糖尿病與脂肪肝修改

2型糖尿病與非酒精性脂肪肝病合肥市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科馬維青——*來自非人體研究

內(nèi)容NAFLD與T2DMNAFLD增加T2DM和CVD風險的機制探討重視NAFLD的診治

前言

脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二位常見肝病是二十一世紀肝病領域面臨的新挑戰(zhàn)對于脂肪肝的防治不僅是一個醫(yī)學問題，更是一個社會問題脂肪肝已成為消化、內(nèi)分泌、營養(yǎng)、心血管等多學科共同關注的問題脂肪肝的基本概念

狹義的定義

肝內(nèi)甘油三酯儲積＞肝臟濕重的5%，光鏡下每單位面積肝實質(zhì)細胞脂變＞30%.脂肪肝的基本概念廣義的定義

脂肪肝是遺傳－環(huán)境－代謝應激相關因素所致的、病變主體在肝小葉的、以肝細胞脂肪變性為主的廣譜的臨床病理綜合征是全身性疾病在肝臟的一種病理改變相關綜合征包括：代謝綜合征，胰島素抵抗綜合征，肥胖綜合征，多危險因素綜合征等脂肪肝的基本概念脂肪肝分類根據(jù)脂肪變性累及范圍

彌漫性脂肪肝（急性和慢性）局灶性脂肪肝彌漫性脂肪肝伴正常肝島脂肪肝的基本概念脂肪肝分類根據(jù)病因

酒精性脂肪肝（alcoholicliverdiseaseALD）非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverdiseaseNAFLD）脂肪肝的基本概念脂肪肝分類根據(jù)病情進展的疾病譜分為

單純性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverNAFL）脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitisNASH）脂肪性肝硬化非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的定義非酒精性脂肪肝是一種無過量飲酒史，肝實質(zhì)細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化NAFLD成為21世紀全球重要的公共健康問題

NAFLD全球流行病學患病率匯總分析HuX,etal.PrevalenceandfactorsassociatedwithnonalcoholicfattyliverdiseaseinShanghaiwork-units.BMCGastroenterol.2012;12:123.西方國家：

24%~42%美國：1/3中國：5%~24%亞洲國家：

5%~40%日本：9%~30%NAFLD：常見的慢性肝病，與糖尿病互為相關NAFLD患者T2DM或空腹血糖損害的發(fā)生率高達18~33%2T2DM患者的NAFLD發(fā)生率更是高達49~62%21.中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組,非酒精性脂肪性肝病診療指南.胃腸病學.2010;15(11):676-80.2.SmithBW,

etal.Nonalcoholicfattyliverdiseaseanddiabetesmellitus:pathogenesisandtreatment.NatRevEndocrinol.2011;7(8):456-65.成人NAFLD患病率達20%-33%1NAFLDT2DM脂肪肝與糖尿病結伴而行大量研究顯示:NAFLD是T2DM獨立危險因素AnsteeQM,

TargherG,

DayCP.etalProgressionofNAFLDtodiabetesmellitus,cardiovasculardiseaseorcirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.

2013Mar19NAFLD

wasindependentlyassociatedwithincidentT2DMNAFLD患者發(fā)生T2DM風險極高

EkstedtM,

FranzénLE,

MathiesenUL,etal.Long-termfollow-upofpatientswithNAFLDandelevatedliverenzymes.Hepatology.

2006;44(4):865-73.N=129Inacohortstudyof129adultswithbiopsy-provenNAFLDandraisedserumlevelsofliverenzymes,whowerefollowedupforameanperiodof13.7years長期隨訪(平均13.7年)研究顯示,NAFLD患者糖代謝異常顯著增加T2DM發(fā)生風險與NAFLD嚴重程度密切相關隨NAFLD嚴重程度增加,T2DM發(fā)生風險顯著增加ParkSK,etal.Clinical

availability

of

nonalcoholic

fatty

liver

disease

asanearlypredictoroftype2diabetesmellitusin

koreanmen:

5-year

prospective

cohort

study.Hepatology.

2013;57(4):1378-83.NAFLD增加T2DM患者的CVD風險NAFLD伴T2DM患者具有更高的冠狀動脈、腦血管以及外周血管疾病發(fā)生風險(P<0.001)Lizardi-CerveraJ,

Aguilar-ZapataD.Nonalcoholicfattyliverdisease

andits

associationwithcardiovasculardisease.AnnHepatol.

2009;8Suppl1:S40-3.發(fā)生CVD患者比例(%)18.3%vs26.6%P<0.00113.3%vs20%P<0.00110%vs15.4%P<0.001NAFLD患者肝臟的胰島素抵抗增加NAFLD患者肝胰島素抵抗增加，胰島素抑制內(nèi)源性葡萄糖生成的能力下降空腹肝臟胰島素抵抗指數(shù)*P<0.01?P<0.05胰島素抑制內(nèi)源性葡萄糖生成能力Ortiz-LopezC,etal.Prevalenceofprediabetesanddiabetesandmetabolicprofileofpatientswithnonalcoholicfattyliverdisease(NAFLD).DiabetesCare.2012;35(4):873-8研究納入118例NAFLD患者，及20例非NAFLD對照，評估糖尿病前期及T2DM在NAFLD患者中的流行及NAFLD對代謝的影響。DM合并NAFLD血糖波動，增加臨床風險與非NAFLD人群比較，NAFLD患者存在較大血糖波動血糖波動會導致心、腦、肝、腎等重要靶器官損害血糖及波動(mmol/L)非NAFLD組(n=25)NAFLD組(n=23)P值平均血糖值5.555.91最大血糖值7.288.43<0.05標準差0.610.88<0.05平均血糖波動幅度1.452.17<0.01兩組的平均血糖無顯著性差異，但合并NAFLD組患者的最大血糖值顯著高于非NAFLD組。標準差和平均血糖波動幅度是評估血糖波動的主要參數(shù)，合并NAFLD組該兩項參數(shù)均顯著高于非NAFLD組。秦春梅等.男性非酒精性脂肪性肝病患者血糖波動研究.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2011;27(9):736-738.NAFLD影響T2DM患者脂質(zhì)代謝T2DM合并NAFLD較單純性T2DM患者脂質(zhì)代謝紊亂更為顯著P=0.001P=0.0012型糖尿病(T2DM)TargherG,etal.Non-alcoholicfattyliverdiseaseisindependentlyassociatedwithanincreasedprevalenceofchronickidneydiseaseandproliferative/laser-treatedretinopathyintype2diabeticpatients.Diabetologia.2008;51(3):444-50.NAFLD合并T2DM體內(nèi)炎癥反應及氧化應激水平增加IL-6/hs-CRP：炎癥標記物；8-iso-PGF2α：評價體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的敏感生物學標志研究者納入158例T2DM患者，合并NAFLD組76例，單純糖尿病組82例，了解T2DM合并NAFLD患者體內(nèi)炎癥反應、氧化應激水平及其與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的相關性。多元逐步回歸分析顯示；IL-6、8-iso-PGF2α、hs-CRP是頸動脈IMT的主要危險因素結論；非酒精性脂肪性肝病加重2型糖尿病患者炎癥反應和氧化應激,是促發(fā)動脈硬化發(fā)生的主要危險因素邱宇珍等.2型糖尿病并非酒精性脂肪性肝病患者炎癥反應及氧化應激水平與動脈硬化的關系.臨床內(nèi)科雜志.2013;30(2):89-91.血清IL-6/8-iso-PFG2α(pg/L)Hs-CRP(mg/L)****P<0.01(8-異前列腺素F2α)(高敏C反應蛋白)NAFLD增加CVD、CKD患病風險ArmstrongMJ,etal.ExtrahepaticComplicationsofNonalcoholicFattyLiverDisease.Hepatology.2014;59(3):1174-97.積累的大量研究證實：NAFLD患者發(fā)生CVD的風險比非NAFLD患者更高，且NASH及進展性肝纖維化患者比單純性脂肪肝患者CVD死亡風險更大。NAFLD（尤其活檢確診的NASH）患者CKD患病率可高達20-50%。超聲確診的NAFLD患者經(jīng)調(diào)整后發(fā)生CKD的風險是非NAFLD患者的1.5-2倍。此外，NAFLD還可能與結直腸癌、甲狀腺功能減退、骨質(zhì)疏松癥等發(fā)生相關。內(nèi)容NAFLD與T2DMNAFLD增加T2DM和CVD風險的機制探討行動起來,重視NAFLD的診治來自nature《自然評論：胃腸病學與肝臟病學》上的最新、最權威觀點------AnsteeQM,

TargherG,

DayCP.ProgressionofNAFLDtodiabetesmellitus,cardiovasculardiseaseorcirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.

2013Mar19.NAFLD進展到T2DM和CVD的機制脂肪酸攝入攝入線粒體氧化利用

酯化脂肪酸合成甘油三脂輸出極低密度脂蛋白正常肝細胞肝細胞脂肪變性NAFLD增加CVD和T2DM風險的可能機制AnsteeQM,

TargherG,

DayCP.ProgressionofNAFLDtodiabetesmellitus,cardiovasculardiseaseorcirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.

2013Mar19.肝糖輸出↑纖維蛋白原↑Ⅷ因子↑PAI-1↑甘油三酯↑小密LDL↑HDL↓CRP↑IL-6↑TNF↑胎球蛋白-A↑FGF-21↑RBP-4↑胰島素抵抗↑胰島素清除↓炎癥因子↑胰島素抵抗↑腫脹/發(fā)炎的脂肪組織游離脂肪酸↑炎癥因子↑脂聯(lián)素

↓胰島素抵抗↑視黃醇結合蛋白4(RBP4）的升高主要和胰島素抵抗的程度相關人成纖維細胞生長因子-21（FGF21）水平與胰島素分泌和敏感性無關，而與甘油三酯、總膽固醇、γ-谷氨酰轉移酶獨立相關。故推測FGF21可能與非酒精性脂肪肝有關脂解增加/再酯化減少TargherG,

DayCP,

BonoraE.Riskof

cardiovasculardisease

in

patients

with

nonalcoholicfattyliverdisease.NEnglJMed.

2010;363(14):1341-50.來自NEJM《新英格蘭雜志》上的權威分析------NAFLD患者的CVD風險IR是介導NAFLD發(fā)生T2DM/CVD的重要環(huán)節(jié)AnsteeQM,

TargherG,

DayCP.ProgressionofNAFLDtodiabetesmellitus,cardiovasculardiseaseorcirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.

2013Mar19.袁平戈.脂肪肝和糖尿病

肝博士

2008年1期

29-30頁IR脂肪組織脂肪酸脂肪酸大量進入肝臟加劇IRCVD和T2DM脂解增加/再酯化減少另一方面,肝臟脂性改變以及肝細胞損傷,通過誘發(fā)和(或)加劇IR,促進代謝綜合征以及CVD的發(fā)生一方面,IR作為原發(fā)病因參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展;細胞因子是加劇IR的重要幫兇脂肪細胞分泌的多種細胞因子加劇IR,參與了NAFLD進展解春靜.NAFLD中以胰島素抵抗為主導的發(fā)病機制研究進展.牡丹江醫(yī)學院學報.2009;30(6):50-2.王玲,吳萬春.非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的研究進展.實用肝臟病雜志.2008;11(2):133-6.羅揚拓,等.脂肪細胞因子與胰島素抵抗在非酒精性脂肪性肝病中的作用.醫(yī)學綜述.2011;17(12):1781-3.周瑩,張麗娟.胰島素抵抗與炎癥因子及其相關信號傳導通路.心血管康復醫(yī)學雜志.2010;19(1):107-9.加劇胰島素抵抗(IR)NAFLD肝細胞脂肪變性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)↑瘦素(LP)↓脂聯(lián)素(APN)↓干預胰島素傳導途徑NAFLD患者發(fā)生CVD的機制分析TargherG,

DayCP,

BonoraE.Riskof

cardiovasculardisease

in

patients

with

nonalcoholicfattyliverdisease.NEnglJMed.

2010;363(14):1341-50.糖代謝異常和(肝)胰島素抵抗慢性炎癥:如c反應蛋白、IL-6、腫瘤壞死因子、其他急性期蛋白增加高凝低溶狀態(tài):如纖維蛋白原、VII因子、纖溶酶原激活物抑制劑1、其他凝血因子增加血脂異常:如甘油三酯升高增加、高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白增加、餐后脂血升高內(nèi)容NAFLD與T2DMNAFLD增加T2DM和CVD風險的機制探討行動起來,重視NAFLD的診治NAFLD診斷標準鑒于肝組織學診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：

（1）肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋；和（或）（2）有代謝綜合癥相關組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)性增高半年以上?！鶞p肥和改善IR后，異常酶譜和影像學脂肪肝改善甚至恢復正常者可明確NAFLD的診斷。

非酒精性單純性脂肪肝凡具備下列第1～2項和第3或第4項任一項者即可診斷（1）具備臨床診斷標準1～3項；（2）肝生物化學檢查基本正常

；（3）影像學表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標準；（4）肝組織學表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標準。

非酒精性脂肪性肝炎凡具備下列第1-3項或第1和第4項者即可診斷（1）具備臨床診斷標準1～3項；（2）存在代謝綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上;（3）影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標準

；（4）肝組織學表現(xiàn)符合脂肪肝炎診斷標準。

積極防治NAFLD將可能有益于延緩IR綜合征及其相關疾病的發(fā)生“我們有理由相信，NAFLD不但與胰島素抵抗綜合征伴隨，也是胰島素抵抗的早期標志。如果把NAFLD的防治意義提高到預防胰島素抵抗的早期形成的高度，定會把胰島素抵抗綜合征及其相關疾病推遲很多年！“——楊文英中華醫(yī)學會糖尿病學分會榮譽主任委員中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科楊文英.非酒精性脂肪肝是胰島素抵抗的早期標志.中華內(nèi)科雜志.2007;46(3):177-8.因此，T2DM合并NAFLD患者，無論基于疾病風險還是治療獲益考慮均應重視NAFLD的治療NAFLD保肝抗炎治療指征肝組織病理學確診為NASH者臨床特征、實驗室改變和影像學檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或）進展性肝纖維化者，如合并血清轉氨酶增高、代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者采用其他藥物有誘發(fā)肝損傷可能，以致基礎治療方案實施受到影響，或基礎治療過程中血清轉氨酶增高者合并嗜肝病毒感染或其他肝病者中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南.胃腸病學.2010;15(11):676-80.36NASH目前治療策略的理論基礎

胰島素抵抗(IR)與NASH的進展密切相關，是目前治療的主要靶向針對胰島素抵抗治療的一般病理生理目標應包括減少外周脂解減少禁食后的胰島素水平減少TNF并增加脂聯(lián)素水平減少氧化應激針對氧化應激治療的直接目標維持肝內(nèi)潛在的生理氧化還原作用降低炎癥和凋亡前通路的活性

去除病因和誘因如高脂飲食和肥胖控制糖尿病和高脂血癥等阻止慢性肝病進展肝移植治療終末期肝病行為治療健康宣教和行為干預防治原則對飲食和運動的推薦方案飲食每日熱量攝入減少500~1000kcl;改變飲食結構,建議低糖低脂平衡膳食,減少糖、飽和脂肪酸、反式脂肪酸的攝入,增加膳食纖維運動中等量有氧運動,每周>4次,累計鍛煉時間≥150min中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組,非酒精性脂肪性肝病診療指南.胃腸病學.2010,15(11):676-80.藥物治療類別胰島素增敏劑二甲雙胍,噻唑烷二酮減肥藥orlistat,Sibutramine,Rimonabant調(diào)脂藥Statins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FA降壓藥Sartanicagents抗氧化劑/細胞保護劑PPC,UDCA,VitE,甘草酸制劑,VitC,NAC,SAME,Betaine,silymarin,Taurine,PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺抗炎細胞因子PTX，Infliximab(在AH中有臨床研究報告)腸道微生態(tài)調(diào)整劑Problotics胰島素增敏劑指征NAFLD合并下列之一:

T2DM、糖耐量損害、空腹血糖增高、內(nèi)臟型肥胖兩類藥物胰島素受體激活劑：肝性IR↓二甲雙胍過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑：周圍型IR↓噻唑烷二酮類（TZDS）：吡格列酮、羅格列酮調(diào)脂藥物調(diào)脂藥指征原發(fā)疾病/基礎治療3-6個月后仍呈混合性高脂血癥者高脂血癥伴二個CVD危險因素參考IDF2005推薦的MS治療目標TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L藥物選擇他汀類：調(diào)脂、抗炎、抗氧應激、改善內(nèi)皮功能、抗纖維增生貝特類：T