藥物合成及操控-烴化反應(yīng)（藥物合成課件）

制藥技術(shù)課件Blanc反應(yīng)二、芳烴的氯甲基化：Blanc反應(yīng)芳烴在甲醛、氯化氫及無水ZnCl2（或AlCl3、SnCl4）或質(zhì)子酸（H2SO4、H3PO4、HOAc）等縮合劑存在下，可以在芳環(huán)上引入氯甲基（—CH2Cl），此反應(yīng)又稱為Blanc反應(yīng)。1.芳烴結(jié)構(gòu)許多芳環(huán)（芳雜環(huán)）如苯、蒽、菲、聯(lián)苯以及它們的衍生物都可以進(jìn)行甲基化反應(yīng)。若環(huán)上存在有給電子基團(tuán)，反應(yīng)容易進(jìn)行。如二甲苯和三甲苯一次可引入兩個(gè)氯甲基；若芳環(huán)上存在有吸電子基團(tuán)時(shí)，將阻礙氯甲基化反應(yīng)的進(jìn)行。例如，硝基苯進(jìn)行氯甲基化時(shí)，收率很低。2.氯甲基化試劑常用的氯甲基化試劑：甲醛、多聚甲醛、甲醛縮二甲醇、甲醛縮二乙醇、氯甲醚、二氯甲醚等。這些試劑都要和氯化氫合用。也可用溴化氫、碘化氫代替氯化氫發(fā)生溴甲基化和碘甲基化反應(yīng)。若用其他的醛如乙醛、丙醛等代替甲醛，則可得到相應(yīng)的氯甲基衍生物。如返回本節(jié)3.應(yīng)用

氯甲基化反應(yīng)在藥物合成中甚為重要，因芐氯活性高，可以轉(zhuǎn)化成—CH2OH、—CH2OR、—CH2CN、—CHO、—CH2NH2（NR2）、—CH3等基團(tuán)，所以在構(gòu)建碳架及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化中有非常重要的意義。例如：

返回本節(jié)Friedel-Crafts烴化反應(yīng)有機(jī)藥物的合成，包括分子骨架的形成和官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換兩個(gè)方面，其中分子骨架的形成是藥物合成的核心。碳原子上的烴化反應(yīng)是構(gòu)建分子骨架的重要途徑之一。主要內(nèi)容：芳烴C-烴化炔烴C-烴化羰基化合物的α位C-烴化一、芳烴的C-烴化:Friedel-Crafts反應(yīng)Friedel-Crafts反應(yīng)（簡稱F-C反應(yīng)）是在三氯化鋁催化下由鹵代烴及酰鹵與芳香族化合物反應(yīng)，在芳環(huán)上引入烴基及?；?。前者被稱為F-C烴化反應(yīng)，后者被稱為F-C?；磻?yīng)。通過F-C烴化反應(yīng)是制備烴基取代的苯、萘、酚、胺、芳香雜環(huán)類化合物的主要方法。1.反應(yīng)機(jī)理F-C烴化反應(yīng)是碳正離子對芳環(huán)的親電取代反應(yīng)。其過程如下：返回本節(jié)2.主要影響因素（1）烴化試劑最常用的烴化試劑是鹵代烴（RX），其活性既取決于R的結(jié)構(gòu)，又取決于X的性質(zhì)。相同X，不同結(jié)構(gòu)R的活性次序?yàn)椋篟為芐基或烯丙基時(shí)最易反應(yīng)，只需少量活性較差的催化劑（如ZnCl2）即可和苯反應(yīng)，而氯甲烷必須用相當(dāng)量的AlCl3進(jìn)行催化并加熱，才能和芳環(huán)反應(yīng)。R相同，不同鹵原子取代的烴化試劑的活性與其置換反應(yīng)的活性正好相反，即RF>RCl>RBr>RI。除鹵代烴外，還有醇、烯以及環(huán)氧乙烷，有時(shí)醛和酮也可用作烴化試劑。尤其用環(huán)氧乙烷為烴化劑時(shí)，生成β-芳基乙醇，這在構(gòu)建分子骨架及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化中有非常重要的意義。（2）芳香族化合物的結(jié)構(gòu)當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時(shí)，反應(yīng)容易。當(dāng)芳環(huán)上含有吸電子基時(shí)，反應(yīng)必須在強(qiáng)烈的條件下才能進(jìn)行。如硝基可阻止反應(yīng)的進(jìn)行，因而硝基苯可作F-C反應(yīng)的溶劑。烷氧基和胺基雖屬于給電子基，但氧原子和氮原子都能與催化劑形成絡(luò)合物，既降低了催化劑的活性，也降低了它們的給電子能力，這類化合物的反應(yīng)很少用。（3）催化劑F-C烴化反應(yīng)的催化劑為Lewis酸和質(zhì)子酸。常用的Lewis酸的活性順序如下：無水三氯化鋁活性高、價(jià)格低而最常用。但它不宜用于多л電子的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩等的烴化，因?yàn)榧词乖跍睾偷臈l件下，也能引起雜環(huán)的分解反應(yīng)。常用的質(zhì)子酸的活性順序一般如下：由于Lewis酸和質(zhì)子酸的腐蝕性均較強(qiáng)，反應(yīng)時(shí)還要加入腐蝕性更大的鹽酸作助劑，并需在反應(yīng)后使用大量的氫氧化鈉中和廢酸，因而生產(chǎn)過程產(chǎn)生大量的廢酸、廢渣、廢水和廢氣，環(huán)境污染十分嚴(yán)重。近年來，固體酸催化劑的研究開發(fā)進(jìn)展迅速。其中分子篩催化劑無毒、無腐蝕性、并可完全再生。整個(gè)過程避免了鹽酸和氫氧化鈉等腐蝕性物質(zhì)的使用，基本消除了“三廢”的排放。獲得很好的經(jīng)濟(jì)效益。（4）溶劑當(dāng)芳烴本身為液體時(shí)，如苯，可以過量使用，既可作反應(yīng)物又兼作溶劑；當(dāng)芳烴為固體時(shí)，可用二硫化碳、石油醚、四氯化碳作溶劑；對酚類化合物，則可用醋酸、石油醚、硝基苯以及苯作溶劑。3．應(yīng)用F-C烴化反應(yīng)時(shí)，還需注意以下幾個(gè)問題。（1）烴基的異構(gòu)化

在制備長鏈伯烴基取代的芳烴時(shí)，通常通過?；磻?yīng)，先在芳環(huán)上引入?；?，再還原羰基而得到。（2）烴基的定位

低溫、低濃度、弱催化劑、反應(yīng)時(shí)間短等，取代基進(jìn)入的位置遵循親電取代反應(yīng)的規(guī)律；若反應(yīng)條件激烈，即用強(qiáng)催化劑、較高濃度、較高溫度、較長反應(yīng)時(shí)間，特別是催化劑過量，則常得到較多非規(guī)律的產(chǎn)物。如：4．F-C烴化反應(yīng)的應(yīng)用F-C烴化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用非常廣泛，炔烴的碳烴化炔在液氨中與強(qiáng)堿如氨基鈉作用可得炔化鈉，炔化鈉作為親核試劑與鹵代烴及羰基化合物反應(yīng)生成炔烴衍生物1．烴化劑鹵代烴的活性隨鹵素原子量的增加而增大，即RI>RBr>RCl>RF用二鹵烷與乙炔鈉在液氨中反應(yīng)，可得到二炔類化合物，收率很好。2．溶劑及副反應(yīng)液氨、六甲基磷酰胺（HMPA）作溶劑3．應(yīng)用羰基化合物的α位C-烴化羰基化合物的α位C-烴化1．反應(yīng)原理在一個(gè)飽和的碳原子上含有兩個(gè)或一個(gè)強(qiáng)的吸電子取代基時(shí)，常被稱為活性亞甲基化合物，其烴化反應(yīng)的活性較高，這類反應(yīng)很有應(yīng)用價(jià)值。如：

2．主要影響因素（1）催化劑根據(jù)活性亞甲基上氫原子的活性不同，可選擇適當(dāng)?shù)膲A作催化劑。醇鈉是常用的催化劑，醇鈉中烴基不同其堿性也不同。不同醇鈉的堿性順序?yàn)椋喝魜喖谆蠚湓拥幕钚暂^低，需要時(shí)也可用氫化鈉、金屬鈉作催化劑。（2）溶劑使用不同的溶劑也影響堿性的強(qiáng)弱，進(jìn)而影響反應(yīng)的活性。使用的溶劑大致有以下幾種形式：①若用醇鈉作催化劑，則用相應(yīng)的醇作溶劑；②對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，則在苯、甲苯、二甲苯或石油醚等溶劑中用氫化鈉或金屬鈉催化，等生成碳負(fù)離子后再進(jìn)行烴化；③對于難反應(yīng)的化合物，也可以在石油醚中加入甲醇鈉/甲醇溶液，使之與活性亞甲基反應(yīng)，待生成碳負(fù)離子后，再蒸餾分離出甲醇，以避免可逆反應(yīng)的發(fā)生。（3）烴化試劑及被烴化物的結(jié)構(gòu)①活性亞甲基上有兩個(gè)活潑氫原子，可單烴化或雙烴化，要視活性亞甲基化合物與鹵代烴的活性大小和反應(yīng)條件而定。如丙二酸二乙酯與溴乙烷在乙醇中反應(yīng)，以單乙基化產(chǎn)物為主。②活性亞甲基化合物在足夠量的堿和烴化劑存在下可以發(fā)生雙烴化。③若用二鹵烷作烴化試劑，則得環(huán)狀化合物。籍此可制備多環(huán)及雜環(huán)類化合物。如鎮(zhèn)咳藥噴托維林（咳必清）中間體（43），鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶（度冷?。┲虚g體（44）的合成。烴化試劑除了用鹵代烴外，還可用硫酸酯、芳基磺酸酯及環(huán)氧乙烷類。硫酸酯的特點(diǎn)是沸點(diǎn)高，適合于高溫下的反應(yīng)；對甲苯磺酸酯的制備較相應(yīng)的鹵化物容易，某些情況下更有利于烴化；環(huán)氧乙烷作為烴化劑，在活性亞甲基的碳原子上引入β-羥乙基。（4）引入烴基的次序根據(jù)需要，可以在活性亞甲基上引入兩個(gè)相同或不同的烴基，得到雙烴基取代的產(chǎn)物，在藥物合成中應(yīng)用很多。其規(guī)律依烴基的種類、大小而不同。注意，在制備芳基取代的活性亞甲基C-烴化產(chǎn)物時(shí)，不能用鹵苯作烴化劑，因其活性低，難反應(yīng)，需采用其他的方法（縮合反應(yīng)）。①如若引入兩個(gè)不同的伯烴基時(shí)，應(yīng)先引較大的伯烴基，后引較小的伯烴基。②引入的兩個(gè)烴基一為伯烴基一為仲烴基時(shí)，則應(yīng)先引入伯烴基，再后入引仲烴基。因?yàn)橹贌N基丙二酸二乙酯的酸性比伯烴基丙二酸二乙酯的酸性小，而立體位阻大，要進(jìn)行第二次烴化比較困難。③若引入的兩個(gè)烴基都是仲烴基，使用丙二酸二乙酯收率低，需改用活性較大的氰乙酸乙酯在乙醇鈉或叔丁醇鈉存在下進(jìn)行。如引入兩個(gè)異丙基時(shí)，使用丙二酸二乙酯，第二步烴化收率僅為4%，改用氰乙酸乙酯，收率可達(dá)95%。3．應(yīng)用通過該類反應(yīng)，在碳原子上引入了烴基，建立了新的碳-碳鍵，即由小分子化合物合成較大分子的化合物，同時(shí)，反應(yīng)物中常含有活潑官能團(tuán)，所以，生成的大分子化合物常常是一些藥物的重要的中間體。因此，該類反應(yīng)在藥物合成中應(yīng)用非常廣泛。（1）制備某些結(jié)構(gòu)的酮、長鏈羧酸及其衍生物如:返回本節(jié)（2）在活性亞甲基上引入側(cè)鏈

如前所述，通過在丙二酸二乙酯的活性亞甲基上引入側(cè)鏈，可以制備巴比妥類藥物中間體；通過在苯乙腈的活性亞甲基上引入側(cè)鏈，可以制備許多藥物的中間體，如鎮(zhèn)痛藥美沙酮、鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特及抗心律失常藥維拉帕米等中間體（46）、（47）、（48）的合成。（2）在活性亞甲基上引入側(cè)鏈4．主要副反應(yīng)β-二酮、β-酮酸酯類化合物在進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)，容易發(fā)生羰基官能團(tuán)的裂解反應(yīng)。如；返回本節(jié)當(dāng)丙二酸酯或氰乙酸酯的烴化產(chǎn)物在乙醇鈉/乙醇溶液中，長時(shí)間加熱時(shí)，可產(chǎn)生脫烷氧羰基的副反應(yīng)。返回本節(jié)烴化反應(yīng)用烴基取代有機(jī)物分子中的氫原子，均稱為烴化反應(yīng)。引入的烴基包括飽和的、不飽和的，脂肪的、芳香的，以及含有各種取代基的烴基。常用的被烴化物有醇（ROH）及酚（ArOH）類、氨及胺(RNH2、R2NH)類、芳烴（ArH）及活性亞甲基化合物等。烴化劑的種類很多，常用的有鹵代烴、硫酸酯、芳磺酸酯、環(huán)氧烷類，此外，醇類、醚類、烯烴、甲醛、甲酸等也有應(yīng)用。定義：有機(jī)物分子中的C、N、O等原子上引入烴基（-R）的反應(yīng)。用途：1.制備含有特定官能團(tuán)的化合物

2.制備官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的中間體3.作為保護(hù)基、阻斷基等烴化劑：鹵代烴、硫酸酯和芳磺酸酯、環(huán)氧乙烷、醇類、醚類、烯烴、甲醛、甲酸等分類：1.按烴化劑的種類：鹵代烷：RX

硫酸酯、磺酸酯環(huán)氧乙烷：羥乙基化醇

2.按形成鍵的形式：氧原子的烴化反應(yīng)氮原子的烴化反應(yīng)碳原子的烴化反應(yīng)3.按反應(yīng)歷程：SN1、SN2、親電取代烴化反應(yīng)中烴化劑的選擇：常用的烴化劑有鹵代烴類、酸酯類、環(huán)氧乙烷類等，不同的反應(yīng)，所適用的烴化劑往往不同，并且不同的烴化劑，反應(yīng)效果也往往不同。所以對于某個(gè)具體反應(yīng)，需要選擇合適的烴化劑。烴化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用十分廣泛，其應(yīng)用主要可歸納為兩個(gè)方面：一是制備含有某些官能團(tuán)的化合物（如醚類、胺類）或構(gòu)建分子骨架，此方面也稱永久性烴化；二是充當(dāng)保護(hù)基，即保護(hù)性烴化。醇、酚中羥基氧原子上的氫具有一定的酸性，性質(zhì)活潑；在堿性條件下，這些活潑氫可以被烴基所取代，得到醚類，這是制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的混合醚的常用方法。由于酚的酸性比醇強(qiáng)，所以酚的烴化比醇的烴化更容易。但當(dāng)酚羥基的鄰位有羰基存在時(shí)，羰基和羥基之間容易形成分子內(nèi)氫鍵，使酚羥基難以烴化，這時(shí)需用特殊條件；而在多元酚中，由于芳環(huán)上不同取代基的影響，使酚羥基的酸性有所不同，選用合適的條件，可以進(jìn)行選擇性烴化。這些是酚與醇O-烴化的不同之處，需重點(diǎn)加以區(qū)別。氧原子上的烴化反應(yīng)在氨及伯、仲胺的氮原子上引入烴基可分別得到伯、仲、叔胺，是制備胺類的主要方法。此類反應(yīng)也屬親核取代反應(yīng)，就親核性而言，由于氨及胺都具有堿性，親核能力較強(qiáng)，它們比羥基更容易進(jìn)行烴化。但由于氨及胺分子中具有多個(gè)活潑氫，可以發(fā)生多取代，甚至成銨鹽，所以，此類烴化比羥基的烴化情況要復(fù)雜。氨及脂肪胺可以與鹵代烴、硫酸酯、環(huán)氧烷等烴化試劑進(jìn)行親核取代烴化，也可以通過與醛、酮的親核加成—消除，再還原得到烴化產(chǎn)物；氮原子上的烴化反應(yīng)有機(jī)藥物的合成，大致包括分子骨架的形成和官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換兩個(gè)方面，其中分子骨架的形成是藥物合成的核心。因?yàn)楣倌軋F(tuán)雖然決定化合物的性質(zhì)，很重要，但它畢竟是附著在分子骨架上，如果沒有分子骨架，官能團(tuán)也就沒有歸宿了。有機(jī)分子骨架主要是由碳原子構(gòu)成的，而通過碳原子上的烴化反應(yīng)是構(gòu)建分子骨架的重要途徑之一。碳原子上的烴化反應(yīng)選擇性烴化（1）螯合酚

當(dāng)酚羥基的鄰位有羰基存在時(shí)，羰基和羥基之間容易形成分子內(nèi)氫鍵，此時(shí)由于六元環(huán)的穩(wěn)定性使酚羥基的酸性降低，具有這種結(jié)構(gòu)的酚即為螯合酚。1．酚的螯合及其對烴化的影響（2）螯合酚的烴化

多元酚以及帶其他官能團(tuán)的多元酚烴化時(shí)，可用強(qiáng)烈的條件實(shí)現(xiàn)完全烴化，也可以采用適當(dāng)條件進(jìn)行選擇性烴化。（1）多元酚的烴化為了避免C-烴化副產(chǎn)物，必須注意選擇適當(dāng)?shù)臈l件。2．多元酚的選擇性烴化如間-苯三酚在強(qiáng)堿液中滴加碘甲烷，得到以碳-甲基化為主的產(chǎn)物；如果將間-苯三酚與碘甲烷預(yù)先溶于甲醇中，在加熱條件下滴加計(jì)算量的甲醇鈉的甲醇溶液，得到的是以氧-甲基化為主的產(chǎn)物。（2）選擇性烴化由于具有螯合作用的酚較難烴化，所以，可以利用此性質(zhì)對多元酚進(jìn)行選擇性烴化。用環(huán)氧乙烷的O-烴化反應(yīng)環(huán)氧乙烷類烴化劑環(huán)氧乙烷屬小環(huán)化合物，容易開環(huán)，在酸或堿的作用下，能和分子中含有活潑氫的化合物（如醇、酚、胺、活性亞甲基、芳環(huán)等）反應(yīng)得到烴化產(chǎn)物，在被烴化的原子上引入羥乙基，所以這類反應(yīng)又稱為羥乙基化反應(yīng)。羥乙基化后，羥基還可以進(jìn)行其他轉(zhuǎn)換，可以制備一系列重要的化合物。環(huán)氧乙烷可以通過氯醇法或氧化法制備。環(huán)氧乙烷類烴化劑（一）性質(zhì)1.環(huán)氧乙烷類烴化劑的活性活性較強(qiáng)，能和分子中含有活潑氫的化合物如醇、酚、胺、活性亞甲基、芳環(huán)等反應(yīng)2.羥乙基化反應(yīng)：環(huán)氧乙烷為烴化劑時(shí)，在被烴化原子上引入羥乙基（二）應(yīng)用1.氧原子上的羥乙基化反應(yīng)條件：酸或堿催化（酚羥基的羥乙基化只能采用堿催化）（1）酸催化a.R為供電子基或苯，在a處斷裂b.R為吸電子基得b處斷裂產(chǎn)物（2）堿催化反應(yīng)發(fā)生在取代較少的碳原子上藥用輔料吐溫-80

2．副反應(yīng)及其利用

制藥技術(shù)課件氮原子上的烴化：在氨及伯、仲胺的氮原子上引入烴基可分別得到伯、仲、叔胺，是制備胺類的主要方法。反應(yīng)特點(diǎn)：①比羥基烴化容易。②由于氨及胺分子中有多個(gè)活潑氫，可發(fā)生多取代甚至成銨鹽，比羥基的烴化復(fù)雜。主要內(nèi)容：①鹵代烴為烴化劑②酯類為烴化劑③環(huán)氧乙烷類烴化劑返回本節(jié)一、鹵代烴為烴化劑鹵代烴與氨、胺反應(yīng)可以在氮原子上引入烴基，得到伯、仲、叔胺。但由于氨及胺分子中含有多個(gè)活潑氫，易得混合物。可通過選擇烴化劑種類、原料配比、反應(yīng)溶劑、添加劑等分別制備伯、仲、叔胺。返回本節(jié)1．伯胺的制備（1）NH3與鹵代烴反應(yīng)

由于NH3的三個(gè)氫原子都可以被烴基所取代，生成伯、仲、叔胺及季胺鹽的混合物，所以采用大大過量的NH3與鹵代烴反應(yīng)，可抑制生成的伯胺的進(jìn)一步烴化，而主要得伯胺。如：

烴化反應(yīng)中還可加入氯化銨、硝酸銨、醋酸銨等銨鹽，因增加銨離子，使氨的濃度增高而有利于反應(yīng)。

這種方法雖然原料價(jià)廉、易得，但存在原料利用率低、產(chǎn)品難分離、純度差等缺點(diǎn)，已不經(jīng)常應(yīng)用。在藥物合成中，為了制備收率好、純度高的伯胺，常采用下列方法。

（2）鄰苯二甲酰亞胺與鹵代烴反應(yīng)

將氨先制成鄰苯二甲酰亞胺，再進(jìn)行N-烴化。

這時(shí)，氨中兩個(gè)氫原子已被酰基取代，只能進(jìn)行單烴化反應(yīng)。

在操作時(shí)，利用氮原子上氫的酸性，先使其與氫氧化鉀或碳酸鈉作用生成鉀或鈉鹽，然后再與鹵代烴作用，得N-烴基鄰苯二甲酰亞胺，之后，進(jìn)行肼解或酸水解可得純伯胺。

此反應(yīng)稱為Gabriel合成，其過程如下：酸性水解：一般需要劇烈條件，如用鹽酸需在封管中加熱至180℃，收率低，操作不便。水合肼水解：反應(yīng)迅速，不需加壓，操作方便，收率也較高，多采用此法。（3）環(huán)六亞甲基四胺與鹵代烴反應(yīng)

用環(huán)六亞甲基四胺[（CH2）6N4，即抗菌藥烏洛托品，Methenamine]與鹵代烴反應(yīng)得季胺鹽，然后在醇中用酸水解可得伯胺，此反應(yīng)稱為Delepine反應(yīng)。如抗菌藥氯霉素（Chloramphenicol）中間體（19）的合成采用了此反應(yīng)。Delepine反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是操作簡便，原料價(jià)廉易得。

缺點(diǎn)是應(yīng)用范圍不如Gabriel合成法廣泛。本法要求使用的鹵代烴有較高的活性。在RX中，R一般為Ar-CH2—，R-COCH2—，CH2=CH-CH2—，R-C=C-CH2—等。2.仲胺的制備

仲胺的制備與伯胺的制備過程基本相同，可由伯胺與鹵代烴反應(yīng)而得，但由于仲胺（R1R2NH）仍含有活潑氫，還會繼續(xù)烴化生成叔胺使產(chǎn)物復(fù)雜，

所以，通常需要考慮反應(yīng)物的活性、立體位阻，溶劑以及保護(hù)H原子等情況。（1）利用反應(yīng)物的活性及位阻

當(dāng)伯胺與鹵代烴反應(yīng)物之一位阻大，或反應(yīng)物之一活性低時(shí)，產(chǎn)物較單一，主要得仲胺。如

這類反應(yīng)具有較大的實(shí)用價(jià)值，如抗瘧藥阿的平（Mepacrine,22）與局麻藥丁卡因(Tetracaine)中間體（23）的合成。（2）利用阻斷基

與伯胺的制備類似，用三氟甲磺酸酐?；?，然后烴化、還原可得仲胺?；蛘呃脕喠姿岫ヅc伯胺反應(yīng)，對氮封鎖使其只剩一個(gè)活潑氫，然后烴化、水解也可得仲胺。芳香族的仲胺也可用上述類似的方法制備。另外，還可用苯胺與鹵代烴反應(yīng)，生成仲胺、叔胺混合物，再通過酸酐乙酰化，或苯磺酰氯苯磺酰化，利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，而叔胺不反應(yīng)的特點(diǎn)，用稀酸提出得到的叔胺，再將酰胺脫?；蟮玫街侔贰４朔椒ǔＳ?，可同時(shí)制備芳香族的仲、叔胺。所用烴化劑除了鹵代烴外，還可用硫酸二甲酯、芳磺酸酯。

返回本節(jié)3.叔胺的制備

由于叔胺分子中不含活潑氫，所以叔胺的制備較伯、仲胺要簡單，由鹵代烴與仲胺反應(yīng)即可得叔胺。

4．聯(lián)芳胺的制備

由于鹵代芳烴活性低，又有位阻，不易與芳伯胺反應(yīng)。若加入銅粉（或銅鹽）催化，并與無水碳酸鉀共熱，可得二苯胺及其同系物，這個(gè)反應(yīng)稱為Ullmann反應(yīng)。

此反應(yīng)常用于聯(lián)芳胺的制備，消炎鎮(zhèn)痛藥氯滅酸（ChlofenamicAcid,26）及氟滅酸（FlufenamicAcid,27）即是用此方法制備的。返回本節(jié)用鹵代烴的O-烴化反應(yīng)原理：醇、酚中羥基氧原子上的氫具有一定的酸性，性質(zhì)活潑；在堿性條件下，可以被烴基取代，得到醚類，是制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的混合醚的常用方法。規(guī)律：

1.酚的酸性比醇強(qiáng)，所以酚的烴化比醇的烴化更容易。

2.當(dāng)酚羥基的鄰位有羰基存在時(shí)，難以烴化，需用特殊條件。

3.多元酚中酚羥基的酸性不同，選用合適的條件，可以進(jìn)行選擇性烴化。氧原子上的鹵化反應(yīng)Williamson合成：醇或酚在堿（鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）存在下，與鹵代烴反應(yīng)生成醚。是制備混合醚的有效方法。其過程如下：此反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，即ROˉ對鹵代烴中與鹵素相連的碳原子作親核取代。一、鹵代烴為烴化劑醇的活性一般較弱，需要在反應(yīng)中加入堿以生成親核試劑ROˉ，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。醇的結(jié)構(gòu)不同，其反應(yīng)條件及操作方法也不相同活性小的醇，必須先與金屬鈉或氫氧化鈉作用生成醇鈉，再進(jìn)行烴化；活性大的醇，可不生成醇鈉，而是在反應(yīng)中加入氫氧化鈉等堿作為去酸劑，即可反應(yīng)。

1．醇或酚的影響（1）醇的結(jié)構(gòu)酚酸性比醇強(qiáng)，在堿性條件下，很容易得到高收率的酚醚。如鎮(zhèn)痛藥鄰乙氧基苯甲酰胺（Ethenzamide）的合成。酚羥基易芐基化，將酚置于干燥的丙酮中，與氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀回流，即得相應(yīng)的芐醚。請讀者思考，上例中氯化芐、碘化鉀、碳酸鉀、丙酮的作用各是什么？（2）酚的結(jié)構(gòu)鹵代烴的活性與其結(jié)構(gòu)及鹵原子有較大的關(guān)系。①當(dāng)烴基相同時(shí)不同鹵代烴的活性次序?yàn)椋篟F<RCl<RBr<RI；②當(dāng)鹵原子相同時(shí)，隨烴基分子量的增大，鹵代烴的活性逐漸降低。鹵代烴中，RF的活性很小且本身不易制備，故很少應(yīng)用。RI的活性雖然大，但由于穩(wěn)定性差、不易制備、價(jià)格較貴等原因而應(yīng)用較少，應(yīng)用較多的是RCl和RBr。當(dāng)需引入分子量較大的長鏈烴基時(shí)，一般常選用活性較大的RBr，且當(dāng)所用的鹵代烴的活性不夠大時(shí)，可加入適量的碘化鉀，使鹵代烴中的鹵原子被置換成碘，而有利于烴化反應(yīng)。

2．鹵代烴的影響（1）鹵代烴的活性①一般原則：a.由于Williamson合成是在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行的，所以一般不用叔鹵烷作為烴化試劑，因?yàn)槭妍u烷在堿性條件下易發(fā)生消除，生成烯烴。b.如果鹵原子相同，則伯鹵烷的反應(yīng)最好，仲鹵烷次之。c.氯芐和溴芐的活性較大，易于進(jìn)行烴化反應(yīng)；d.氯苯和溴苯由于鹵原子與芳環(huán)存在p-π共軛，活性很差，烴化反應(yīng)較難進(jìn)行。②芳基-脂肪混合醚的制備

制備芳基-脂肪混合醚（Ar-O-R）時(shí)，一般應(yīng)選用酚類與脂肪族的鹵代烴反應(yīng)。（2）鹵代烴的選擇鹵代醇在堿性條件下，可發(fā)生分子內(nèi)的Williamson反應(yīng)，用于制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類化合物。如返回本節(jié)（3）分子內(nèi)的Williamson合成——環(huán)醚的制備①常加入氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉等強(qiáng)堿性物質(zhì)，使ROH轉(zhuǎn)化成RO—，親核性增強(qiáng)，加速反應(yīng)。②質(zhì)子溶劑會降低RO—的親核性，而極性非質(zhì)子性溶劑能夠增強(qiáng)RO—的親核性。因此，反應(yīng)中常采用極性非質(zhì)子性溶劑如DMSO、DMF、苯、甲苯等；③若被烴化物醇為液體，也可過量兼作溶劑使用；④還可將醇鹽懸浮在醚類（如乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等）溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。3．堿和溶劑（1）醇的氧烴化①由于酚的烴化比醇容易，所以常用的堿除了氫氧化鈉等強(qiáng)堿外，還可以用碳酸鈉（鉀）等弱堿。②反應(yīng)溶劑可用水、醇類、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯等。返回本節(jié)（2）酚的氧烴化用醛、酮的N-烴化反應(yīng)醛或酮在還原劑存在下，與氨及伯、仲胺反應(yīng)，在氮原子上引入烴基的反應(yīng)稱為還原烴化反應(yīng)。1．還原劑反應(yīng)可使用的還原劑有：催化氫化（常用RaneyNi催化劑）、金屬鈉（或鈉汞齊）加乙醇、鋅粉、金屬負(fù)氫化物、甲酸等。如果還原劑是甲酸及其衍生物，則本反應(yīng)又叫Leuckart反應(yīng)。2．反應(yīng)特點(diǎn)及規(guī)律（1）制備伯胺（2）制備仲胺（3）制備叔胺3．反應(yīng)溶劑及其他此反應(yīng)常用醇類作溶劑，反應(yīng)條件溫和。反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是沒有季銨鹽生成；

缺點(diǎn)使用氫氣，易燃、易爆，且需加壓，需加強(qiáng)安全操作。用烯烴等的O-烴化反應(yīng)醇對烯烴雙鍵進(jìn)攻，加成而生成醚。烯烴結(jié)構(gòu)中若無極性基團(tuán)存在，反應(yīng)不易進(jìn)行；只有當(dāng)雙鍵兩端連有吸電子基，才能反應(yīng)。

1．烯烴為烴化劑醇可與烯烴雙鍵進(jìn)行加成反應(yīng)生成醚，但對烯烴雙鍵旁邊沒有吸電子基團(tuán)存在時(shí)，反應(yīng)不易進(jìn)行。只有當(dāng)雙鍵的位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在時(shí)，才較易發(fā)生烴化反應(yīng)。當(dāng)烯烴雙鍵的α位有羰基、氰基、酯基、羧基等吸電子基時(shí)，醇可與烯烴雙鍵進(jìn)行加成反應(yīng)生成醚，實(shí)現(xiàn)醇的O-烴化。由于丙烯腈的烴化能力較弱，該反應(yīng)是可逆的，常使用過量的醇以提高氰乙基醚的收率，反應(yīng)結(jié)束后再回收過量的醇抗菌增效劑甲氧芐氨嘧啶中間體（14）的合成重氮甲烷（CH2N2）是較活潑的甲基化試劑，在乙醚、甲醇、氯仿或丙酮等溶劑中，可對酚羥基、羧羥基甲基化。在以重氮甲烷為烴化劑的反應(yīng)中，酚羥基或羧羥基的酸性越強(qiáng)，反應(yīng)越容易進(jìn)行，所以，利用此性質(zhì)進(jìn)行多元酚的選擇性烴化。2．重氮甲烷烴化劑3．含氟烴化劑三氟甲磺酸酯（CF3SO2OR