臨床銅綠假單胞菌危害、抗菌藥物及治療目標

臨床銅綠假單胞菌危害、抗菌藥物及治療目標銅綠假單胞菌（PA）是臨床常見的革蘭陰性桿菌，在自然界廣泛分布，可在人體皮膚表面分離，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。PA下呼吸道感染主要包括肺炎、支氣管擴張癥（簡稱支擴）合并感染和慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）急性加重，由多重耐藥PA（MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治療困難。PA下呼吸道感染的治療原則包括清除病原體、消除炎癥、緩解癥狀和保護肺功能等。治療終點應(yīng)基于患者的基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學(xué)檢查以及病原體檢查等指標進行綜合判斷。對于PA引起的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）和醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）等急性感染，治療目標包括癥狀和體征緩解或消失，實驗室檢查基本恢復(fù)正常，感染部位的病原菌清除，后期影像學(xué)隨訪病灶明顯消散。對PA引起的慢性下呼吸道感染，治療目標除了改善癥狀、盡可能清除PA以外，還包括減少后續(xù)的急性加重風(fēng)險，維持或改善肺功能和生活質(zhì)量。具有抗PA活性5類抗菌藥物抗PAβ-內(nèi)酰胺類臨床常用的藥物包括青霉素類、頭孢菌素類及其與酶抑制劑復(fù)合制劑以及碳青霉烯類，屬于時間依賴性抗菌藥物，血清中抗菌藥物濃度大于MIC的時間與給藥間隔之比（%T>MIC）與臨床療效密切相關(guān)，此類藥物需日劑量分3~4次給藥，可以延長藥物暴露時間，加強殺菌作用，提高臨床療效。（1）抗PA青霉素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括哌拉西林、美洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等。其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦，具有較強的抗PA活性，是治療PA感染的基礎(chǔ)用藥之一。用藥：常用劑量為4.5g，1次/6~8h，靜脈滴注。（2）抗PA頭孢菌素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦，以及近年來新上市的頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢地爾。用藥：常用劑量為（均為靜脈滴注）：頭孢他啶，2g，1次/8h；頭孢哌酮，2g，1次/8h；頭孢哌酮/舒巴坦，3g（2∶1劑型），1次/6~8h；頭孢吡肟，2g，1次/8~12h；頭孢他啶/阿維巴坦，2.5g，1次/8h；頭孢洛扎/他唑巴坦，3g，1次/8h；頭孢地爾，2g，1次/8h。（3）抗PA碳青霉烯類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括美羅培南、亞胺培南、帕尼培南和比阿培南，及近年來新上市的亞胺培南西司他丁/雷利巴坦、美羅培南/法硼巴坦，后兩者已被批準用于HAP/呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）、復(fù)雜尿路感染和復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染。用藥：常用劑量為（均為靜脈滴注）：亞胺培南，0.5g，1次/6h或1g，1次/6~8h；美羅培南，1g，1次/6~8h，對“難治”耐藥性銅綠假單胞菌（DTR-PA）感染可用至2g，1次/8h，輸注時間>3h；比阿培南，0.3~0.6g，1次/6~8h；亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦，1.25g，1次/6h；美羅培南/法硼巴坦，4g，1次/8h。（4）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南一般不單獨用于PA下呼吸道感染，應(yīng)與其他抗PA有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用。多用于對青霉素類及頭孢菌素類過敏者以及產(chǎn)金屬酶PA感染者。用藥：常用劑量為2g，1次/6~8h，靜脈滴注?？筆A氟喹諾酮類臨床常用藥物有環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星，屬于濃度依賴性抗菌藥物，血清抗菌藥物濃度時間曲線的面積和MIC的比值（AUC/MIC）與臨床有效率相關(guān)性最高，日劑量單次給藥可提高臨床療效，但其毒性亦具有濃度依賴性。左氧氟沙星因半衰期較長，推薦日劑量單次給藥，對于細菌負荷升高或者MIC較高的菌株，可增大日劑量并一日兩次給藥。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時日劑量單次給藥會明顯增加不良反應(yīng)，故采用日劑量分2~3次給藥。用藥：常用劑量為0.5~0.75g，1次/d，靜脈滴注；重癥感染可用至0.5g，1次/12h，靜脈滴注。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時日劑量單次給藥會明顯增加不良反應(yīng)，故采用日劑量分2~3次給藥，常用方案為0.4g，1次/8~12h，靜脈滴注。西他沙星推薦100mg，1次/d，中重度復(fù)雜感染可增加至100mg，1次/12h，靜脈滴注。氨基糖苷類臨床常用藥物有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素，應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強。屬于濃度依賴性抗菌藥物，抗菌藥物峰濃度和MIC的比值（Cmax/MIC）與細菌清除率和臨床有效率密切相關(guān)，同時腎小管上皮細胞與耳蝸毛細胞對較高濃度的氨基糖苷類攝取有“飽和”現(xiàn)象。日劑量單次給藥可在保證療效的同時，減少耳、腎毒性，并且有助于遏制細菌耐藥性。此類藥物靜脈應(yīng)用時肺泡上皮襯液藥物濃度較低，因此一般不作為肺炎的單藥治療。治療MDR-PA肺部感染時，在全身用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合霧化吸入氨基糖苷類藥物有助于提高療效。用藥：通常推薦的靜脈應(yīng)用劑量阿米卡星為15mg/kg，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為5.1mg/kg（病情危重時7mg/kg），1次/d。多黏菌素類包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸鈉、硫酸多黏菌素E，主要應(yīng)用于泛耐藥性PA（XDR-PA）、全耐藥PA（PDR-PA）感染。由于肺內(nèi)藥物濃度較低以及異質(zhì)性耐藥等問題，即便多黏菌素類對PA敏感（MIC≤2mg/L）其臨床療效也有限，使用時應(yīng)聯(lián)合一個或多個其他有抗PA活性的抗菌藥物。多黏菌素類雖然表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活性，但從藥效學(xué)角度，8~12h給藥1次最為理想。使用時需要給予負荷劑量，并根據(jù)腎功能給予最大劑量治療。對于下呼吸道感染，全身給藥可能療效欠佳，應(yīng)聯(lián)合霧化吸入給藥。用藥：硫酸多黏菌素B，負荷劑量2.0~2.5mg/kg（相當(dāng)于2.0萬~2.5萬U/kg），維持劑量1.25~1.50mg/kg（相當(dāng)于1.25萬~1.50萬U/kg），1次/12h；多黏菌素E甲磺酸鈉，負荷劑量300mgCBA（約900萬U），12~24h后給予第1次維持劑量150~180mg（約450萬~545萬U），1次/12h；硫酸多黏菌素E，100萬~150萬U/d，分2~3次給藥。磷霉素對包括PA在內(nèi)的多種致病菌均有較弱的抗菌活性，治療下呼吸道感染一般與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。屬于時間依賴性抗菌藥物，日劑量分次給藥可發(fā)揮更佳療效。用藥：常用劑量為300mg/（kg*d），分2~3次靜脈