中西醫(yī)結(jié)合藥物治療糖尿病的臨床應(yīng)用與循證研究-中一

中西醫(yī)結(jié)合藥物治療糖尿病的臨床應(yīng)用與循證研究

目錄消渴丸根本概況主要特點及優(yōu)勢與磺脲類及雙胍類的幾組比較“863”循證醫(yī)學(xué)研究工程介紹衷心寄語消渴丸的概況國家專利品種中國專利優(yōu)秀獎國家根本藥物目錄品種國家醫(yī)療保險藥品目錄甲類品種社區(qū)衛(wèi)生效勞機(jī)構(gòu)用藥目錄藥品獨(dú)家生產(chǎn)品種消渴丸的概況－組方【成份】葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、南五味子、山藥、格列本脲〔每10丸含2.5mg〕【功能主治】滋腎養(yǎng)陰，益氣生津。用于氣陰兩虛所致的消渴病〔Ⅱ型糖尿病〕【癥狀】用于治療Ⅱ型糖尿病癥見:三多一少：多飲、多尿、多食、消瘦、及其它病癥：體倦乏力、眠差、腰痛等。消渴丸的概況—功能與主治消渴丸的概況—組成消渴方朱丹溪玉泉散中藥組分來源于經(jīng)典名方地黃黃芪山藥葛根方解君臣南五味子格列本脲使天花粉玉米須佐益肺脾、補(bǔ)肺腎、升陽生津斂肺陰固腎生津，生津安神斂汗滋腎養(yǎng)陰，益氣生津止渴去上中焦之煩渴，利水消腫消渴丸的概況—方解〔創(chuàng)新7+1〕降低血糖及糖化血紅蛋白消渴丸的概況—單組份研究1、黃芪改善高脂飼養(yǎng)大鼠胰島素敏感性并對高血壓有防治作用2、葛根葛根素改善冠心病患者胰島素抵抗及內(nèi)皮纖溶功能3、地黃地黃寡糖灌胃對糖尿病大鼠有降糖作用4、山藥山藥對糖尿病腸病患者血糖及胃腸激素具有調(diào)節(jié)作用摘自《中國藥典》以及文獻(xiàn)報道消渴丸的概況—單組份研究5、天花粉天花粉含有的5種聚糖均可降低正常小鼠血中葡萄糖水平6、五味子五味子中a一葡萄糖苷酶抑制劑樣作用7、玉米須玉米須提取液對糖尿病大鼠早期腎臟病變的保護(hù)作用摘自《中國藥典》以及文獻(xiàn)報道101955年1966年1942年法國人Ｊａｍｂｏｎ發(fā)現(xiàn)傷寒患者在接受磺胺類藥物治療時發(fā)生嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)Ｆａｎｋｅ和Ｆｕｃｈｓ在試驗一新型改進(jìn)磺胺藥時，發(fā)現(xiàn)該類藥能導(dǎo)致低血糖反響

格列本脲開始應(yīng)用于臨床治療糖尿病(7)+1：格列本脲為經(jīng)典名藥消渴丸的概況—單組份研究2000年至今格列本脲及其復(fù)方制劑成為歐美、日本等市場的根本用藥，被廣泛使用啟示和思考近年的糖尿病藥物平安性事件帶來的啟示——藥越新越好？——路遙知馬力！羅格列酮吡格列酮消渴丸－所含格列本脲的含量及均勻度每10丸含格列本脲2.5mg，已正式載入2010年新藥典盡管格列本脲的重量只占丸重1/1000，但格列本脲均勻度已超出中國藥典標(biāo)準(zhǔn)，到達(dá)西藥國際控制標(biāo)準(zhǔn)(化學(xué)藥也含有很多其它輔料〕第1個增加西藥含量均勻度檢測指標(biāo)的中西結(jié)合藥物干模丸均勻格列本脲含量均勻消渴丸質(zhì)量效率雙提高消渴丸－格列本脲含量均勻度的保證“類薄膜包衣”法格列本脲與包衣料制成均勻的混懸液，在高速攪拌情況下將包衣液均勻地噴灑在中藥丸的外表；格列本脲包衣輔料中藥丸消渴丸噴霧包衣參加核心技術(shù)——首創(chuàng)格列本脲類包衣技術(shù)——引進(jìn)全球最先進(jìn)設(shè)備用于中藥生產(chǎn)——國內(nèi)首創(chuàng)，全球領(lǐng)先采用類薄膜包衣技術(shù)參加格列本脲全球最先進(jìn)的意大利IMA公司imaHP/F150型高效包衣機(jī)16消渴丸—格列本脲含量標(biāo)準(zhǔn)項目消渴丸（藥典標(biāo)準(zhǔn)）消渴丸（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）西藥國際標(biāo)準(zhǔn)（Glyburide）標(biāo)示量0.25mg/丸0.25mg/丸2.5mg/片含量限度標(biāo)準(zhǔn)80%-120%90%-105%90%-110%消渴丸提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，入選2010版新藥典17消渴丸—格列本脲含量均勻度標(biāo)準(zhǔn)項目消渴丸（藥典標(biāo)準(zhǔn)）消渴丸（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）西藥國際標(biāo)準(zhǔn)（Glyburide）含量均勻度測定1.25mg/5丸1.25mg/5丸2.5mg/片含量均勻度計算公式A+1.8S≦25A+1.8S≦20A+1.8S≦20含量均勻度限度藥典標(biāo)準(zhǔn)25%20%20%無論是格列本脲含量，還是均勻度，都高于中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。消渴丸概況——小結(jié)消渴丸是按中醫(yī)理論進(jìn)行組方的創(chuàng)新性中西復(fù)方制劑。其中格列本脲的含量和均勻度到達(dá)西藥國際標(biāo)準(zhǔn)。目錄消渴丸根本概況主要特點及優(yōu)勢與磺脲類及雙胍類的幾組比較“863”循證醫(yī)學(xué)研究工程介紹衷心寄語消渴丸—中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病第一品牌西藥成分：格列本脲有效降糖中藥成分：延緩繼發(fā)性失效改善胰島素抵抗改善“三多一少”等病癥預(yù)防心血管并發(fā)癥消渴丸特點中西合璧雙經(jīng)典：中藥成分—經(jīng)典古方玉泉散與消渴方；西藥成分—經(jīng)典名藥格列本脲。消渴丸優(yōu)勢每10丸含2.5mg格列本脲，國家最新GMP認(rèn)證的先進(jìn)的現(xiàn)代化生產(chǎn)技術(shù)確保含量精準(zhǔn)、均勻。中藥—雙向調(diào)節(jié)，改善三多一少等病癥，防治并發(fā)癥；西藥—降糖效果明顯，起效迅速精細(xì)調(diào)節(jié)，以最合理劑量控制血糖〔每次3-10丸，可逐丸調(diào)節(jié)〕；有效防止低血糖

消渴丸入選中國2型糖尿病防治指南消渴丸〔含格列本脲〕消渴丸入選中國2型糖尿病防治指南從上表可見，消渴丸所含格列本脲僅是格列本脲劑量范圍的一半，因此，在發(fā)揮同等降糖療效的前提下，消渴丸具有更高的平安性。目錄消渴丸根本概況主要特點及優(yōu)勢與磺脲類及雙胍類的幾組比較“863”循證醫(yī)學(xué)研究工程介紹衷心寄語消渴丸與格列本脲中醫(yī)癥候療效的比較

療效標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥治療消渴病〔糖尿病〕臨床研究指導(dǎo)原那么》制訂糖尿病療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、空腹血糖療效顯效：治療后空腹血糖<7.2mmol/L或較治療前下降30％以上有效：治療后空腹血糖<8.3mmol/L或較治療前下降10％以上無效：血糖下降未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)2、餐后2小時血糖療效顯效：治療后餐后2小時血糖<8.3mmol/L，或較治療前下降30％以上有效：治療后餐后2小時血糖<10.0mmol/L，較治療前下降10％以上無效：血糖下降未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)〔二〕中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn):中醫(yī)證候療效：根據(jù)中醫(yī)證候計分法判定中醫(yī)證候療效治療前積分-治療后積分療效指數(shù)(n)=────────────×100%治療前積分1、顯效：n≥70%2、有效：30%≤n<70%3、無效：n<30%中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、山西省中醫(yī)藥研究院時間：2001年3月～2002年3月中藥新藥與臨床藥理.2003，14〔2〕:84-86.消渴丸與格列本脲中醫(yī)癥候療效的比較

消渴丸與格列本脲中醫(yī)癥候療效的比較

中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、山西省中醫(yī)藥研究院時間：2001年3月～2002年3月中藥新藥與臨床藥理.2003，14〔2〕:84-86.參考文獻(xiàn)：袁昌杰、譚文紅等，消渴丸治療90例2型糖尿病療效觀察，廣東醫(yī)學(xué)，2008，12，29〔12〕：2105-210650.00%23.30%96.7%80.00%90例90例中一牌消渴丸與格列喹酮有效性比較療效標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原那么》顯效：病癥消失，空腹血糖降至正?；蜉^治療前下降40%以上，餐后2h血糖<8.0mmol/L，尿糖定性陰性，24h尿糖定量降至10g以下有效：病癥明顯減輕，空腹血糖下降20%～30%，尿糖定性原陽性加號減少2個，24h尿糖定量<20%無效：病癥無明顯改善或加重，空腹血糖等指標(biāo)達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)中一牌消渴丸與雙胍類藥物有效性比較中一牌消渴丸與雙胍類藥物有效性比較參考文獻(xiàn)：吳繼良，消渴丸治療糖尿病療效觀察，實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2005，12，5〔6〕：18-1971.40%25.40%98.0%57.1%63例192例綜合評定一、消渴丸在中醫(yī)癥候療效方面優(yōu)于格列本脲二、消渴丸在顯效率及總有效率方面優(yōu)于格列喹酮三、消渴丸在顯效率及總有效率方面優(yōu)于二甲雙胍提示：中西藥結(jié)合，取長補(bǔ)短，具有一定的組方優(yōu)勢，在療效上優(yōu)于單一西藥目錄消渴丸根本概況主要特點及優(yōu)勢與磺脲類及雙胍類的幾組比較“863”循證醫(yī)學(xué)研究工程介紹衷心寄語863方案工程申請書863方案工程工程名稱：糖尿病的分子分型和個體化診療組長：紀(jì)立農(nóng)依托單位：北京大學(xué)批準(zhǔn)時間：2006年10月

中一牌消渴丸循證醫(yī)學(xué)研究臨床問題：消渴丸和格列本脲有何不同？科學(xué)問題：消渴丸和格列本脲療效和平安性有何不同？研究假設(shè)：消渴丸和格列本脲療效和平安性相同答復(fù)以下問題的方法：頭對頭臨床試驗試驗設(shè)計研究假設(shè)與格列本脲相比，消渴丸的降糖效果和平安性相當(dāng)非劣效設(shè)計隨機(jī)、雙盲雙模擬、前瞻性、陽性藥〔格列本脲〕平行對照、大樣本、多中心臨床試驗

試驗中心北京大學(xué)人民醫(yī)院中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院北京大學(xué)航天醫(yī)院北京煤炭總醫(yī)院第二炮兵總醫(yī)院河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院二附院南京市中醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院全國18家知名三級甲等醫(yī)院參與12家大型綜合性醫(yī)院6家大型中醫(yī)院中一牌消渴丸循證醫(yī)學(xué)研究800個病例分子水平消渴丸/格列本脲臨床治療效果差異生物學(xué)基礎(chǔ)研究工程概況實驗方案本研究是一項多中心、控制性、隨機(jī)分組、兩組平行、雙盲雙模擬活性藥物對照的臨床試驗。約有800例血糖控制不理想的2型糖尿病患者400例單用二甲雙胍藥物治療三個月以上者400例未用過任何降糖藥物且非超重和非肥胖者導(dǎo)入期：四周飲食和運(yùn)動指導(dǎo)已經(jīng)服用二甲雙胍治療組：二甲雙胍劑量標(biāo)準(zhǔn)化〔1500mg/日〕未用過任何降糖藥物：標(biāo)準(zhǔn)生活方式干預(yù)隨機(jī)分組：即格列本脲組和消渴丸組，每組400例。研究內(nèi)容來源于消渴丸循證醫(yī)學(xué)研究〔隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照、多中心試驗研究〕800例2型糖尿病患者初治者二甲雙胍4周導(dǎo)入期對照組〔格列本脲〕

隨機(jī)分組試驗組〔消渴丸〕

隨訪48周初治二甲雙胍初治二甲雙胍基線V2V1V34周V14研究方案本研究的簡要流程臨床研究局部〔800例，治療和隨訪48周〕藥物遺傳學(xué)局部〔734例〕去除V3脫落和基線資料不全者66例篩選2型糖尿病候選基因位點篩選MODY基因位點篩選β細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因位點其他基因位點CYP2C9基因編碼區(qū)測序篩選CYP2C9基因位點基因分型以及和療效關(guān)系的分析研究人群的基線特征除了年齡和HOMAβ外，納入組和刪除組臨床特征沒有顯著性差異

表1研究人群的基線特征CYP2C9基因測序〔20例〕Exon2G98VExon7CYP2C9*3Exon9SynIntron7IVS7+38Exon2G98VAllelefrequency5%Exon7CYP2C9*3Allelefrequency5%Intron7IVS7+38Allelefrequency10%Exon9SynAllelefrequency5%SNP位點分型AA基因型AG基因型GG基因型本研究共篩查了33個基因，篩選出47個可能與磺脲類藥物作用相關(guān)的位點?！舶ㄋ幋鷦恿W(xué)相關(guān)基因1個，藥效學(xué)相關(guān)基因1個，MODY基因7個，β細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因3個，β細(xì)胞功能相關(guān)的2型糖尿病候選基因19個，其他2型糖尿病候選基因2個〕SNP位點分型質(zhì)控按10％的比例放置質(zhì)控樣品同時滿足檢出率≥97％且重復(fù)率≥98％的位點為初篩質(zhì)控合格位點。表2SNP位點分型質(zhì)控續(xù)表2SNP位點分型質(zhì)控

SNP位點H-W平衡檢驗25個位點符合H-W平衡3個位點不符合H-W平衡JAZF1〔rs864745〕MTNR1B〔rs10830961〕MTNR1B〔rs10830961〕疾病因素綜上，28個位點進(jìn)行藥物遺傳學(xué)分析表3SNP位點H-W平衡檢驗SNP位點次要等位基因頻率統(tǒng)計有5個位點在糖尿病患者中的頻率和正常人群有顯著性差異。4個——糖尿病候選基因1個——Β細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因表4SNP位點次要等位基因頻率隨訪4周血糖的變化和療效的判斷療效的切點——?FBG——《新藥西藥臨床研究指導(dǎo)原那么》表5隨訪4周患者血糖的變化≥10％有效<10％無效SNP位點基因型和療效的關(guān)系表6SNP位點基因型和療效的關(guān)系〔協(xié)變量：性別、年齡、病程、BMI〕SNP位點基因型和療效的關(guān)系〔續(xù)〕在調(diào)整了性別、年齡、病程、BMI之后，在相加模式下，CDKN2A/CDKN2B的rs10811661，PAX4基因的rs10229583位點，MTNR1B基因的rs10830961和rs10830963位點，CDC123/CAMKID基因的rs12779790位點和格列本脲療效顯著相關(guān)對糖尿病病程進(jìn)行調(diào)整未對結(jié)果產(chǎn)生實際影響續(xù)表6SNP位點基因型和療效的關(guān)系〔協(xié)變量：性別、年齡、病程、BMI〕入組病例情況〔總組〕入組病例情況〔中醫(yī)院，320例〕療效分析低血糖反響發(fā)生次數(shù)分析低血糖每百人月平均發(fā)生次數(shù),消渴丸組與格列本脲組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔P<0.05〕。消渴丸組低血糖發(fā)生風(fēng)險顯著低于格列本脲組。癥狀癥狀分級記分標(biāo)準(zhǔn)主癥倦怠乏力0分：正常。

2分：不耐勞力，容易疲倦，不影響日?；顒庸ぷ?/p>

4分：白天困倦，正?；顒雍笥蟹αΩ?，可堅持輕體力勞動。疲勞于休息后可緩解，不影響日常活動工作。

6分：精神萎靡，整日全身肢體乏力，欲臥床休息，勉強(qiáng)支持日?；顒印Ｆ谟谛菹⒑蟛痪徑猓绊懭粘；顒雍凸ぷ?/p>

咽干口燥0分：正常。2分：口咽微干。自覺口干，持續(xù)時短，注意始得，沒有飲水需要。4分：口咽干燥少津。咽干灼熱，欲少飲?？诟擅黠@。6分：口咽干燥灼熱或灼痛，欲冷飲。整日口干甚影響工作和睡眠，需飲水后入睡。小便頻多0分：正常。2分：2-2.5L/天。4分：2.5-3L/天。6分：3L以上/天。夜尿頻多0分：正常。1分：1-2次/夜。1.0-1.5L/夜。2分：3-4次/夜。1.5-2.5L/夜。3分：4次以上/夜。2.5L以上/夜。中醫(yī)病癥記分標(biāo)準(zhǔn)次癥多食易饑0分：正常。

1分：輕度饑餓感。

2分：明顯饑餓感，尚能控制。

3分：饑餓難忍，不能控制，食量較以往增加0.5倍以上。

口渴喜飲0分：正常。1分：口渴，飲水后可緩解，飲水量稍增。2分：口渴明顯，飲水量較以往增加0.5倍以上。3分：口渴甚飲水不解，飲水量較以往增加1倍以上。氣短懶言0分：正常。1分：勞累后氣短，不喜多言，不問不答。

2分：一般活動即氣短，懶于言語。

3分：不活動也氣短，不欲言語。

多汗0分：正常。1分：勞累后汗多

2分：不活動也易出汗

3分：平素汗?jié)褚卤?/p>

自汗0分：正常。1分：勞累后汗多，皮膚微潮

2分：不活動也易出汗，皮膚潮濕。

3分：皮膚汗出如水漬狀。盜汗0分：正常。1分：偶有盜汗。

2分：盜汗陣作。

3分：常有盜汗，平素汗?jié)褚卤?。心?分：正常。1分：偶有心煩。2分：煩躁不寧，尚能自控。3分：煩躁不寧，難以自控。失眠0分：正常。1分：少寐易醒，經(jīng)常入寐較難，或寐后易醒，睡眠尚足5小時。2分：難寐易醒，經(jīng)常夜難入寐，或寐后易醒，每夜睡眠5～3小時。3分：徹夜難眠，經(jīng)常通宵不寐，每夜睡眠不到3小時。心悸0分：正常。1分：偶有心悸。2分：常有心悸，持續(xù)時間短。3分：心悸明顯，持續(xù)時間長。手足心熱0分：正常。1分：手足心微熱。2分：手足心熱喜露衣被外。3分：手足喜握涼物方安。溲赤0分：無。1分：尿稍黃。晨起尿色較黃，色調(diào)增深。2分：尿黃。晨起尿色黃，似桔黃色。3分：尿黃赤。晨起尿色甚黃，為深黃色或如濃茶色。便秘0分：正常。1分：排便硬而費(fèi)力，每日一行。2分：大便硬結(jié)，2-3天一行。3分：大便硬結(jié)，3天以上一行。舌象0分：正常。1分：舌紅少津。2分：舌紅少苔。

其他異常舌象不計分。

脈象0分：正常。1分：