可見(jiàn)光促進(jìn)的鎳催化芐位C-H胺化反應(yīng)研究

背景介紹芐胺類化合物是一類重要的有機(jī)結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于生物活性分子和天然產(chǎn)物中。芐胺基團(tuán)的引入可以有效地增加分子的生物活性，加快生物活性分子的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，并可以進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)天然產(chǎn)物衍生候選藥物的探索。目前報(bào)道的酰胺合成方法存在諸多不足，如催化劑昂貴、反應(yīng)選擇性差、適用性低等，因此開(kāi)發(fā)反應(yīng)條件溫和、使用范圍廣泛、反應(yīng)步驟簡(jiǎn)易、原材料簡(jiǎn)單的合成方法非常重要。本文亮點(diǎn)1、本文通過(guò)光/過(guò)渡金屬催化實(shí)現(xiàn)了一系列芐位C-H鍵化合物與磺酰基疊氮或者酯基疊氮類化合物的反應(yīng)，對(duì)催化劑、添加劑、配體及其用量進(jìn)行了考察，得到了最佳反應(yīng)條件，并獲得了良好的產(chǎn)率；2、文章對(duì)底物進(jìn)行了拓展，成功合成了一系列芐基胺類化合物，在此反應(yīng)中底物的范圍較廣，有著良好的普適性，為芐基含氮類化合物的合成提供了一種綠色、高效的光催化反應(yīng)方法；3、本方法具有較高的區(qū)域和位點(diǎn)選擇性，可以用于一系列芐位磺酰胺類化合物的合成。內(nèi)容介紹1實(shí)驗(yàn)部分1.1

主要儀器與試劑1.2

實(shí)驗(yàn)方法1.2.1

芐基磺酰胺化合物的合成通法方法一：在10mL反應(yīng)管中加入0.0025g(0.004mmol)三聯(lián)吡啶二氯化釕、0.018g(0.06mmol)二溴化鎳、0.015g(0.072mmol)2,9-二甲基-1,10-菲啰啉、0.4mmol磺?；B氮，抽空換氣3次，使反應(yīng)管中處于惰性氣體氛圍；在惰性氣體保護(hù)下，加入1mL乙腈，逐滴加入0.028g(0.6mmol)三氟化硼乙醚配合物，攪拌5min使反應(yīng)體系混合均勻，加入0.2mmol芐位C—H化合物，在400nm藍(lán)色LED燈照射下室溫反應(yīng)24h。TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1：20)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

方法二：在10mL反應(yīng)管中加入0.0026g(0.004mmol)三(2-苯基吡啶)合銥、0.012g(0.04mmol)二溴化鎳、0.01g(0.048mmol)2,9-二甲基-1,10-菲啰啉、0.4mmol磺?；B氮，抽空換氣3次，使反應(yīng)管中處于惰性氣體氛圍；在惰性氣體保護(hù)下，加入1mL乙腈，逐滴加入0.028g(0.6mmol)三氟化硼乙醚配合物，攪拌5min使反應(yīng)體系混合均勻，加入0.2mmol芐位C—H化合物，在400nm藍(lán)色LED燈照射下室溫反應(yīng)24h。TLC跟蹤反應(yīng)直至完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶20),得到目標(biāo)產(chǎn)物。1.2.2

結(jié)構(gòu)表征2結(jié)果與討論2.1

制備/合成條件優(yōu)化2.1.1

催化劑及添加劑篩選首先以六氟磷酸三聯(lián)吡啶釕(Ru(bpy)3PF6)作為光催化劑，通過(guò)選用不同的金屬催化劑和添加劑對(duì)芐位C—H鍵直接胺化反應(yīng)進(jìn)行了嘗試，結(jié)果如表1所示。當(dāng)選用四乙腈四氟硼酸銅作催化劑時(shí)，反應(yīng)可以發(fā)生并以8%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，加入堿產(chǎn)率可以增加到10%，但未有明顯提升。隨后將催化劑更換為Ni，分別選用二氯化鎳和二溴化鎳乙二醇二甲醚配合物為催化劑，產(chǎn)率得到明顯提升，特別是加入三氟化硼乙醚配合物為添加劑，產(chǎn)率可以提升到25%。在此條件下，同時(shí)對(duì)其他溶劑進(jìn)行了嘗試，在二氯甲烷(DCM)中反應(yīng)可以發(fā)生，但僅檢測(cè)到極少量的目標(biāo)產(chǎn)物。其他溶劑，如四氫呋喃(THF)、苯(PhH)和三氟甲苯(PhCF3)中均未檢測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物。2.1.2

配體對(duì)反應(yīng)的影響在得到了初步的反應(yīng)結(jié)果后，又在反應(yīng)體系中加入配體，通過(guò)配體與金屬配體改變金屬的電子性質(zhì)來(lái)進(jìn)一步調(diào)控反應(yīng)。分別選用菲羅啉類、聯(lián)吡啶類以及雙膦配體對(duì)反應(yīng)進(jìn)行嘗試，結(jié)果見(jiàn)表2。菲羅啉類配體的氮鄰位有供電子基團(tuán)甲基時(shí)可以使產(chǎn)率得到明顯提高，比如當(dāng)選用L2和L4為配體時(shí)，產(chǎn)率可分別達(dá)到50%、40%。無(wú)取代基或者氮對(duì)位有供電子取代基時(shí)產(chǎn)率會(huì)下降。聯(lián)吡啶類配體對(duì)反應(yīng)沒(méi)有明顯效果。雙膦配體L8對(duì)反應(yīng)影響不大，產(chǎn)率提升并不明顯。由此表明，當(dāng)配體上具有供電子基團(tuán)時(shí)可以顯著增加反應(yīng)產(chǎn)率。2.1.3

催化劑、添加劑對(duì)反應(yīng)的影響最后對(duì)反應(yīng)中催化劑、添加劑及配體用量進(jìn)行了調(diào)整，結(jié)果見(jiàn)表3。將光催化劑用量降低至2mol%，添加劑用量增加至300mol%，同時(shí)增加過(guò)渡金屬催化劑及配體的用量產(chǎn)率可以達(dá)到76%，將光催化劑替換為Ru(bpy)3Cl2時(shí)產(chǎn)率可以達(dá)到83%。2.1.4

反應(yīng)條件控制實(shí)驗(yàn)在得到了最佳反應(yīng)條件后,也對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表4。過(guò)渡金屬銥光催化劑也可以促進(jìn)反應(yīng)發(fā)生，但僅三(2-苯基吡啶)合銥Ir(ppy)3以70%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物(表4，Entry4)。其他兩種銥光催化劑會(huì)使反應(yīng)產(chǎn)率明顯降低(表4，Entries2和3)。染料類光催化劑，如亞甲基藍(lán)、曙紅B和曙紅Y均難以使反應(yīng)發(fā)生，未檢測(cè)到目標(biāo)產(chǎn)物的生成，僅為原料保留(表4,Entries5~7)。吖啶鹽為光催化劑時(shí)，原料可以消耗完畢，但并未得到目標(biāo)產(chǎn)物，這可能是由于吖啶鹽類光催化劑有較高的氧化能力，將原料過(guò)度氧化。另外當(dāng)反應(yīng)中減少任何一種物質(zhì)，反應(yīng)都難以發(fā)生。因此，添加劑、光及共催化劑在反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，降低光的波長(zhǎng)，使用465nm波長(zhǎng)光時(shí)，產(chǎn)率會(huì)有明顯下降。另外，當(dāng)不加入光催化劑時(shí)，反應(yīng)也是可以發(fā)生的，但是產(chǎn)率有顯著下降，僅為40%。2.2

反應(yīng)底物拓展3結(jié)論本文通過(guò)光/過(guò)渡金屬催化實(shí)現(xiàn)了一系列芐位C—H鍵化合物與磺?；B氮或者酯基疊氮類化合物的反應(yīng)，對(duì)催化劑、添加劑、配體及其用量進(jìn)行