度易達(dá)(度拉糖肽注射液)說明書

請認(rèn)真閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。度拉糖肽〔通過請認(rèn)真閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。度拉糖肽〔通過DNA重組技術(shù)，利用CHO〕度拉糖肽構(gòu)造式為:分子量：59,671Da〔非糖基化〕62,561Da〔糖基化主要形式〕藥品名稱：【通用名稱】度拉糖肽注射液【商品名稱】度易達(dá)TRULICITY【英文名稱】DulaglutideInjection【漢語拼音】DuLaTangTaiZhuSheYe警示語：成份：輔料：檸檬酸三鈉二水合物，無水檸檬酸，甘露醇，聚山梨酯80,注射用水。性狀：本品為無色澄明溶液。作用類別：GLP-1適應(yīng)癥：2單藥治療僅靠飲食掌握和運(yùn)動血糖掌握不佳的患者。聯(lián)合治療在飲食掌握和運(yùn)動根底上，承受二甲雙胍、或磺脲類藥物、或二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物治2規(guī)格：0.75mg:0.5ml〔預(yù)填充注射筆〕1.5mg:0.5ml〔預(yù)填充注射筆〕用法用量：用量0.75mg1.5mg1.5mg當(dāng)在二甲雙胍根底上加用度拉糖肽時，可連續(xù)二甲雙胍的當(dāng)前劑量。當(dāng)在磺脲類藥物治療的根底上加用度拉糖肽時，應(yīng)當(dāng)考慮削減磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖的風(fēng)險〔參見【不良反響】和【留意事項(xiàng)】〕。使用度拉糖肽時，不需要進(jìn)展血糖自我監(jiān)測?？赡苄枰M(jìn)展血糖自我監(jiān)測來調(diào)整磺脲類藥物的劑量。腎功能損害患者輕度、中度或重度腎功能損害患者無需進(jìn)展劑量調(diào)整〔eGFR1590mL/min/1.73m2之間〕。在終末期腎病患者〔<15ml/min/1.73m2〕中的治療閱歷格外有限，因此不推舉度拉糖肽用于此類人群〔參見【臨床試驗(yàn)〕。肝功能損害患者肝功能損害患者無需進(jìn)展劑量調(diào)整。老年患者無需依據(jù)患者年齡進(jìn)展劑量調(diào)整〔參見【藥代動力學(xué)】〕。然而，在年齡≥75歲患者中的治療閱歷格外有限。兒科人群18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。給藥方法度拉糖肽經(jīng)皮下注射給藥，部位可選擇腹部、大腿或上臂。不能靜脈或肌肉注射。可在一天中任意時間注射，和進(jìn)餐與否無關(guān)。假設(shè)遺漏給藥，假設(shè)距下一次預(yù)定給藥至少為3〔72〕，應(yīng)盡快給藥。假設(shè)距下一3〔72〕，應(yīng)放棄這次給藥，且定期進(jìn)展下一次打算給藥。在每一種狀況中，患者均可再恢復(fù)其常規(guī)每周一次的給藥方案。3〔72〕，可轉(zhuǎn)變每周給藥的日期。不良反響：安全性概要在己完成和進(jìn)展中的IIIII/IIIb期和IV12654拉糖肽。臨床試驗(yàn)中最常見的不良反響為胃腸道不良反響，包括惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反響通常為輕度或中度，呈一過性。不良反響列表依據(jù)對II期和III期臨床爭論以及上市后報告的評估確認(rèn)以下不良反響，并列于表1，顯示為按MedDRA/首選術(shù)語且按發(fā)生率降序排列〔十分常見：≥1/10；常見：≥1/100,<1/10；偶見:≥1/1000,<1/100；罕見：≥1/10000,<1/1000；格外罕見：<1/10000和未知：無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算〕。在每個發(fā)生率組中，不良反響按發(fā)生率降序排列。選定不良反響的描述低血糖0.75mg1.5mg5.910.9%0.140.62件/患者/年，未報告重度低血糖大事。0.75mg1.5mg39.040.3%1.671.67/患者/年。重度低血糖大事的發(fā)生率分00.7%0.000.01/患者/年。1.5mg與磺脲類藥物聯(lián)用時，有記錄的病癥性低血糖發(fā)生率為11.3%,比率為0.90/患者/年，無重度低血糖發(fā)作。1.5mg與甘精胰島素聯(lián)用時，有記錄的病癥性低血糖發(fā)生率為35.3%,比率為3.38/患者/年。重度低血糖大事發(fā)生率為0.7%，比率為0.01/患者/年。0.75mg1.5mg85.380.0%35.6631.06/患者/年。重度低血糖大事的發(fā)生率為2.4%3.4%0.050.06/患者/年。胃腸道不良反響0.75mg1.5mg104括惡心〔12.921.2%〕、腹瀉〔10.713.7%〕和嘔吐〔6.911.5%〕。這些大事一般為輕度或中度，且發(fā)生率在治療的前24維持相對穩(wěn)定。262-3急性胰腺炎在II期和III0.07%,0.140.19%〔無論伴或不伴其他降糖治療〕。胰酶度拉糖肽治療與胰酶〔脂肪酶和/或胰淀粉酶〕均值較基線增加有關(guān)，增加范圍為11%-21%?！矃⒁姟玖粢馐马?xiàng)】〕。假設(shè)不存在急性胰腺炎的其他體征和病癥，僅胰酶水平上升不能提示急性胰腺炎。心率增加0.75mg1.5mg24〔bpm〕,竇性心動過速且伴隨相對基線增加≥15bpm1.31.4%。IPR0.75mg1.5mg時，據(jù)觀看PR23〔msec〕,1.52.4%。免疫原性在臨床爭論中，度拉糖肽治療期間抗度拉糖肽抗體的發(fā)生率為1.6%，說明度拉糖肽分子中GLP-1的構(gòu)造修飾和IgG4GLP-1和IgG4疫反響的風(fēng)險降至最低。消滅抗度拉糖肽抗體的患者人數(shù)較少，抗體滴度低，對III期爭論數(shù)據(jù)的評估顯示抗度拉糖肽抗體對糖化血紅蛋白變化無顯著影響。發(fā)生全身性過敏反響的患者中均未消滅抗度拉糖肽抗體。過敏反響II期和III0.5%的患者報告了全身性過敏反響大事〔如蕁麻疹、水腫〕。罕見報告使用上市后度拉糖肽消滅速發(fā)過敏反響的病例。注射部位反響在承受度拉糖肽治療的患者中，1.9%的患者報告了注射部位不良大事。0.7%的患者報告了潛在的免疫介導(dǎo)的注射部位不良大事〔如皮疹、紅斑〕，且一般為輕度。不良大事所致的停藥262.6%〔0.75mg〕和6.1%〔1.5mg〕，3.7%。在整個爭論期間〔104〕，度拉糖肽組不良大事5.1%〔0.75mg〕8.4%〔1.5mg〕0.75mg1.5mg,最常見的導(dǎo)致停藥的不良反響分別為惡心〔1.0%、1.9%〕、腹瀉〔0.5%、0.6%〕、嘔吐〔0.4%、0.6%〕4-6禁忌：對本品活性成份或任何輔料過敏的患者。本品禁用于有甲狀腺髓樣癌〔MTC〕個人既往病史或家族病史的患者或者2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征〔MEN2〕的患者〔參見【留意事項(xiàng)】〕。留意事項(xiàng)：1嚴(yán)峻胃腸道疾病GLP-1慮，由于惡心、嘔吐和/或腹瀉等不良反響可能會引起脫水，而導(dǎo)致腎功能的惡化。尚未在重度胃腸道疾病患者中爭論度拉糖肽，包括重度胃輕癱，因此不推舉度拉糖肽用于此類人群。甲狀腺C胰高血糖素樣肽〔GLP-1〕受體感動劑類藥物曾在臨床相關(guān)暴露量下引起小鼠和大鼠的甲狀CC〔腺瘤和腺癌〕的發(fā)生率呈劑量相關(guān)和治療持續(xù)時間依靠性增加〔參見【藥理毒理】。度拉糖肽與人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的相關(guān)性尚未確定。目前尚不清楚本品是否會導(dǎo)致人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌〔MTC〕。承受度拉糖肽治療的一名患者報告了1MTC。該患者的治療前降鈣素水平約為正常上限〔ULN〕8〔另一種GLP-1〕治療的患者中發(fā)生MTCMTCGLP-1用之間的因果關(guān)系。本品禁用于有MTCMEN2的患者。告知患者關(guān)于使用本品可能引起MTC的潛在風(fēng)險以及甲狀腺腫瘤的病癥〔如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)性聲音嘶啞〕。對于使用本品治療的患者，為早期覺察MTC而常規(guī)進(jìn)展血清降鈣素監(jiān)測或甲狀腺超聲監(jiān)測的價值尚不明確。此類監(jiān)測可能增加不必要的程序風(fēng)險，因?yàn)檠褰碘}素的檢測特異性低，并且甲狀腺疾病的背景發(fā)病率高。血清降鈣素值顯著提高可能提示MTC，MTC鈣素值通常＞50ng/L。假設(shè)測定血清降鈣素，覺察上升，患者應(yīng)進(jìn)展進(jìn)一步的評價。體格檢查或頸部影像學(xué)檢查時覺察甲狀腺結(jié)節(jié)的患者也應(yīng)進(jìn)展進(jìn)一步的評價。急性胰腺炎GLP-1受體感動劑的使用與發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險相關(guān)。在臨床試驗(yàn)中，曾報告急性胰腺炎與度拉糖肽相關(guān)〔參見【不良反響】〕。應(yīng)告知并觀看患者急性胰腺炎的特征性病癥包括持續(xù)性猛烈腹痛。假設(shè)疑心發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)停用度拉糖肽。假設(shè)確診胰腺炎，不應(yīng)再次使用度拉糖肽。假設(shè)不存在急性胰腺炎的其他體征和病癥，僅胰酶上升不能提示急性胰腺炎〔〕。低血糖度拉糖肽與磺脲類藥物聯(lián)用可能增加低血糖的風(fēng)險?？赏ㄟ^削減磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險〔參見【用法用量】和【不良反響】〕。過敏反響己有承受度拉糖肽治療的患者發(fā)生嚴(yán)峻過敏反響〔包括速發(fā)過敏反響和血管性水腫〕的上市后報告〔參見【不良反響】〕。假設(shè)發(fā)生過敏反響，停用度拉糖肽治療；馬上賜予標(biāo)準(zhǔn)治療，并進(jìn)展監(jiān)測，直至體征和病癥消退。既往曾對度拉糖肽發(fā)生過敏反響的患者不應(yīng)使用本品〔參見【禁忌】〕。其他GLP-1受體感動劑有引起速發(fā)過敏反響和血管性水腫的報告。既往曾對另一種GLP-1受體感動劑有血管性水腫或速發(fā)過敏反響史的患者應(yīng)慎用本品，由于尚不明確此類患者承受度拉糖肽治療后是否更簡潔發(fā)生速發(fā)過敏反響。急性腎損傷GLP-1的上市后報告，有時可能需要透析。這些大事中有些不清楚患者的根底腎病，大局部患者有過惡心、嘔吐、腹瀉或脫水的經(jīng)受。由于這些反響可以使腎功能惡化，所以腎損傷患者在起始度拉糖肽治療或遞增劑量時應(yīng)慎重。報告嚴(yán)峻胃腸道反響的腎損傷患者應(yīng)監(jiān)測腎功能。〔參見【用法用量】〕其他在充血性心力衰竭患者中的治療閱歷有限。每1.5mg本品中，鈉含量小于lmmol〔23mg〕,根本為“不含鈉”。對駕駛和操作機(jī)器力量的影響度拉糖肽對駕駛和機(jī)械操作力量無影響或影響可無視不計(jì)。當(dāng)度拉糖肽與磺脲類藥物聯(lián)用時，應(yīng)當(dāng)告知患者在駕駛和操作機(jī)械時避開低血糖發(fā)生。處置和處理的留意事項(xiàng)應(yīng)依據(jù)當(dāng)?shù)匾筇幹萌魏挝词褂玫乃幤坊驈U棄材料。使用說明預(yù)填充注射筆僅供單次使用。必需認(rèn)真遵守包裝說明書內(nèi)的注射筆使用說明。假設(shè)消滅顆粒，或溶液消滅渾濁和/或變色，不得使用度拉糖肽。不得使用己凍結(jié)的度拉糖肽。孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠理毒理】)。因此，妊娠期不推舉使用度拉糖肽。哺乳尚不清楚度拉糖肽是否在人分泌。不能排解度拉糖肽對生兒/嬰兒的風(fēng)險。度拉糖肽不得在哺乳期使用。生育度拉糖肽對人類生育功能的影響未知。兒童用藥：18歲以下兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。老年用藥：年齡對度拉糖肽的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性沒有臨床相關(guān)影響。老年用藥參見【用法用量】。藥物相互作用：度拉糖肽延遲胃排空可能會影響同時口服的其他藥物的吸取率。對于承受需經(jīng)胃腸道快速吸取的口服藥物的患者，應(yīng)慎重使用度拉糖肽。對于一些延長釋放制劑，由于胃部停留時間延長所致的釋放增加可能會略增加藥物暴露。撲熱息痛1mg3mgCmax36%和50%,tmax343mgAUC(0-12)、Cmaxtmax阿托伐他汀度拉糖肽與阿托伐他汀聯(lián)用時，阿托伐他汀及其主要代謝產(chǎn)物鄰羥基阿托伐他汀的Cmax和AUC〔0-∞〕分別降低了7021%。度拉糖肽給藥后，阿托伐他汀和鄰羥基阿托伐他汀的平均t1/21741%。這些觀看不具有臨床相關(guān)性。阿托伐他汀與度拉糖肽聯(lián)用時無需進(jìn)展劑量調(diào)整。地高辛地高辛穩(wěn)態(tài)時連續(xù)使用兩次度拉糖肽，地高辛的整體暴露〔AUCt〕tmax不變；Cmax低了22%。估量該變化不具有臨床結(jié)果。地高辛與度拉糖肽聯(lián)用時無需進(jìn)展劑量調(diào)整。抗高血壓藥賴諾普利穩(wěn)態(tài)時聯(lián)用多劑量度拉糖肽，賴諾普利AUCCmax324天，觀看到賴諾普利tmax1，美托洛爾的AUCCmax1932%。美托洛爾tmax1統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。這些變化不具有臨床相關(guān)性；因此，賴諾普利或美托洛爾與度拉糖肽聯(lián)用時無需進(jìn)展劑量調(diào)整。華法林與度拉糖肽聯(lián)用時，S-和R-華法林暴露以及R-華法林Cmax未受影響，而S-華法林Cmax22%。AUCINR2%，可能無臨床顯著意義，且不影響最大國際標(biāo)準(zhǔn)化比值效果反響〔INRmax〕。到達(dá)最大國際標(biāo)準(zhǔn)化比值反響〔tINRmax〕的時間延遲6小時，與SR-華tmax46時無需進(jìn)展劑量調(diào)整?？诜茉兴幎壤请呐c口服避孕藥〔0.18mg/炔雌醇0.025mg〕聯(lián)用時，不影響諾孕曲明和炔雌醇的整體暴露。諾孕曲明和塊雌醇的Cmax2613%,tmax2和0.30小時，這些變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。這些觀看值均不具有臨床相關(guān)性?？诜茉兴幣c度拉糖肽聯(lián)用時無需進(jìn)展劑量調(diào)整。二甲雙胍二甲雙胍〔速釋制劑［IR］〕穩(wěn)態(tài)時聯(lián)用多劑量度拉糖肽，二甲雙胍AUCt幅高達(dá)15%，Cmax12%，tmax胍的藥代動力學(xué)變異范圍內(nèi)，無臨床相關(guān)性。與度拉糖肽聯(lián)用時，不建議對二甲雙胍速釋制劑進(jìn)展劑量調(diào)整。配伍禁忌未進(jìn)展相關(guān)相容性爭論，因此不得將本藥物與其他藥物混合。藥物過量：臨床爭論中，度拉糖肽過量的影響包括胃腸道疾病和低血糖。在藥物過量大事中，應(yīng)依據(jù)患者的臨床體征和病癥賜予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛ＥR床試驗(yàn)：藥效學(xué)作用在首次給藥后，度拉糖肽通過持續(xù)降低2型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后血糖濃度改善血糖掌握，且每周一次給藥可維持降糖效果。2型糖尿病患者中，第一時相胰島素分泌恢復(fù)，超過用勸慰劑的安康受試者的水平，且改善葡萄糖靜脈注射后的其次時相胰島素分泌。在同一爭論1.5mg單次給藥最大程度的增加β細(xì)胞胰島素分泌且增加β細(xì)胞功能。與藥代動力學(xué)特征全都，度拉糖肽的藥效學(xué)特征支持每周一次給藥〔參見【藥代動力學(xué)】〕。血糖掌握單藥治療521.5mg0.75mg降低HbA1c〔1500-2023mg/天〕，261.5mg0.75mg組更多患者到達(dá)HbA1c<7.0%和≤6.5%的目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)雙盲活性比照爭論，在經(jīng)過飲食和運(yùn)動或口服降糖藥單藥治療后血糖21.5mg0.75mg降低HbA1c(1-3mg/天)，且相比于格列美脲，度拉糖肽1.5mg組有更多的患者到達(dá)HbAlc<7.0%和≤6.5%目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與二甲雙胍聯(lián)用104100mg)爭論中，在與二甲雙胍聯(lián)用的狀況下，評估度拉糖肽的安全性和有效性。521.5mg0.75mgHbA1c的效果優(yōu)于西格列汀，且更多的患者達(dá)HbA1c<7.0%和≤6.5%目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。降糖效果持續(xù)到爭論完畢(104261.8mg,每日一次)爭論中，在與二甲雙胍聯(lián)用的狀況下，評估度拉糖肽的安全性和有效性。度拉糖肽1.5mg降低HbA1cHbA1c<7.0%和≤6.5%的達(dá)標(biāo)患者比例與利拉魯肽相像。與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用78甘精胰島素的比較。521.5mg降低HbA1c780.75mg降低HbA1c的效果非劣效于甘精胰島素。與甘精1.5mg52周和78周有更多的患者到達(dá)HbAlc<7.0%和≤6.5%的目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與二甲雙胍和I52/或磺脲類藥物治療的根底上，對度拉糖肽與甘精胰島素進(jìn)展比較。261.5mg0.75mg降低HbA1c521.5mg0.75mg2652HbAlc<7.0%和≤6.5%目標(biāo)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與磺脲類聯(lián)用24有效性。241.5mgHbA1c1.5mg24周有更多的患者到達(dá)HbAlc<7.0%和≤6.5%的目標(biāo)?？崭寡嵌壤请闹委燂@著降低空腹血糖。對空腹血糖的影響主要發(fā)生在前2周。空腹血糖的改善104餐后血糖度拉糖肽治療顯著降低平均餐后血糖〔從基線至主要時間點(diǎn)的變化-1.95mmol/L至-4.23mmol/L〕。β細(xì)胞功能臨床爭論顯示，度拉糖肽增加胰島β細(xì)胞功能，由穩(wěn)態(tài)模型評估〔HOMA2-%B〕測得。對β104體重1.5mg〔從基線至最終時間點(diǎn)的變化-0.35kg2.90kg〕0.75mg0.86kg至-2.63kg。度拉糖肽治療患者的體重減輕與惡心無關(guān)，然而伴有惡心患者的體重下降更多。患者報告結(jié)果與艾塞那肽每日兩次相比，度拉糖肽顯著提高總體治療滿足度。此外，高血糖和低血糖的頻率顯著較低。血壓755216〔SBP〕〔與勸慰劑相比，-2.8mmHg〕。舒張壓〔DBP〕沒26心血管評估在一項(xiàng)II期和III51〔度拉糖肽：26[N=3885]；全部比照組：25[N=2125]〕發(fā)生至少一例心血管〔CV〕大事〔心血管所致的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不穩(wěn)定心絞痛住院〕。結(jié)果說明，與比照治療相比，度拉糖肽不增加心血管風(fēng)險〔HR:0.57；CI：[0.30，1.10]〕。特別人群腎功能損害患者用藥52〔eGFR[依據(jù)CKD-EPI]<60且≥15mL/min/1.73m2〕患者中評價了度拉糖肽1.5mg0.75mg相比于使用滴定劑量eGFR38mL/min/1.73m2,30eGFR<30mL/min/1.73m2。261.5mg0.75mg在降低HbA1c522652HbA1c<8.0%的患者比例相像。藥理毒理：藥效學(xué)特性作用機(jī)制度拉糖肽是一種長效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體感動劑。該分子包含2鍵連接鏈，各含有一個修飾的人GLP-1類似物序列，由一個小連接肽共價連接于修飾的人免疫球蛋白G4(IgG4)重鏈片段(Fc)。度拉糖肽的GLP-1類似物與自然人GLP-1(7-37)大90%的同源性。自然GLP-1被DPP-41.5-2GLP-1不同，度拉糖肽不易被DPP-4降解且分子量較大，能夠減緩吸取和降低腎臟去除。這些構(gòu)造特征使得度拉糖肽為可溶性制劑且半衰期長達(dá)4.7天，支持度拉糖肽每周一次皮下給藥。此外，度拉糖肽分子構(gòu)造旨在防止Fey受體-依靠性免疫應(yīng)答，并潛在降低其免疫原性。度拉糖肽呈現(xiàn)出GLP-1的幾個降糖作用。在葡萄糖濃度上升時，度拉糖肽增加胰腺β細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，促進(jìn)胰島素釋放。度拉糖肽抑制胰髙血糖素分泌，在2型糖尿病患者中胰高血糖素不適當(dāng)?shù)纳仙?。較低的胰高血糖素濃度導(dǎo)致肝糖輸出削減。度拉糖肽也能夠延緩胃排空。臨床前安全性數(shù)據(jù)基于傳統(tǒng)安全性藥理學(xué)或重復(fù)給藥毒性爭論，非臨床數(shù)據(jù)顯示對人體沒有特別危害。62的致癌性爭論中，在≥71.5mg每周一次)時，度拉糖肽明顯增加劑量相關(guān)的甲狀腺C-細(xì)胞腫瘤(結(jié)合腺瘤和癌)的發(fā)生。目前尚不清楚這些爭論結(jié)果是否具有臨床意義。在生育爭論中，在導(dǎo)致母體動物攝食削減和體重下降的相關(guān)劑量水平，觀看到黃體數(shù)量削減和發(fā)情周期延長；然而，未見對生育和受孕或胚胎發(fā)育指標(biāo)的影響。在生殖毒理學(xué)爭論中，在大鼠和家兔中，當(dāng)度拉糖肽高于臨床暴露水平114416哺乳期大鼠的雌性后代消滅記憶障礙。按91倍人體暴露量賜予度拉糖肽，雄性和雌性幼鼠未消滅記憶障礙。藥代動力學(xué)：吸取24821.5mg〔Cmax〕和總〔AUC〕暴露分別約為114ng/ml14000ngh/ml。度拉糖肽〔1.5mg〕24度。度拉糖肽〔1.5mg〕單次給藥，經(jīng)