三陰性早期乳腺癌治療進(jìn)展

三陰性早期乳腺癌治療進(jìn)展聲明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書?？ㄅ嗨麨I在中國(guó)的乳腺癌適應(yīng)癥為：乳腺癌聯(lián)合化療：卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨(dú)用于治療對(duì)紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療（例如已經(jīng)接受了累積劑量400mg/m2阿霉素或阿霉素同類物）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。貝伐珠單抗目前在中國(guó)沒(méi)有乳腺癌適應(yīng)癥僅在HCPs要求的場(chǎng)合下使用僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人士參考

目錄三陰性乳腺癌的生物學(xué)特性三陰性早期乳腺癌的化療藥物早期TNBC目前化療藥物使早期TNBC進(jìn)一步獲益的探索三陰性乳腺癌的靶向治療三陰性乳腺癌(TNBC)的定義ParkerJS,etal.JClinOncol;27:1160-7FoulkesWD,etal.NEngJMed;363:1938-1948.OakmanC,etal.TheBreast19()312e321HER2+BasalLike1LuminalBLuminalATNBC為ER/PR陰性，缺乏HER2過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增的一類乳腺癌亞型2，占乳腺癌總體人群的10-17%71-90%的TNBC是Basallike,77%的Basallike是TNBC3約90%的BRCA1突變攜帶者表現(xiàn)為TNBC或Basallike3

TNBCTNBC臨床特征（1）——復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(HR)診斷后時(shí)間(年)TNBC0.300.250.200.150.100.04206100.058非TNBCHR2.FoulkesWD,etal.NEngJMed;363:1938-1948.早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高復(fù)發(fā)高峰多出現(xiàn)在診斷后的1-3年間30%腦40%20%肺肝20%骨TNBC10%20%30%40%非TNBC更多見(jiàn)于年輕女性容易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移TNBC臨床特征（2）——生存9個(gè)月22個(gè)月TNBCNon-TNBC中位自遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至死亡的時(shí)間4.DentR,etal.ClinicalCancerRes2007;13(15Pt1):4429-345.MontagnaE,etal.ClinicalBreastCancer,Vol.13,No.1,31-9從轉(zhuǎn)移到死亡進(jìn)展快速術(shù)后5年內(nèi)死亡率較高6.Metzger-FilhoO,etal.JClinOncol.;30:1879-1887TNBC的異質(zhì)性EGFR陽(yáng)性

CK5/6陽(yáng)性Claudin-low

亞型Basal-like亞型TNBC

ER-陰性

PR-陰性

HER2-陰性BRCA1

突變免疫應(yīng)答相關(guān)基因表達(dá)髓樣癌、腺樣囊性癌等特殊類型進(jìn)一步分型？TNBC亞型及應(yīng)用7.LehmannBD,etal.JClinInvest;121:2750-67.亞型%基因表達(dá)特征治療意義BL118細(xì)胞周期、增殖、BRCA標(biāo)準(zhǔn)化療，PARP，鉑類BL212EGF/NGF/MET/WNT標(biāo)準(zhǔn)化療，靶向EGF、MET等IM20免疫應(yīng)答通路相關(guān)基因，如CTLA4、IL12、APC等病人來(lái)源TILCD8+細(xì)胞免疫治療M20EMT相關(guān)基因，IGF、mTOR、ECM、Rho等PI3K/mTOR抑制劑雙靶MSL9EMT相關(guān)基因，ERK、low-claudinPI3K/mTOR抑制劑雙靶，dasatinibLAR10androgen,estrogen,glutathione,tyrosine等比卡魯胺UNC11——BL1,Basal-like1;BL2,Basal-like2;IM,Immunomodulatory;M,Mesenchymal;MSL,Mesenchymalstem-like;LAR,LuminalAndrogenReceptor

；UNC：Unstable7種亞型新輔助化療pCR率不同pCR非pCRpCR率P值BL111100.52P=0.0437BL2080.00M8180.31IM8190.30MSL3100.23LAR2180.10UNS5100.33同時(shí)做了相似比檢驗(yàn)，根據(jù)臨床特征調(diào)整：年齡、臨床分期、核分級(jí)、和治療類型TNBC亞型是pCR率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（）8。HirokoMasuda,etal.ASCOAbstract1005.7種亞型可能促進(jìn)TNBC患者個(gè)體化用藥策略的變革目錄三陰性乳腺癌的生物學(xué)特性三陰性早期乳腺癌的化療藥物早期TNBC目前化療藥物使早期TNBC進(jìn)一步獲益的探索三陰性乳腺癌的靶向治療NCCN指南對(duì)早期TNBC治療建議激素受體陰性、HER2陰性乳腺癌的全身輔助治療推薦pT1、pT2、pT3同時(shí)pN0或PNlmi(腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶

2mm)的患者：腫瘤或微浸潤(rùn)，其中對(duì)pN0者不考慮化療，對(duì)pNlmi者考慮化療腫瘤，考慮化療腫瘤>1cm，應(yīng)行輔助化療(1類證據(jù))淋巴結(jié)陽(yáng)性(指同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個(gè)或多個(gè)>2mm轉(zhuǎn)移灶)的患者：應(yīng)行輔助化療(1類證據(jù))NCCNGuidelinesforBreastCancer.Version3.首選的輔助方案：劑量密集型AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→紫杉醇，多種方案TC（多西他賽/環(huán)磷酰胺）其他輔助方案：AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/環(huán)磷酰胺）FEC/CEF（氟尿嘧啶/表柔比星/環(huán)磷酰胺）CMF（環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）AC→TEC（表柔比星/環(huán)磷酰胺）FEC/CEF→TFAC→TTAC（多西他賽/多柔比星/環(huán)磷酰胺）目前以蒽環(huán)聯(lián)合紫杉為主，沒(méi)有針對(duì)分子亞型推薦具體的化療方案MA5:CEFvsCMF100806040200024681012RFS(%)CEFCMF63%53%52%45%淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌絕經(jīng)前N=710CEF輔助治療CMF輔助治療中位隨訪10年主要終點(diǎn)：RFS;OSRCEF超越CMF成為乳腺癌輔助化療標(biāo)準(zhǔn)方案9.LevineMN,etal.JClinOncol2005;23:5166–70.MA5：Basallike亞型患者中CEF與CMF的RFS沒(méi)有統(tǒng)計(jì)差異10.CheangMCU,etal.ClinCancerRes;18:2402-2412.100806040200024681012100806040200024681012100806040200024681012100806040200024681012時(shí)間(年)RFS(%)RFS(%)RFS(%)RFS(%)時(shí)間(年)HER2+BasallikeLuminalBLuminalACEF(n=49)CMF(n=56)CEF(n=45)CMF(n=49)P=0.02P=0.73CEF(n=59)CMF(n=51)P=0.27CEF(n=68)CMF(n=78)P=0.66蒽環(huán)在TNBC輔助化療的療效存在爭(zhēng)議CALGB9344:AC*4vsAC*4-P*4乳腺癌N=1500淋巴結(jié)陽(yáng)性完成手術(shù)適合輔助治療AC*4輔助治療AC*4-P*4輔助治療生存隨訪主要終點(diǎn)：DFS11.HendersonIC,etal.JClinOncol2003;21(6):976-83..DFS含紫杉：64%不含紫杉：58%OS含紫杉：74%不含紫杉：68%CALGB9344：AC

紫杉醇(q3w)－TNBC受益含紫杉方案HER2-/ER-HER2-/ER+HER2+/ER-HER2+/ER+時(shí)間(年)無(wú)病生存概率(%)無(wú)病生存概率(%)無(wú)病生存概率(%)無(wú)病生存概率(%)P=0.002P=0.001P=0.071P=0.058時(shí)間(年)036912020406080100129630020406080100129630020406080100036912020406080100AC-PAC12.HayesDF,etal.NEnglJMed2007;357:1496-1506.GEICAM9906：FEC+紫杉醇周療

－

TNBC從紫杉醇周療中獲益最大13.MartinM,etal.BreastCancerResTreat;123:149-157.0.00.20.40.60.81.00306090P=0.0150.00.20.40.60.81.00306090P=0.4490.00.20.40.60.81.00306090P=0.7300.00.20.40.60.81.00306090P=0.034FEC(n=35)FEC-P(n=74)FEC(n=149)FEC-P(n=153)FEC(n=170)FEC-P(n=168)FEC(n=42)FEC-P(n=44)TNBCLUMINALALUMINALBHER2+DFS(%)DFS(%)DFS(%)DFS(%)時(shí)間(月)時(shí)間(月)時(shí)間(月)時(shí)間(月)紫杉類特別是劑量密集型方案在早期TNBC輔助化療中具有重要價(jià)值如何使TNBC患者進(jìn)一步獲益從上述臨床研究結(jié)果來(lái)看：蒽環(huán)類藥物療效可能有限紫杉類藥物療效比較明確盡管接受紫杉聯(lián)合蒽環(huán)輔助化療，早期TNBC患者預(yù)后仍然比其他亞型差，如何使TNBC患者進(jìn)一步獲益？目錄三陰性乳腺癌的生物學(xué)特性三陰性早期乳腺癌的化療藥物早期TNBC目前化療藥物使早期TNBC進(jìn)一步獲益的探索三陰性乳腺癌的靶向治療卡鉑將pCR(breast)從33.CT(n=1290)TelliML,etal.激素受體陰性、HER2陰性乳腺癌的全身輔助治療推薦三陰性乳腺癌的生物學(xué)特性SABCS.MartinM,etal.ClinCancerRes;19(19);5505–12細(xì)胞周期、增殖、BRCAO’Shauhnessyetal.JoensuuH,etal.早期TNBC目前化療藥物主要研究終點(diǎn):DFSCameronD,etal.主要研究終點(diǎn)：無(wú)疾病生存期（DFS）完成標(biāo)準(zhǔn)的局部、系統(tǒng)治療USON01062：DFS兩組相似BRCA1基因與DNA雙鏈斷裂修復(fù)有關(guān),鉑類藥物可以與雙鏈DNA交聯(lián)，導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂,鉑類藥物在BRCA1突變TNBC中可能會(huì)更有效LehmannBD,etal.NCT00130533FINXX：TX-CEXvsT-CEFT80C600E75F600X900(450mgbidd1-14,q3w)隨機(jī)T-CEFRTAI/他莫昔芬5年(ER+)RTAI/他莫昔芬5年(ER+)TX-CEX03691215周主要研究終點(diǎn):RFS

次要研究終點(diǎn):OS，安全性分層:-中心-淋巴結(jié)數(shù)量-HER2狀態(tài)淋巴結(jié)陽(yáng)性或淋巴結(jié)陰性且T?2cm,PR-N=150014.JoensuuH,etal.JClinOncol;30:11-18.FINXX：無(wú)復(fù)發(fā)生存（5年隨訪）T+CEF 745727693 662 516324940TX+CEX 751739717 694 538319105092.4%88.9%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020086.6%84.1%67HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)14.JoensuuH,etal.JClinOncol;30:11-18.RFS隨訪時(shí)間FINXX：總生存（5年隨訪）T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751745737722 567345110096.1%95.3%TX/CEXT/CEF年%012345100806040200%%67HR=0.73(95%CI:0.52-1.04)14.JoensuuH,etal.JClinOncol;30:11-18.OS隨訪時(shí)間X900(450mgbidd1-14,q3w)CMF（環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）JClinOncol;30:11-18.PI3K/mTOR抑制劑雙靶，dasatinibFINXX：總生存（5年隨訪）乳腺癌聯(lián)合化療：卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。TNBC

ER-陰性

PR-陰性

HER2-陰性73(95%CI:0.onartuzumab29乳腺癌聯(lián)合化療：卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。FINXX分子亞型探索性分析：

卡培他濱顯著提高三陰性RFS01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-Pn=1009ER+和/或PR+,HER2+01008060402001234567Pn=16301008060402001234567Pn=122ER-/PR-,HER2+ER-/PR-,HER2-n=20210080604020001234567T/CEFTX/CEXTNBC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá)50%以上14.JoensuuH,etal.JClinOncol;30:11-18.USON01062:AC-TXvsAC-TA60C600X825T隨機(jī)N=2610AC-TXAC-T03691215周1821T75T100X82515.O’Shauhnessyetal.SABCS.AbstractS4-2主要研究終點(diǎn):DFS次要研究終點(diǎn):OS,安全性淋巴結(jié)陽(yáng)性；如果淋巴結(jié)陰性：腫瘤大小>2cm或者>1cm但ER/PR陰性0061218243036月4248546066727884No.left:AC→T13041247121211651131109410651023943780589410265851AC→XT13071243121611791135109710711041967820638472297944HR0.84[95%CI:0]治療組AC→XTAC→T87%AC→T89%AC→XT生存率USON01062：DFS兩組相似15.O’Shauhnessyetal.SABCS.AbstractS4-2USON01062：AC-TX顯著提高OS0生存率061218243036月4248546066727884HR0.68[95%CI:0]治療組AC→XTAC→T92%AC→T94%AC→XTNo.left:AC→T1304126412411215119011551129109910188606584693051011AC→XT130712501234121311821155112911091042899703520333113515.O’Shauhnessyetal.SABCS.AbstractS4-201-3≥4所有亞群白人黑人

西班牙人陰性陽(yáng)性陽(yáng)性陰性是否偏AC-XT偏AC-T所有范圍陽(yáng)性淋巴結(jié)種族ER/PR狀態(tài)HER2狀態(tài)三陰性乳腺癌0.20.40.612345610風(fēng)險(xiǎn)比NHR95%CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10USON

01062亞組分析：AC-TX顯著改善TNBCOS15.O’Shauhnessyetal.SABCS.AbstractS4-2亞組分析提示卡培他濱可以使TNBC在紫杉蒽環(huán)基礎(chǔ)上進(jìn)一步生存獲益，今后的研究方向是在前瞻性試驗(yàn)中驗(yàn)證卡培他濱對(duì)TNBC的療效T-FEC

vsTX-XECD75D75D75C600E75F600D75D75D75C600E75XXXXXXTNBCN=520R主要終點(diǎn)5年無(wú)疾病生存次要終點(diǎn)安全性生活質(zhì)量療效5年無(wú)復(fù)發(fā)生存5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存5年總生存卡培他濱劑量：1000mg/m2bid,d1-14,q21d發(fā)起方：CBCSPI：邵志敏教授參加中心：38個(gè)N=560啟動(dòng)時(shí)間：-06-15入組時(shí)間：-06至-12試驗(yàn)完成：-06--06NCT01642771SYSUCC-001TNBCIb-IIIb期按LN狀況分層R對(duì)照組：觀察隨訪實(shí)驗(yàn)組：卡培他濱650mg/m2，

bid，連服1年完成標(biāo)準(zhǔn)的局部、系統(tǒng)治療篩選、登記、簽署知情同意書主要研究終點(diǎn)：無(wú)病生存率（DFS）發(fā)起方：中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院PI：袁中玉教授參加中心：24入組計(jì)劃：424例入組時(shí)間：-10--06NCT01112826多中心、III期、隨機(jī)試驗(yàn)至年9月，8個(gè)國(guó)家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘魯、厄瓜多爾、哥倫比亞和委內(nèi)瑞拉）入組876例TNBC患者TNBCN=876完成標(biāo)準(zhǔn)的局部、系統(tǒng)治療R對(duì)照組：觀察隨訪實(shí)驗(yàn)組：卡培他濱1250mg/m2

bid，服2周停1周，×8程主要研究終點(diǎn)：無(wú)疾病生存期（DFS）CIBOMANCT00130533鉑類藥物在早期TNBC的應(yīng)用16.ByrskiT,etal.JClinOncol,28:375-379.17.MinckwitzGV,etal.ASCOAbstract1004RegimenNo.ofPatientsTreatedNo.ofpCRs%pCRsCMF1417AC23522FAC28621AT2528Cisplatin121083BRCA1基因與DNA雙鏈斷裂修復(fù)有關(guān),鉑類藥物可以與雙鏈DNA交聯(lián)，導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂,鉑類藥物在BRCA1突變TNBC中可能會(huì)更有效一項(xiàng)針對(duì)針對(duì)BRCA1突變?nèi)橄侔┬螺o助化療的亞組分析顯示順鉑的pCR達(dá)到83%AT+BevvsATC+Bev

統(tǒng)計(jì)水平GeparSixtoII期研究的結(jié)果顯示，在水平，增加卡鉑可顯著提高TNBCpCR率（從37.2%到46.7%）CALGB4060318.SikovWM,etal.SABCS.AbstractS5-01WeeklyP-ddACRTNBCWeeklyP+Bev–ddAC+BevWeeklyP+Carb–ddACWeeklyP+Bev+Carb–ddAC+Bev手術(shù).5開(kāi)始主要終點(diǎn)：pCR

pCR(breast)

pCR(breast/axilla)

NoCbCbBeffectNoCbCbBeffectNoB30/8933.7%44/9447.8%14.9%(4.8-25.0%)25/8928.2%39/9242.4%10.5%(0.5-20.5%)B48/9451.1%57/9460.6%p=0.00440/9442.6%47/9450.0%p=0.031Cbeffect11.7%(1.6-21.8%)p=0.022

10.3%(0.3-20.3%)p=0.034

卡鉑將pCR(breast)從33.7%提高到47.8%，加上貝伐珠單抗pCR達(dá)到60.6%紫杉和蒽環(huán)基礎(chǔ)上加入卡鉑進(jìn)一步提高了TNBC新輔助化療的pCR率伊沙匹隆在早期TNBC的應(yīng)用第一個(gè)半合成的epothiloneβ內(nèi)酰胺類似物，導(dǎo)致致微管的穩(wěn)定、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞的凋亡。與紫杉不同，伊沙匹隆可以抑制β-tubulin的多個(gè)同源異構(gòu)體，臨床前研究顯示對(duì)紫杉耐藥的細(xì)胞伊沙匹隆仍然有效1919.PivotXB,etal.EurJCancer;45:2940-2946.20.BaselgaJ,etal.JClinOncol.Feb1;27(4):526-34.pCR,breast%95%CI

所有患者1812to25TNBC2614to42一項(xiàng)新輔助研究中伊沙匹隆單藥在TNBC的pCR率為26%20TNBCFEC100q3wX3-D100q3wX3FEC100q3wX3-Ixabepiloneq3wX3RNCT00630032正在進(jìn)行的研究21PACS08：新輔助化療

FEC100

伊沙匹隆vs.FEC100多西他賽伊沙匹隆有希望成為TNBC新輔助化療的新選擇TNBC患者進(jìn)一步獲益的新探索卡培他濱使早期TNBC患者進(jìn)一步生存獲益鉑類、伊沙匹隆有希望成為TNBC新輔助化療的新選擇有哪些針對(duì)TNBC的靶向治療藥物？目錄三陰性乳腺癌的生物學(xué)特性三陰性早期乳腺癌的化療藥物早期TNBC目前化療藥物使早期TNBC進(jìn)一步獲益的探索三陰性乳腺癌的靶向治療靶向治療藥物靶點(diǎn)/類型藥物Phase對(duì)象方案PARP抑制劑Iniparib22II晚期TNBCIniparib+卡鉑+吉西他濱Iniparib23III晚期TNBCIniparib+卡鉑+吉西他濱Iniparib24IITNBC新輔助Iniparib+卡鉑+吉西他濱EGFR抑制劑西妥昔單抗25II晚期TNBC西妥昔單抗+卡鉑抗雄激素比魯卡胺26II晚期AR+TNBC比魯卡胺抗血管生成貝伐珠單抗27IIITNBC輔助標(biāo)準(zhǔn)化療+貝伐珠單抗貝伐珠單抗28IIITNBC新輔助EC+貝伐單抗—D+貝伐單抗MET抑制劑onartuzumab29II晚期TNBCO+貝伐珠單抗+紫杉醇C-kit索拉菲尼30IITNBC新輔助索拉菲尼+順鉑-紫杉醇舒尼替尼31IITNBC新輔助舒尼替尼+卡鉑+紫杉醇22.O’ShaughnessyJ,etal.NEnglJMed.Jan20;364(3):205-1423.O'ShaughnessyJ,etal.ASCOAbstract100724.TelliML,etal.ASCOAbstract100325.CareyLA,etal.JClinOncol30:2615-2326.GucalpA,etal.ClinCancerRes;19(19);5505–1227.CameronD,etal.LancetOncol;14: