未見致癌性(1種)(1)IARC分類：根據(jù)致癌物對(duì)人類和動(dòng)物的致癌作用分類(證據(jù)的強(qiáng)度)182.化學(xué)致癌物的分類(2)根據(jù)致癌機(jī)制分類遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物促長(zhǎng)劑內(nèi)分泌調(diào)控劑細(xì)胞毒劑過(guò)氧化物酶體增殖劑免疫抑制劑固態(tài)物質(zhì)直接致癌物各種烷化劑、某些金屬如鉻、鎳、砷等。間接致癌物多環(huán)芳烴、芳香胺類、黃曲霉毒素，亞硝胺類等19一、化學(xué)致癌過(guò)程：一個(gè)多因素、多基因參與的多階段過(guò)程1、致癌過(guò)程有多個(gè)癌癥有關(guān)的基因參與前癌基因：生長(zhǎng)與增殖基因；腫瘤抑癌基因：程序性死亡基因易感基因2、不同器官來(lái)源、不同組織類型、臨床階段以至同一腫瘤不同地區(qū)所見的遺傳變化是不同的；3、多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可以協(xié)同作用4、個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響。第二節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制與過(guò)程20化學(xué)致癌過(guò)程正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞腫瘤，并轉(zhuǎn)移到機(jī)體其他組織？？1.引發(fā)階段（Initiation)(啟動(dòng)階段)DNA基因突變致癌物單個(gè)細(xì)胞或少量細(xì)胞發(fā)生永久性的、不可逆的遺傳性改變。啟動(dòng)細(xì)胞啟動(dòng)劑21(三)化學(xué)致癌過(guò)程二、化學(xué)致癌作用的機(jī)制1.引發(fā)階段（Initiation)：?jiǎn)?dòng)階段引發(fā)階段的主要特征?不可逆的將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的起始步驟;?需要通過(guò)細(xì)胞分裂增殖加以固定?“純”引發(fā)作用在無(wú)促長(zhǎng)時(shí)不導(dǎo)致腫瘤22(三)化學(xué)致癌過(guò)程二、化學(xué)致癌作用的機(jī)制2.促進(jìn)階段（Promotion)啟動(dòng)細(xì)胞某些因素克隆擴(kuò)增細(xì)胞群（良性腫瘤）促進(jìn)劑或促癌劑促癌劑：1.人類環(huán)境中存在的因子如高鹽與高脂飲食、糖精和香煙煙霧等；2.人體內(nèi)自然存在的內(nèi)源性物質(zhì)，如雌激素對(duì)乳腺癌，膽酸對(duì)結(jié)腸癌和肝癌。23(三)化學(xué)致癌過(guò)程二、化學(xué)致癌作用的機(jī)制2.促進(jìn)階段（Promotion)促進(jìn)階段的主要特征?啟動(dòng)劑作用之后，促癌劑的慢性作用將引起腫瘤;?只有促癌劑的慢性作用而沒有啟動(dòng)劑的作用也不會(huì)引起腫瘤；?啟動(dòng)必須發(fā)生在促進(jìn)之前；?促進(jìn)在早期階段是可逆的。24(三)化學(xué)致癌過(guò)程二、化學(xué)致癌作用的機(jī)制3.進(jìn)展階段（Progression)：演變階段良性腫瘤惡性腫瘤

惡性腫瘤具有侵襲性：癌細(xì)胞通過(guò)溶解和穿透組織的基底膜，可以在血液中生存并對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗性，能耐受許多治療藥物的毒作用，刺激血管的新生，產(chǎn)生新的血管使腫瘤細(xì)胞能從血液中獲得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和養(yǎng)分，最終的結(jié)果是不管宿主如何試圖破壞它，腫瘤都能存活下來(lái)并不斷擴(kuò)展。演變劑：砷酸鹽、石棉纖維等25

兼具啟動(dòng)、促進(jìn)和演變3種作用的化學(xué)致癌物叫完全致癌物。進(jìn)展階段的主要特征?不可逆?伴隨生長(zhǎng)率和侵襲性的增加出現(xiàn)核型異常?可見良性和/或惡性腫瘤?演變劑可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入該階段，但可能不是引發(fā)劑?可以發(fā)生自發(fā)的進(jìn)展作用(三)化學(xué)致癌過(guò)程二、化學(xué)致癌作用的機(jī)制3.進(jìn)展階段（Progression)：演變階段26正常上皮結(jié)腸癌的多階段模型上皮過(guò)度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤癌癥轉(zhuǎn)移引發(fā)階段促長(zhǎng)階段進(jìn)展階段27二、細(xì)胞基因與致癌

癌基因：是一類能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的基因。是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

原癌基因：由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大都是對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)十分重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體，如血小板生長(zhǎng)因子（PGF），纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF），重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)（如酪氨酸激酶），核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)（如轉(zhuǎn)錄激活蛋白）和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白（如周期素、周期素依賴激酶）等。

原癌基因癌基因突變致癌物癌變?cè)┗蚺c癌基因關(guān)系示意圖28抑癌基因：又稱為腫瘤抑制基因，在正常細(xì)胞中起著抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化的作用。29癌基因：使細(xì)胞傾向于增殖和延長(zhǎng)生存期抑癌基因：控制細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。抑癌基因腫瘤細(xì)胞增殖失控原癌基因遺傳毒性致癌物癌基因失活30三、細(xì)胞增殖（CP）與致癌作用

有啟動(dòng)細(xì)胞出現(xiàn)，沒有增殖，啟動(dòng)細(xì)胞的數(shù)量亦不會(huì)增加，致癌作用也就不會(huì)發(fā)生。

CP是影響致癌過(guò)程的重要因素。31四、細(xì)胞程序性死亡（PCD）與致癌過(guò)程細(xì)胞死亡細(xì)胞程序性死亡（PCD）：細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死：由于某些外界因素，如局部貧血、持續(xù)高熱、物理與化學(xué)性損傷等，造成細(xì)胞膨脹、胞膜破裂及內(nèi)容物外溢，最終導(dǎo)致細(xì)胞崩解死亡。常引起炎癥反應(yīng)，在愈合過(guò)程中常伴隨組織器官的纖維化，形成瘢痕。32四、細(xì)胞程序性死亡（PCD）與致癌過(guò)程

在外源性或內(nèi)源性因素作用下，體內(nèi)細(xì)胞的突變頻率相當(dāng)高，若無(wú)適當(dāng)?shù)那宄龣C(jī)制，腫瘤發(fā)生率將非常高，PCD可能是清除這類突變細(xì)胞或癌變細(xì)胞的途徑之一。

PCD是一個(gè)主動(dòng)的由基因決定的自動(dòng)結(jié)束生命的過(guò)程，也常常被稱為細(xì)胞凋亡，是指細(xì)胞內(nèi)由于受到某種基因調(diào)控時(shí)所采取的一種主動(dòng)的有序的死亡方式。無(wú)炎癥反應(yīng)，不遺留瘢痕。33五、DNA修復(fù)與致癌過(guò)程DNA損傷修復(fù)機(jī)制清除機(jī)制PCD可能是清除途徑之一正確修復(fù)易錯(cuò)修復(fù)突變DNA損傷-----修復(fù)-----突變-----腫瘤34前致癌物終致癌物活化正常細(xì)胞致癌物-DNA加合物DNA復(fù)制錯(cuò)配修復(fù)失敗DNA修復(fù)細(xì)胞死亡細(xì)胞含錯(cuò)配堿基啟動(dòng)細(xì)胞良性腫瘤細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移促長(zhǎng)進(jìn)展化學(xué)致癌過(guò)程的主要階段修復(fù)35外源化學(xué)物與人體接觸包括各種途徑非遺傳毒性化學(xué)物直接或間接誘導(dǎo)有絲分裂、促進(jìn)細(xì)胞過(guò)度增殖引發(fā)細(xì)胞絕大多數(shù)經(jīng)代謝解毒排泄少數(shù)經(jīng)代謝活化終致癌物作用于生物大分子DNA加合物形成、癌基因與抑癌基因的改變直接致癌物癌前病變腫瘤逃避宿主的免疫監(jiān)視促癌物DNA損傷修復(fù)多階段致癌理論圖解36已鑒定的人類主要環(huán)境致癌因素?化學(xué)致癌物：如香煙煙霧中的化學(xué)致癌物?飲食中的污染物：如黃曲霉毒素B1?

物理因素：如紫外線、石棉、氡?致病菌和病毒：如幽門螺旋菌、人乳頭狀瘤病毒、人乙肝和丙肝病毒?某些生活方式：如吸煙、過(guò)度暴露于陽(yáng)光、過(guò)度脂肪攝入等37三化學(xué)毒物致癌性的判別1.短期試驗(yàn)2.哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)3.人群流行病學(xué)觀察381.短期試驗(yàn)（1）致突變?cè)囼?yàn)

化學(xué)物的致突變性與致癌性相聯(lián)系，即大多數(shù)化學(xué)致癌物具有致突變性，而大多數(shù)非致癌物無(wú)致突變性。

優(yōu)點(diǎn)：可檢出遺傳毒性的致癌物。

缺點(diǎn)：無(wú)法檢出非遺傳毒性致癌物（假陰性）和具有遺傳毒性的非致癌物（假陽(yáng)性）。三化學(xué)毒物致癌性的判別391.短期試驗(yàn)（2）細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)

細(xì)胞轉(zhuǎn)化是指受試物與正常細(xì)胞在體外接觸，如有致癌作用，可使正常細(xì)胞形態(tài)、功能發(fā)生變化，發(fā)生與癌細(xì)胞相似的過(guò)程。

優(yōu)點(diǎn)：可檢出遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物。缺點(diǎn)：細(xì)胞發(fā)生形態(tài)轉(zhuǎn)化，其結(jié)局不一定形成腫瘤，陽(yáng)性結(jié)果提示受試物具有致癌的可能性，但它不能代替動(dòng)物試驗(yàn)作出肯定的結(jié)論。三化學(xué)毒物致癌性的判別401.短期試驗(yàn)（3）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)（20~30周）小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)大鼠肝轉(zhuǎn)變?cè)钤囼?yàn)三化學(xué)毒物致癌性的判別

它是在有限的短時(shí)間內(nèi)完成而不是終生，其觀察的靶器官也限定為一個(gè)而不是全部器官和組織。迅速發(fā)展的原因：大量新生物不斷出現(xiàn)，長(zhǎng)期動(dòng)物試驗(yàn)或流行病學(xué)調(diào)查不能滿足；利用致突變?cè)囼?yàn)的篩選又必然漏去非遺傳毒物。412.哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)（1）動(dòng)物選擇：剛斷乳大、小鼠，雌雄各50只。（2）劑量設(shè)計(jì)與分組：同慢性毒性試驗(yàn)。（3）試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間：一般小鼠最少1.5年，大鼠2年。（4）結(jié)果的觀察、分析和評(píng)定：

A腫瘤發(fā)生率：腫瘤發(fā)生率(％)＝(實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物總數(shù)/有效動(dòng)物總數(shù))×100％

B潛伏期：通常用各組第一個(gè)腫瘤出現(xiàn)的時(shí)間作為該組潛伏期。三化學(xué)毒物致癌性的判別42三化學(xué)毒物致癌性的判別3.人群流行病學(xué)觀察（1）接觸標(biāo)記檢查在細(xì)胞、組織或體液內(nèi)某些致癌物的含量，用以衡量接觸的水平。（2）生物效應(yīng)標(biāo)記反映致癌物對(duì)于靶子或相類似部位所造成的損害，這些損害可能與腫瘤有關(guān)。43三化學(xué)毒物致癌性的判別3.人群流行病學(xué)觀察（3）敏感性標(biāo)記：衡量致癌物反應(yīng)性個(gè)體差異的標(biāo)記?？捎糜跈z測(cè)腫瘤高危個(gè)體。圖4-1

FAT對(duì)LLC移植瘤生長(zhǎng)的影響

A:Control;B:FAT（30mg·kg-1·d-1）

AB2.福安泰（FAT）對(duì)LLC組瘤重、肝重及相對(duì)肝重的影響圖4-2

FAT對(duì)Lewis肺癌自發(fā)性肝轉(zhuǎn)移的抑制作用

A:Control;B:FAT（30mg·kg-1·d-1

）

AB3.FAT對(duì)Lewis肺癌自發(fā)性轉(zhuǎn)移的影響右肺各葉可見多處灰白色、球形腫瘤結(jié)節(jié)，境界清楚，彌散分布惡性腫瘤：即癌癥，生長(zhǎng)快、具有遷移性metastaticlungtumorinliver圖1腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程“粘附－降解－運(yùn)動(dòng)”ABC圖2-1FAT對(duì)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成的抑制作用A:Control;CAM血管自然生長(zhǎng)狀態(tài)呈葉脈狀。

B:CNE-2Z;新生的小血管趨向接種區(qū)爬行生長(zhǎng)。

C:TreatedbyFAT;與細(xì)胞對(duì)照組相比，血管密度和分支數(shù)目減少。491.判別化學(xué)物質(zhì)致癌性所使用的系統(tǒng)不包括

（

）

A．

一般毒性試驗(yàn)

B