?雷公藤紅素的結(jié)構(gòu)修飾及抗腫瘤活性研究進(jìn)展

背景介紹雷公藤紅素(Celastrol)是一種來源于藥用植物雷公藤(Tripterygiumwilfordii

Hook.f.)的木栓烷型五環(huán)三萜類化合物，其與青蒿素、雷公藤甲素、辣椒素、姜黃素被稱為最值得被開發(fā)成現(xiàn)代藥物的5種天然活性化合物。雷公藤紅素具有顯著而廣泛的抗腫瘤活性，能有效抑制前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤，然而水溶性差、毒副作用強(qiáng)等缺點(diǎn)限制了其轉(zhuǎn)化為臨床抗腫瘤藥物。為此，通過適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾改善成藥性和藥理活性已成為雷公藤紅素研究的熱點(diǎn)之一。文章亮點(diǎn)1.根據(jù)不同的修飾位點(diǎn)和修飾策略分類綜述了近年來雷公藤紅素結(jié)構(gòu)修飾的研究進(jìn)展；2.歸納并總結(jié)了雷公藤紅素與抗腫瘤活性之間的構(gòu)效關(guān)系；3.創(chuàng)新性歸納了采用生物轉(zhuǎn)化法實(shí)現(xiàn)雷公藤紅素非常見修飾位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)修飾的實(shí)例，并展望了未來的研究方向。內(nèi)容介紹1

28位羧基的結(jié)構(gòu)修飾及抗腫瘤活性研究1.1

基于藥效團(tuán)拼合原理設(shè)計(jì)的28位衍生物藥效團(tuán)拼合原理廣泛應(yīng)用于先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾。基于此，研究人員將28位羧基與具有抗腫瘤活性的藥效團(tuán)拼合，以期獲得更具抗腫瘤活性的衍生物。靶向缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxiainduciblefactor-1α，HIF-1α)及其信號通路是治療癌癥的一個有效措施，研究表明，雷公藤紅素是HIF-1α的靶向抑制劑。喹啉是發(fā)現(xiàn)和開發(fā)癌癥治療藥物最重要的核心結(jié)構(gòu)之一，為開發(fā)有效的HIF-1α抑制劑，依據(jù)藥物設(shè)計(jì)的拼合原理，在雷公藤紅素28位羧基上引入喹啉基團(tuán)，合成了衍生物1~8(圖2)。1.2

基于靶向作用原理設(shè)計(jì)的28位衍生物研究證明，雷公藤紅素是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(Signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3)的靶向抑制劑[24]?；诖?，對28位羧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了衍生物20(圖5)。1.3

基于改善藥理活性和毒性原理設(shè)計(jì)的28位衍生物氨基酸具有高生物利用度、低毒性及參與細(xì)胞內(nèi)生理過程的調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)，是藥物化學(xué)合成常用的結(jié)構(gòu)單元。除氨基酸外，尿素基團(tuán)的引入也有利于改善化合物的藥理和藥代動力學(xué)特征。2

6位的結(jié)構(gòu)修飾及抗腫瘤活性研究雷公藤紅素的A、B環(huán)之間存在醌甲基結(jié)構(gòu)，A環(huán)的C-2、B環(huán)的C-6易受到親核試劑的進(jìn)攻，生成共軛加成產(chǎn)物。6位的主要修飾方法是通過加成反應(yīng)，以C-C或C-S鍵聯(lián)不同的基團(tuán)。通過硫化、磺化、碳酸化反應(yīng)合成6位加成衍生物27~29(圖8)，并評估了其對人胃癌細(xì)胞BGC823、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞H4、人肝癌細(xì)胞Bel7402的細(xì)胞毒活性。3

3位羥基的結(jié)構(gòu)修飾及抗腫瘤活性研究雷公藤紅素3位的羥基能與半胱天冬酶

3(Cysteinylaspartatespecificproteinase3，Caspase-3)蛋白相互作用，導(dǎo)致該蛋白過度激活，促近Caspase-3以非選擇性的方式強(qiáng)烈抑制腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的增殖，這是雷公藤紅素選擇性差以及毒性強(qiáng)的原因之一?；诖?，以28-炔丙酯基-雷公藤紅素(33，圖11)為先導(dǎo)化合物，合成了化合物34(圖11)。4

多位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)修飾對6位和28位羧基同時修飾，設(shè)計(jì)合成了衍生物36(圖12)。該化合物對人骨肉瘤細(xì)胞HOS的抑制活性(IC50=0.82

μmol/L)優(yōu)于陽性藥雷公藤紅素和順鉑(IC50分別為1.25、11.21μmol/L)，對HOS細(xì)胞和人正常肝細(xì)胞的選擇性(SI=6.72)也優(yōu)于雷公藤紅素(SI=2.27)。構(gòu)效關(guān)系表明：2、3位乙酰化能增加衍生物的選擇性；6位以C-S鍵引入吸電子基團(tuán)，如吡嗪，可以提高衍生物的水溶性，增強(qiáng)抗癌活性。5

其他位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)修飾及抗腫瘤活性研究生物轉(zhuǎn)化法可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)方法無法完成的反應(yīng)。因此，針對雷公藤紅素母核修飾位點(diǎn)少的不足，研究者通過生物轉(zhuǎn)化的方法實(shí)現(xiàn)非常見修飾位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)修飾，以期改善雷公藤紅素的毒性。采用雷公藤內(nèi)生菌轉(zhuǎn)化的方法，產(chǎn)生了2個結(jié)構(gòu)新穎的化合物37、38(圖13)。6

總結(jié)與展望隨著對雷