免疫耐受醫(yī)學知識培訓專家講座

第15章免疫耐受黃俊免疫耐受醫(yī)學知識培訓第1頁

概述1.免疫耐受(immunologicaltolerance,IT):

機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所表現(xiàn)出

特異性免疫不應答或低應答。

免疫耐受有時也稱“負免疫應答”。

2.耐受原(toleragen)：誘導免疫耐受Ag。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第2頁免疫原免疫原免疫反應

+++-4-6周7-14天7-14天正免疫應答負免疫應答免疫耐受醫(yī)學知識培訓第3頁免疫耐受形成及表現(xiàn)第一節(jié)免疫耐受醫(yī)學知識培訓第4頁一、胚胎期及新生期免疫耐受現(xiàn)象在胚胎發(fā)育期，不成熟T、B淋巴細胞

接觸本身Ag或外來Ag

形成對所接觸Ag免疫耐受免疫耐受醫(yī)學知識培訓第5頁互不排斥異卵雙胎小牛形成紅細胞嵌合體皮膚移植

不排斥無關皮膚移植小牛

排斥×證實：免疫耐受有Ag特異性1945年Owen發(fā)覺天然免疫耐受:1、胚胎期嵌合體形成中耐受免疫耐受醫(yī)學知識培訓第6頁2、胚胎期人工誘導免疫耐受

1953年Medawar成功復制胚胎期 誘導免疫耐受動物模型。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第7頁天然免疫耐受醫(yī)學知識培訓第8頁Burnet等認為：胚胎期免疫系統(tǒng)還未發(fā)生成熟，Ag異物刺激造成該Ag特異性免疫細胞克隆被排除，從而產(chǎn)生免疫耐受。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第9頁

天然BSA可溶性BSA二、后天接觸抗原造成免疫耐受Dresser證實成年鼠也可誘導免疫耐受胚胎鼠 成年鼠耐受 耐受免疫耐受醫(yī)學知識培訓第10頁

㈠抗原原因

1.抗原劑量：

⑴低帶耐受（low-zonetolerance）

概念：低劑量Ag誘導IT。

原因：Ag劑量太低，不足以激活T、

B淋巴細胞。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第11頁⑵高帶耐受（high-zonetolerance）概念：原因：高劑量Ag誘導IT。Ag劑量太高，誘導應答細胞凋亡，或誘導Ts活化，抑制IR。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第12頁免疫耐受醫(yī)學知識培訓第13頁(3)T、B細胞耐受特點：T細胞耐受B細胞耐受IT連續(xù)時間長(數(shù)月～多年)短(數(shù)周)誘導IT難易程度誘導IT所需Ag劑量

易低難 高免疫耐受醫(yī)學知識培訓第14頁2.抗原類型及劑型：

耐受原

小分子可溶性單體免疫原

大分子 顆粒性 聚合體原因：蛋白單體不易被Mφ吞噬處理， 不能被APC提呈。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第15頁

3.抗原免疫路徑：

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射“耐受分離”現(xiàn)象

口服耐受原易產(chǎn)生SIgA，形成局部粘膜 免疫；但卻致全身IT。

“耐受分離”現(xiàn)象意義：

治療移植免疫和本身免疫病。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第16頁4.抗原連續(xù)存在

在無活化APC提供共刺激信號下， 單純被本身抗原重復刺激特異應答T細 胞，易發(fā)生活化而凋亡，致對本身抗原 特異耐受。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第17頁5.抗原表位特點（耐受表位）HELN端表位C端表位誘導Treg活化

免疫耐受誘導Th活化

免疫應答HEL:雞卵溶菌酶耐受原 表位免疫耐受醫(yī)學知識培訓第18頁㈡機體方面原因

年紀及發(fā)育階段

胚胎期>新生期>成年期 遺傳背景（動物種屬和品系）

大鼠、小鼠>兔、有蹄類、靈長類 生理狀態(tài) 免疫抑制狀態(tài)有利于誘導耐受。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第19頁

第二節(jié)免疫耐受機制一、中樞耐受

胚胎期及出生后T與B細胞發(fā)育過 程中（未成熟T、B細胞），遇本身 抗原所形成耐受。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第20頁

中樞耐受機制：克隆消除

在T、B細胞發(fā)育過程中，對本身Ag應答 細胞被克隆消除。

Burnet克隆選擇學說:胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原特異性細胞克隆即被去除或被抑制而成為“禁忌克隆”，機體將該抗原視為本身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應答。Burnet免疫耐受醫(yī)學知識培訓第21頁上頁下頁返回退出免疫耐受醫(yī)學知識培訓第22頁上頁下頁返回退出免疫耐受醫(yī)學知識培訓第23頁意義:

T、B細胞陰性選擇使正常機體得以建立

針對本身抗原中樞免疫耐受。 若陰性選擇發(fā)生障礙，可致本身免疫病。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第24頁

二、外周耐受概念：指成熟T、B細胞，遇內(nèi)源性或 外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應答。 誘導胸腺及骨髓中克隆消除本身抗原：

體內(nèi)各組織細胞普遍存在本身抗原 組織特異性抗原免疫耐受醫(yī)學知識培訓第25頁

外周潛在本身反應性T、B細胞克隆存在原因：

骨髓及胸腺基質(zhì)細胞所表示是體內(nèi)各組織細胞表示共同Ag，而針對外周器官組織特異性Ag本身反應性淋巴細胞克隆并未在胸腺和骨髓中被去除； 本身反應性淋巴細胞抗原識別受體與胸腺或骨髓上皮細胞表面多肽-MHC分子復合物親和力過低→逃避陰性選擇免疫耐受醫(yī)學知識培訓第26頁（一）克隆去除(clonaldeletion)：

對外周組織特異性本身抗原應答T細胞克隆TCR，與APC提呈高濃度組織特異性本身抗原高親和力結(jié)合，造成這類T細胞凋亡、克隆去除。

免疫耐受醫(yī)學知識培訓第27頁本身反應性T細胞克隆與對應組織特異Ag并存，在正常情況下，不引發(fā)本身免疫病發(fā)生?？赡茉颍海ǘ┟庖吆雎?immunologicalignorance)

本身組織特異性Ag濃度低，不足以誘導APC和初始T

活化 。原因：缺乏T細胞活化第一信號免疫耐受醫(yī)學知識培訓第28頁(三)克隆失能(clonalanergy)及不活化

存在于外周淋巴器官針對組織特異性 本身抗原T、B細胞克隆，有機會接觸 本身抗原，但不會活化，其原因是：不成熟DC提呈本身Ag，但低表示B7及MHC-Ⅱ類分子，且不能產(chǎn)生IL-12組織細胞表示本身Ag，但不表示B7及CD40等協(xié)同刺激分子不能產(chǎn)生T細胞活化信號2

T細胞克隆無能免疫耐受醫(yī)學知識培訓第29頁

（四）免疫調(diào)整細胞作用1、自然調(diào)整性T細胞（nTreg）

(CD4+CD25+Foxp3+）(1)直接與靶細胞接觸而發(fā)揮抑制作用；(2)nTreg分泌TGF-βIL-10、IL-35抑制免疫應答免疫耐受醫(yī)學知識培訓第30頁Th3分泌TGF-β抑制Th1直接抑制細胞Ir(2)Tr1細胞Tr1分泌IL-10、TGF-β

抑制Mφ間接抑制細胞Ir2、誘導性調(diào)整性T細胞（iTreg）

(1)Th3細胞免疫耐受醫(yī)學知識培訓第31頁（五）免疫隔離部位Ag在生理條件下不致IR

免疫隔離部位：

指體內(nèi)一些與免疫系統(tǒng)在解剖位置上隔 絕部位。

如：腦、眼前房部位、胎盤等。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第32頁第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學免疫耐受醫(yī)學知識培訓第33頁

一、建立免疫耐受生理性免疫耐受，對本身組織抗原不應答，則不發(fā)生本身免疫病。

同種異體器官移植、本身免疫病、超 敏反應，需建立免疫耐受，以使受者

T、B細胞不對供者器官組織特異 性抗原產(chǎn)生應答，確保移植物長久存 活。免疫耐受醫(yī)學知識培訓第34頁1、口服免疫原

利用“耐受分離”現(xiàn)象

如：

口服MBP→局部CD4+T產(chǎn)生TGF-β、IL-4

→抑制Th1細胞功效→緩解EAE免疫耐受醫(yī)學知識培訓第35頁2、靜脈注射抗原

靜脈注射無聚體抗原，誘導IT。3、阻斷共刺激分子4、誘導免疫偏離5、移植骨髓及胸腺6、過繼輸入抑制性免疫細胞免疫耐受醫(yī)學知識培訓第36頁

二、打破免疫耐受生理性對本身組織抗原耐受打破，則本身應答性T、B細胞克隆被活化，發(fā)生本身免疫病。打破對感染性病原體及腫瘤免疫耐受

抗感染、抗腫瘤免疫免疫耐受醫(yī)學知識培訓第37頁1、阻斷免疫抑制分子2、激活共刺激分子3、降低Treg數(shù)量或者抑制其功效4、增強DC功效5、細胞因子和抗體合理使用免疫耐受醫(yī)學知識培訓第38頁免疫耐受超敏反應本身免疫病移植排斥反應一些感染免疫