藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范課件

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP的發(fā)展、概念、原則與組織實(shí)施藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范藥物發(fā)明時(shí)間表藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范全球藥物市場(chǎng)藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范藥品的發(fā)明國,1975–1994藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范以研發(fā)為基礎(chǔ)的制藥公司和其他美國工業(yè)部門研發(fā)占銷售額百分比的比較藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范醫(yī)學(xué)的進(jìn)步是以研究為基礎(chǔ)的，這些研究在一定程度上最終有賴于以人作為受試者的試驗(yàn)。

－－《赫爾辛基宣言》

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-120世紀(jì)初葉的醫(yī)學(xué)

在美國，藥品在一個(gè)個(gè)城市的“藥品表演會(huì)”上做廣告和銷售；這些藥物來自植物、動(dòng)物、礦物等天然物質(zhì)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇；對(duì)安全性或療效沒有控制；上市前不需要驗(yàn)證；只有少數(shù)幾種藥物在后來被證明有效（如嗎啡、洋地黃和奎寧等）。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-2食品與藥品管理局(FDA)的誕生1906年，UptonSinclair出版了一本名為“叢林”的書，揭露了芝加哥肉類加工時(shí)惡劣的衛(wèi)生環(huán)境；公眾到美國國會(huì)群起抗議示威；1906年，通過“完全食品與藥物法”，食品與藥品管理局(FDA)誕生；要求每種藥物的標(biāo)簽必須準(zhǔn)確；未要求檢測(cè)安全性。

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-31938年"美國食品、藥物和化妝品法"

1937年，由于使用了一種含有磺胺和乙烯乙二醇的，名為抗鏈球菌奇藥（strepelixir）的藥物，美國有100多人死亡；

國會(huì)通過了一項(xiàng)名為“食品、藥物和化妝品法”的法案。這項(xiàng)法律要求，任何藥物在上市前應(yīng)有安全性的科學(xué)證據(jù)。1938年"美國食品、藥物和化妝品法"藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-4第二次世界大戰(zhàn)期間納粹的實(shí)驗(yàn)

數(shù)以千計(jì)的猶太人被強(qiáng)迫參加非人道的實(shí)驗(yàn)；在兒童受害者身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性燒傷和實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)傷實(shí)驗(yàn)；實(shí)施饑餓實(shí)驗(yàn)以觀察饑餓的癥狀。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-5納粹實(shí)驗(yàn)的特征

實(shí)施前未獲得參加者的同意導(dǎo)致了不必要的疼痛、痛苦和死亡對(duì)參加者未帶來任何益處缺乏足夠的科學(xué)依據(jù)減壓實(shí)驗(yàn)，殺死了一名囚犯

在一名集中營囚犯身上誘導(dǎo)低溫

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-61947年的紐倫堡審判

駭人聽聞的納粹實(shí)驗(yàn)暴露給公眾23名納粹醫(yī)生受到了戰(zhàn)爭(zhēng)罪行的審判一名波蘭證人在法庭展示了氣性壞疽實(shí)驗(yàn)給腿部留下的傷疤納粹醫(yī)生KarlBrandt被判處死刑藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-71948年頒布了紐倫堡法典

目的是為了防止納粹實(shí)驗(yàn)這類暴行的再現(xiàn)；受試者的參加必須出于自愿（知情同意）；實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行必須有強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)；不允許對(duì)受試者造成肉體或精神上的損害或傷害（donoharm）；在試驗(yàn)進(jìn)行中的任何時(shí)間受試者有權(quán)退出。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-8反應(yīng)停的悲劇

1950～1960年間，在歐洲、加拿大和拉丁美洲的數(shù)千名兒童出生時(shí)患先天發(fā)育異常；他們的母親在妊娠時(shí)服用了酞胺哌啶酮（反應(yīng)停）；在300個(gè)人中進(jìn)行了上市前研究，研究者并未發(fā)現(xiàn)毒性作用；消費(fèi)者對(duì)此事件的關(guān)注影響到美國國會(huì)，在1962年頒布了一項(xiàng)新法律，Kefarver-Harris修正案，對(duì)新藥物的批準(zhǔn)制訂了更嚴(yán)格的安全與療效方面的要求。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-9反應(yīng)停的悲劇

反應(yīng)停（酞胺哌啶酮）在1954年WHO做為催眠藥物注冊(cè)由于在妊娠期服用酞胺哌啶酮導(dǎo)致的先天畸形藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-10世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言1964年，芬蘭

最著名的生物醫(yī)學(xué)研究的國際管理規(guī)范；規(guī)定了在人體進(jìn)行研究的基本原則和依據(jù)；

提出了以下概念：研究方案由獨(dú)立的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；研究者應(yīng)對(duì)受試者的醫(yī)療照顧負(fù)責(zé)；書面知情同意。1975年在東京，1983年在意大利，1989年在香港，1996年在南非，2001年在愛丁堡曾對(duì)內(nèi)容做了多次修訂。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-11在美國科學(xué)研究的不當(dāng)行為案例Willowbrook州立學(xué)校：患有智力發(fā)育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒(1957)猶太慢性病醫(yī)院：終末期的患者給予活癌細(xì)胞接種(1963)Tuskegee試驗(yàn)：阿拉巴馬的一組美國黑人患了梅毒后多年未予以治療(1930–1970)藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-121977年，美國FDA頒布了聯(lián)邦管理法典

針對(duì)在美國進(jìn)行的臨床研究的管理法規(guī)提出了"臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)"和"數(shù)據(jù)完整性"的概念 1978年,Belmont報(bào)告（美國國家委員會(huì)為保護(hù)參加生物醫(yī)學(xué)和行為學(xué)研究的人體實(shí)驗(yàn)對(duì)象而制定的道德原則和準(zhǔn)則）

1974年，美國國會(huì)任命了一個(gè)國家委員會(huì)，以保護(hù)參加臨床研究的受試者審核臨床研究的倫理原則：自主性受益性公正性

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-13WHO生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指導(dǎo)原則

日內(nèi)瓦，1993年 15項(xiàng)指導(dǎo)原則，涉及廣泛，包括:受試者知情同意選擇研究對(duì)象資料的保密意外傷害的補(bǔ)償 倫理委員會(huì)的工作程序申辦者及所在國的義務(wù)來自不同國家的150名代表審核了這份文件（包括衛(wèi)生部長(zhǎng)、科學(xué)家、醫(yī)生、倫理學(xué)家、哲學(xué)家、律師等）為發(fā)展中國家如何進(jìn)行臨床研究提出建議藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-14國際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)–1996年

臨床試驗(yàn)規(guī)范的國際性指導(dǎo)原則為歐盟、日本和美國的臨床研究提供了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，以促進(jìn)相互間接受臨床研究的結(jié)果其制定考慮到了不同組織和地區(qū)的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，包括歐盟、日本、美國、澳大利亞、北歐國家和世界衛(wèi)生組織(WHO) ICH-GCP涵蓋了以下三個(gè)方面的內(nèi)容:保護(hù)受試者試驗(yàn)的科學(xué)性數(shù)據(jù)完整真實(shí)性

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-15在人體中使用研究藥物的管理規(guī)定

1906完全食品與藥物法

-FDA

1938美國食品、藥物和化妝品法

1947紐倫堡法典

1962Kefarver-Harris修正案

1964赫爾辛基宣言

1977FDA聯(lián)邦管理法典–GCP

1978Belmont報(bào)告

1990ICH和GCP的開創(chuàng)

1993國際生物醫(yī)學(xué)研究倫理指導(dǎo)原則

1996國際協(xié)調(diào)會(huì)議–GCP生效

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-16國際管理法規(guī)對(duì)臨床研究的影響

過去50年中，在倫理上和科學(xué)上提高了臨床研究的質(zhì)量減少了科學(xué)研究中的不當(dāng)行為；統(tǒng)一了相關(guān)的法規(guī)，從而促進(jìn)了臨床研究的全球化進(jìn)程；促進(jìn)了許許多多治療人類疾病的新藥的開發(fā)，延長(zhǎng)了壽命并提高了生活質(zhì)量。青霉素AlexanderFleming1941阿司匹林FelixHoffman1900藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)國際法規(guī)的發(fā)展歷程-17總結(jié)

在1906年以前對(duì)藥品沒有相關(guān)法規(guī)；納粹所做的實(shí)驗(yàn)警示了科學(xué)界需注意不符合倫理道德的研究；紐倫堡法典確立了人體研究需有受試者知情同意的概念； 赫爾辛基宣言提出了研究方案獲得獨(dú)立的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的概念；FDA提出了臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的概念；ICH提供了臨床研究中的全球性指導(dǎo)原則。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范我國新藥管理與GCP發(fā)展概況藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-11963年衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定》是我國最早關(guān)于藥品臨床試驗(yàn)的規(guī)定；1965年衛(wèi)生部、化工部《藥品新產(chǎn)品管理暫行規(guī)定》；1978年國務(wù)院《藥政管理?xiàng)l例》；1979年衛(wèi)生部《新藥管理辦法》；1985年《中華人民共和國藥品管理法》；1985年衛(wèi)生部《新藥審批辦法》標(biāo)志我國的新藥管理進(jìn)入法制化時(shí)期；1988年衛(wèi)生部《關(guān)于新藥審批管理若干補(bǔ)充規(guī)定》，同時(shí)頒發(fā)了15類藥物的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則；1992年衛(wèi)生部《關(guān)于藥品審批管理若干問題的通知》。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-21983年、1986年和1990年，衛(wèi)生部先后分三批批準(zhǔn)了35個(gè)臨床藥理基地，包括114個(gè)專業(yè)科室。1998年對(duì)原有的臨床藥理基地進(jìn)行評(píng)估后，重新確認(rèn)和批準(zhǔn)了臨床藥理基地（化學(xué)藥）83個(gè)，包括379個(gè)專業(yè)科室；先后批準(zhǔn)了中藥藥理基地32個(gè)，包括164個(gè)專業(yè)科室。總計(jì)115個(gè)臨床藥理基地，543個(gè)專業(yè)科室。2004年對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)重新進(jìn)行資格認(rèn)定。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-31992年我國派員參加WHO組織GCP定稿會(huì)并醞釀起草我國GCP；1993年至今衛(wèi)生部修改并頒布了28類藥物的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則；1997年衛(wèi)生部藥政局派員參加ICH大會(huì)，并參照ICH-GCP修訂形成我國GCP試行稿；1998年3月衛(wèi)生部《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（試行）》；1998年8月國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）正式成立；藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-41999年5月SDA《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《進(jìn)口藥品管理辦法》、《仿制藥品審批辦法》、《新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》；2001年《中華人民共和國藥品管理法》（新）；2003年國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）正式更名為國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）。

2003年8月SFDA《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》；2005年2月SFDA《藥品注冊(cè)管理辦法》（新）。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-5其他相關(guān)法規(guī)《藥品臨床研究的若干規(guī)定》2000《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》2002《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和檢測(cè)管理辦法》（局令第7號(hào)）2004。

《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》2004《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號(hào)）

2005《藥物研究監(jiān)督管理辦法（試行）》（征求意見稿）2004《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（局令第5號(hào)）

2004《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（局令第16號(hào)）

2004藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范2001年新修訂的《藥品管理法》：藥物臨床試驗(yàn)必須嚴(yán)格按照GCP進(jìn)行。第三十條藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須分別執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。

所有承擔(dān)臨床試驗(yàn)的研究者及其他有關(guān)人員均應(yīng)全面地掌握GCP所要求的內(nèi)容并在研究工作中嚴(yán)格遵循。我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-6藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP的概念藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP的核心概念GCP（GoodClinicalPractice）我國曾譯為《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》，現(xiàn)行的正式譯法《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》——臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定

。方案設(shè)計(jì)組織實(shí)施監(jiān)查、稽查記錄、分析總結(jié)和報(bào)告作用保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全。臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠

。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范遵循GCP的重要性GCP確保臨床試驗(yàn)受試者得到充分的保護(hù)；試驗(yàn)具有良好的科學(xué)性、縝密的設(shè)計(jì)及恰當(dāng)?shù)姆治?；試?yàn)操作規(guī)范且有記錄。違背GCP受試者不能得到保護(hù)，且處于危險(xiǎn)之中；收集的資料缺乏可信性；藥政管理部門會(huì)否決該試驗(yàn)。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范中國SDA關(guān)于GCP的定義GCP是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。為保證藥品臨床過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范WHO關(guān)于GCP的定義GCP是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、終止試驗(yàn)、監(jiān)查、記錄、分析、報(bào)告和文件。為保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)和倫理性，并保證試驗(yàn)文件的妥善保存。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范ICH關(guān)于GCP的定義GCP是臨床試驗(yàn)全過程的科學(xué)及倫理的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定、包括方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)查、記錄、分析和報(bào)告。為保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果可靠、準(zhǔn)確、保護(hù)受試者的權(quán)益及隱私。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范SDA、WHO及ICHGCP的比較-1適用范圍SDA-中國實(shí)施臨床試驗(yàn)的規(guī)定。WHO-全球藥品臨床試驗(yàn)通用規(guī)定。ICH-歐共體、日本、美國實(shí)施臨床試驗(yàn)的規(guī)定，以求各國臨床試驗(yàn)資料共享，用于藥品臨床注冊(cè)。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范SDA、WHO及ICHGCP的比較-2目的SDA-遵循〈中華人民共和國藥品管理法》、參照國際公認(rèn)原則，指導(dǎo)中國臨床試驗(yàn)。WHO-是在承認(rèn)各地區(qū)文化、法律、經(jīng)驗(yàn)和資源差異的基礎(chǔ)上，力求制定全球可實(shí)施的規(guī)定。ICH-用于歐共體、日本、美國注冊(cè)的需要。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范SDA、WHO及ICHGCP的比較-3三個(gè)GCP都遵循GCP的基本原則。他們的區(qū)別主要在覆蓋的區(qū)域、詳細(xì)的程度及書寫的形式。WHO-GCP描述了注冊(cè)法規(guī)部門的責(zé)任，而中國SDA和ICH未作規(guī)定。ICH對(duì)研究者如何遵循GCP給予了細(xì)節(jié)描寫及要求、而SDA和WHO稍簡(jiǎn)單。SDA、WHO和ICH的名詞解釋區(qū)別很小，且會(huì)隨著新版本而消除。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP的基本原則藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP的基本原則-1臨床試驗(yàn)必須過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國管理法實(shí)施條例》，參照國際公認(rèn)原則，制定本規(guī)范。試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)治療效果和可能產(chǎn)生的危害，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求。

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP的基本原則-2受試者的個(gè)人權(quán)益、安全應(yīng)得到最大程度的保護(hù)，受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，申辦者必須提供試驗(yàn)藥物的臨床前研究資料，和臨床資料，作為科學(xué)依據(jù)。臨床試驗(yàn)必須具有科學(xué)性，試驗(yàn)方案應(yīng)具有詳細(xì)的規(guī)定和描寫。

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP的基本原則-3臨床試驗(yàn)必須遵循方案實(shí)施，該試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。受試者應(yīng)在參加臨床試驗(yàn)前簽署知情同意書。應(yīng)給受試者提供醫(yī)療關(guān)愛。研究者應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力。所有臨床試驗(yàn)文件應(yīng)完整記錄、處理及保存。原始資料是不能再生的，沒有記錄就等于沒做！藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范新藥研究開發(fā)程序中的臨床試驗(yàn)階段Ⅰ期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥品注冊(cè)或上市許可Ⅳ期臨床試驗(yàn)20—30例100例300例2000例治療探索期治療確證期藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范Ⅰ期臨床試驗(yàn)第一次以小劑量開始，謹(jǐn)慎地用于受試者，仔細(xì)監(jiān)測(cè)收拾者的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有一反應(yīng)和不良反。初步得出新藥對(duì)人體的安全性和毒性、人體對(duì)新藥的最大耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。藥代動(dòng)力學(xué)：機(jī)體對(duì)新的分子是如何進(jìn)行處理。藥效動(dòng)力學(xué)：新的分子對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的作用。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者為嚴(yán)格篩選的健康志愿者，個(gè)別情況除外，如腫瘤Ⅰ期臨床試驗(yàn)的受試者一般為腫瘤患者。志愿者來源：與研究單位有關(guān)的醫(yī)學(xué)學(xué)生、藥學(xué)院學(xué)生、生物學(xué)學(xué)生或此領(lǐng)域以外的健康人。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范Ⅱ期臨床試驗(yàn)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)的所取得的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，以患者為受試者，觀測(cè)新藥對(duì)少數(shù)患者的有效性和收益/風(fēng)險(xiǎn)比，并確定最小耐受劑量。Ⅱ期臨床試驗(yàn)可以是我們觀察到短期的安全性和劑量范。小劑量低毒性但無效，強(qiáng)有效的劑量會(huì)產(chǎn)生高的毒性。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范Ⅲ期臨床試驗(yàn)在前兩期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，將新藥作用于更大范圍的患者身上，進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)，以確定不同患者的劑量方案，并觀測(cè)較不常見或遲發(fā)的不良發(fā)應(yīng)，進(jìn)一步得到有效性和安全性數(shù)據(jù)。擴(kuò)展人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群——藥品用于大規(guī)模人群時(shí)的作用效果。擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，是治療作用的確證階段。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范Ⅳ期臨床試驗(yàn)藥品監(jiān)督管理部門對(duì)前三期的總結(jié)報(bào)告進(jìn)行資料評(píng)審，合格后頒發(fā)新藥證書和生產(chǎn)批文，可以生產(chǎn)上市了。目的：進(jìn)一步認(rèn)識(shí)新藥的有效性和安全性。第Ⅳ期是沒有時(shí)間限制的，但如果研究人員缺乏創(chuàng)造力，對(duì)產(chǎn)品缺少新知識(shí)，會(huì)使研究受限。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范藥品開發(fā)的自然過程藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范安全性評(píng)價(jià)-1上市后監(jiān)測(cè)的目的是發(fā)現(xiàn)和確立不良事件，并確定其誘發(fā)因素，從而評(píng)價(jià)在實(shí)際臨床使用中新藥的危險(xiǎn)性和安全性狀況。除了評(píng)價(jià)療效外，也可以發(fā)現(xiàn)藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測(cè)是IV期中的一部分，也是臨床研究全過程中的一部分。不良事件（adverseeventAE）：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范安全性評(píng)價(jià)-2A類不良事件是最常見的。如果發(fā)生率超過1%，則為常見的不良事件，通常不良事件與劑量有關(guān)，與藥物的作用方式或藥理學(xué)機(jī)制有關(guān)，且是時(shí)間相關(guān)的。暫停使用藥物時(shí)副作用消失，再用藥后副作用又再次出現(xiàn)。A類不良事件常見通常出現(xiàn)于臨床研究時(shí)期。A類不良事件非常容易檢出。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范安全性評(píng)價(jià)-3B類不良事件較少見，發(fā)生率少于1/1000。在這些病例中未確定其誘發(fā)因素。通常的機(jī)制是由于過敏，免疫因素或異質(zhì)性，可能與使用藥物的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，雖然有時(shí)也不一定如此。因此B類不良事件更難診斷和認(rèn)識(shí)。檢出B類不良事件相對(duì)復(fù)雜一些，常通過自發(fā)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，或通過處方/事件監(jiān)測(cè)(PEM)分析或病例對(duì)照研究或?qū)ξ鞣絿覔碛械乃幬飻?shù)據(jù)庫進(jìn)行分析而獲得。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范安全性評(píng)價(jià)-4C類不良事件是一種新的類型，其特點(diǎn)是與藥物有關(guān)的某種病患發(fā)生率增加。例如，在兒童服用阿司匹林控制皰疹感染時(shí)，出現(xiàn)了腦病和肝功能衰竭的增加，另外一個(gè)例子是在使用緩解鼻塞藥物的年輕女性中腦卒中的增加或服用降低食欲藥物時(shí)心臟瓣膜病的發(fā)生率增加。C類不良事件較少見，更難以檢出，在病例對(duì)照或隊(duì)列研究中可以發(fā)現(xiàn)。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范安全性評(píng)價(jià)-5藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction，ADR）：第一個(gè)定義是對(duì)于批準(zhǔn)上市前的臨床研究階段第二個(gè)定義應(yīng)用于上市后的藥物對(duì)于批準(zhǔn)上市前的臨床研究階段，藥物不良反應(yīng)指在任何劑量下出現(xiàn)的不適和非預(yù)期的反應(yīng)。ICH使用了“對(duì)藥物的反應(yīng)“，意指因果關(guān)系至少是一種合理的可能性。

ICH對(duì)于上市后藥品的藥物不良反應(yīng)的定義是在常規(guī)劑量下用于預(yù)防、診斷或治療或者調(diào)整生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的不適和非預(yù)期的反應(yīng)。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范安全性評(píng)價(jià)-6嚴(yán)重不良事件(SAE)——ICH是指在任何劑量下出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)情況，它:.造成死亡

.威脅生命

.需要住院或者使得原有的住院時(shí)間延長(zhǎng)

.造成永久的或顯著的殘疾/功能障礙

.先天性異常/出生缺陷藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP的主要內(nèi)容藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗(yàn)中

申辦者的職責(zé)藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范申辦者的職責(zé)-1

定義：申辦者發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織。

申辦者獲得臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)和批文。選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成。

申辦者的責(zé)任提供研究者手冊(cè)。在獲得SFDA臨床試驗(yàn)批件，并取得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件后，方可按方案開始臨床試驗(yàn)。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范申辦者的職責(zé)-2與研究者共同設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案。簽署雙方同意的試驗(yàn)方案及合同。向研究者提供試驗(yàn)用藥。任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受。建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對(duì)臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量。與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權(quán)益，并及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，同時(shí)向涉及同一藥物的臨床試驗(yàn)的其他研究者通報(bào)。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范申辦者的職責(zé)-3申辦者提前終止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，必須通知研究者、倫理委員會(huì)和SFDA，并說明理由。對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。研究者不遵從已批準(zhǔn)的方案或有關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅(jiān)持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗(yàn)并向SFDA報(bào)告。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗(yàn)中

研究者的職責(zé)藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范研究者的職責(zé)-1主要研究者的資格：在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職和行醫(yī)資格；具有試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)；對(duì)臨床試驗(yàn)方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)，或者能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo)；熟悉申辦者所提供的與臨床試驗(yàn)有關(guān)的資料與文獻(xiàn)；有權(quán)支配參與該項(xiàng)試驗(yàn)的人員和使用該項(xiàng)試驗(yàn)所需的設(shè)備。

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范研究者的職責(zé)-2研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。研究者需遵從申辦者同意的方案實(shí)施試驗(yàn)；方案應(yīng)獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；研究者及申辦者在方案上簽字；研究者不可隨意違反方案，改變方案必須首先獲得倫理委員會(huì)及申辦者同意，除非有影響受試者安全的突發(fā)事件發(fā)生；研究者應(yīng)記錄和說明任何違背方案的現(xiàn)象。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范研究者的職責(zé)-3有良好的醫(yī)療設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、人員配備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，該機(jī)構(gòu)具有處理緊急情況的一切設(shè)施，以確保受試者的安全。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果應(yīng)準(zhǔn)確可靠。應(yīng)獲得所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)主管單位的同意，保證在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成臨床試驗(yàn)，確保有足夠數(shù)量并符合方案入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范研究者的職責(zé)-4應(yīng)了解并熟悉試驗(yàn)用藥的性質(zhì)、作用、療效及安全性。確保試驗(yàn)協(xié)作者熟知試驗(yàn)相關(guān)信息。主要研究者負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥；主要研究者可指派藥師或合適人員具體監(jiān)管試驗(yàn)用藥；藥品管理員應(yīng)保留藥品接收、分發(fā)、返回記錄。這些記錄應(yīng)包括時(shí)間、數(shù)量、批號(hào)及失效期等；試驗(yàn)用藥應(yīng)按藥品儲(chǔ)存條件保存；研究者應(yīng)確保試驗(yàn)用藥僅用于試驗(yàn)人群；應(yīng)指導(dǎo)受試者用藥。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范研究者的職責(zé)-5研究者應(yīng)向受試者說明經(jīng)倫理委員會(huì)同意的有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并取得知情同意書。研究者負(fù)責(zé)作出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時(shí)得到適當(dāng)?shù)闹委煛１Ｕ鲜茉囌叩陌踩皶r(shí)報(bào)告嚴(yán)重不良事件，并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧Ｋ幬锱R床研究質(zhì)量管理規(guī)范研究者的職責(zé)-6在試驗(yàn)文件上簽名，以確保將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地記錄在原始病歷和病例報(bào)告表中。研究者確保CRF中數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、易認(rèn)和及時(shí)；CRF的任何信息均有原始資料支持；CRF中的任何改動(dòng)均應(yīng)有日期、簽名和解釋；研究者應(yīng)保存試驗(yàn)相關(guān)文件，并避免損毀；相關(guān)文件需保存至臨床試驗(yàn)終止后5年。到期后未經(jīng)申辦者方書面同意、核準(zhǔn)，不得銷毀。

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范研究者的職責(zé)-7研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。研究者應(yīng)與申辦者商定有關(guān)臨床試驗(yàn)的費(fèi)用，并在合同中寫明。不得向受試者收取試驗(yàn)用藥所需的費(fèi)用；臨床試驗(yàn)完成后，研究者必須寫出總結(jié)報(bào)告，簽名并注明日期后送交申辦者。研究者提前中止或暫停一項(xiàng)臨床試驗(yàn)必須通知受試者、申辦者、倫理委員會(huì)和國家藥品監(jiān)督管理部門，并闡明理由。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗(yàn)中

監(jiān)查員的職責(zé)藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)查員的職責(zé)-1監(jiān)查的目的：保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案、GCP和有關(guān)法規(guī)。監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范監(jiān)查員的職責(zé)-2工作內(nèi)容：在試驗(yàn)前確定研究單位及研究者；確認(rèn)在試驗(yàn)前取得所有受試者的知情同意書；了解試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r；確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致。確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案；核實(shí)試驗(yàn)用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行管理并做相應(yīng)的記錄。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗(yàn)中

受試者的篩選與入組藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范受試者的篩選與入組藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的決定性因素之一是受試者的篩選與入組，項(xiàng)目有：入選標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、知情同意書內(nèi)容、患者隨訪內(nèi)容、時(shí)間等。原則：談——簽——篩——入藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范受試者的篩選與入組-1談話進(jìn)一步了解患者的病史，查看既往病案和化驗(yàn)結(jié)果，考慮患者是否符合研究要求，提高篩選成功率，減少研究中人力和物力的浪費(fèi)。向患者全面介紹受試者知情同意書內(nèi)容，使患者充分了解并完全自愿地加入研究。了解患者的其他情況，如文化背景、工作狀況和家庭情況，從中獲得患者的依從狀況。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范受試者的篩選與入組-2簽署受試者的知情同意書患者了解情況后，自愿做出決定是否參加試驗(yàn)。不帶有任何強(qiáng)迫或引誘意圖，無需任何理由，可在試驗(yàn)過程中任何時(shí)候退出試驗(yàn)，不會(huì)受到任何歧視或報(bào)復(fù)，不會(huì)影響與研究者的關(guān)系及今后的診治。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范受試者的篩選與入組-3患者的篩選：簽署知情同意書后，進(jìn)行病例篩選，包括采集病史、體格檢查和相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。入選和排除標(biāo)準(zhǔn)中未涉及的病史（如既往病史、家族史和過敏史等）也應(yīng)記錄。符合標(biāo)準(zhǔn)入組，不符合告知理由及可采取其他必要的治療。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范受試者的篩選與入組-4受試者的入組嚴(yán)格執(zhí)行隨機(jī)方法，所有與患者有關(guān)的材料、藥品均由隨機(jī)號(hào)標(biāo)記，并有詳細(xì)記錄。退出臨床試驗(yàn)患者數(shù)D（脫落率）=——————————×100%

參與臨床試驗(yàn)患者總數(shù)脫落率不宜超過10%，如果超過20%，將否定此次臨床試驗(yàn)。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范臨床試驗(yàn)中

倫理委員會(huì)的職責(zé)藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范受試者權(quán)益保障倫理委員會(huì)赫爾辛基宣言知情同意書藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范倫理委員會(huì)的職責(zé)-1倫理委員會(huì)組成至少有5人組成；有不同性別的委員；有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者；法律專家；有來自其他單位的人員；委員中參與該臨床試驗(yàn)者不投票；非委員的專家不投票。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范倫理委員會(huì)的職責(zé)-2從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格審議試驗(yàn)方案：研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)；試驗(yàn)方案是否適當(dāng)，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性；受試者入選的方法，知情同意書是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)；受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給予的治療和/或保險(xiǎn)措施；對(duì)試驗(yàn)方案提出的修正意見是否可接受；定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。

藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范倫理委員會(huì)的職責(zé)-3倫理委員會(huì)接到申請(qǐng)后應(yīng)及時(shí)召開會(huì)議，審閱討論，簽發(fā)書面意見，并附上出席會(huì)議的委員名單、專業(yè)情況及本人簽名。批文上應(yīng)附方案號(hào)，及審閱文件。倫理委員會(huì)的意見：同意；作必要的修正后同意；不同意；終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)。藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范知情同意書藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范知情同意書-1獲得知情同意書是研究者的責(zé)任。受試者參加臨床試驗(yàn)應(yīng)是自愿的，而且有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨時(shí)退出試驗(yàn)而不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響；必須使受試者了解，參加試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的個(gè)人資料均屬保密。必要時(shí)，藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會(huì)或申辦者，按規(guī)定可以查閱受試者資料；試驗(yàn)?zāi)康摹⑦^程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)，告知受試者可能被分配到試驗(yàn)的不同組別；藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范知情同意書-2試驗(yàn)期間，受試者可隨時(shí)了解與其有關(guān)的信息資料；在獲取知情同意書前，研究者應(yīng)