組織生物學(xué)：尋找新范式

組織通常被定義為具有共同形態(tài)和功能的細(xì)胞的集合。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，動物組織主要有4種類型：上皮組織、結(jié)締組織、肌肉組織和神經(jīng)組織。然而，在許多情況下，組織更普遍地被認(rèn)為是不同細(xì)胞類型的有組織的集合體。隨著近年來組織生物學(xué)研究的增多，該領(lǐng)域的一些基本概念需要從現(xiàn)代角度進(jìn)行重新架構(gòu)，使其具有內(nèi)在一致性、可推廣性和知識性。這將有助于解決組織結(jié)構(gòu)的一些基本問題：組織結(jié)構(gòu)的設(shè)計原則是什么？不同的組織是否代表在一個共同設(shè)計主題上的變異（類似于不同的細(xì)胞類型是在真核細(xì)胞的基本設(shè)計上的變異）？組織中是否存在某種細(xì)胞類型的層次結(jié)構(gòu)？如果是，其依據(jù)是什么？一個與組織生物學(xué)特別相關(guān)的視角來自于復(fù)雜系統(tǒng)理論。復(fù)雜系統(tǒng)被定義為按照某種規(guī)則相互作用的多樣的、相互依賴的、相互關(guān)聯(lián)的主體的集合。這些相互作用的結(jié)果是系統(tǒng)涌現(xiàn)的性質(zhì)(其結(jié)構(gòu)，功能，或動態(tài)行為)，這些都是個體的特征所不能還原的。組織具有復(fù)雜系統(tǒng)的所有特征：它們是由不同的、相互聯(lián)系的、相互依賴的細(xì)胞類型組成的，這些細(xì)胞類型按照一定的規(guī)則相互作用，從而產(chǎn)生組織結(jié)構(gòu)、功能和組成的新特性。1.動物組織的進(jìn)化過程探索更現(xiàn)代的組織和身體構(gòu)成需要對先前存在的組織類型的框架進(jìn)行闡述。追溯動物組織類型的演化，需要推斷后生動物祖先(所有后生動物的假定最近共同祖先)的組織構(gòu)成以及后生動物演化的早期事件。后生動物包括5個主要譜系：兩側(cè)對稱動物（Bilateria）、刺胞動物（Cnidaria）、櫛水母類（Ctenophora）、扁盤動物（Placozoa）、海綿動物（Porifera）。兩側(cè)對稱動物和刺胞動物為姐妹譜系，但其余群系間的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系尚未完全解析清楚。上皮層在5個譜系的動物中都存在(圖1)，表明它是一種基本的后生動物組織，很可能存在于后生動物祖先中。除了基本的上皮組織外，所有動物中都存在一種間充質(zhì)細(xì)胞類型：例如海綿中的原始細(xì)胞(archaeocytes)，扁盤動物門中的纖維細(xì)胞(fibercells)和脊椎動物中的成纖維細(xì)胞（fibroblasts）。最近的研究表明，領(lǐng)鞭毛蟲在應(yīng)激狀態(tài)下轉(zhuǎn)變?yōu)樗谱冃蜗x樣的狀態(tài)。這表明在領(lǐng)鞭毛蟲存在間充質(zhì)表型，以及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT,epithelial-mesenchymaltransition)的機制在原后生動物（Urmetazoan）已經(jīng)存在。上皮和間充質(zhì)細(xì)胞的古老起源進(jìn)一步支持了上皮-間充質(zhì)單位在動物組織中的中心地位。在上皮-間充質(zhì)單元之外，櫛水母類、刺胞動物和兩側(cè)對稱動物具有特化的肌細(xì)胞，而海綿動物和扁盤動物門缺乏特化的肌細(xì)胞，但其有部分細(xì)胞類型為收縮型。因此，雖然肌細(xì)胞不是動物共有的特征，但收縮裝置卻是。在海綿中已經(jīng)鑒定出表達(dá)神經(jīng)元模塊的細(xì)胞類型，如突觸前和突觸后機械；并且在扁盤動物門和中鑒定出可能調(diào)節(jié)攝食和運動的肽能神經(jīng)分泌細(xì)胞。這些觀察結(jié)果共同暗示了動雖然后生動物祖先缺乏神經(jīng)系統(tǒng)，但它具有功能和調(diào)節(jié)模塊，為櫛水母類、刺胞蟲和兩側(cè)對稱動物的神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)造了先決條件?？偠灾?，后生動物祖先的身體平面很可能被上皮層所束縛，或許在上皮層之間的空間中具有外形不規(guī)則的間充質(zhì)細(xì)胞類型。上皮組織可能是多功能的，具有收縮、感覺和調(diào)節(jié)功能。2.細(xì)胞類型及其演化推測的原初動物祖先的組織組成表明，基本的組織類型和細(xì)胞類型在動物進(jìn)化早期出現(xiàn)，隨后經(jīng)歷了譜系特異性的擴張。組織類型的逐漸擴大很可能是通過細(xì)胞類型的多樣化以及它們之間相互作用的演變而發(fā)生的。后生動物譜系中形態(tài)復(fù)雜性隨時間的增加并不一定反映功能復(fù)雜性的增加。對兩者進(jìn)行明確的區(qū)分可以概念化一個細(xì)胞類型多樣化的模型，其過程分為兩步：在現(xiàn)有細(xì)胞類型（功能復(fù)雜性的增加）的基礎(chǔ)上增加一個新的功能，然后將功能分離為兩個姐妹細(xì)胞類型（形態(tài)復(fù)雜性的增加）。下面這個模型概括了一個細(xì)胞類型可以演化為兩個姐妹細(xì)胞類型的兩種模式。這兩種模式可以概括為從誘導(dǎo)型到組成型的轉(zhuǎn)變（圖2a）和分工的權(quán)衡（圖2b）。在第一種模式中，新功能是由環(huán)境誘導(dǎo)的基因表達(dá)程序驅(qū)動的，該基因表達(dá)程序既可以是化學(xué)信號，也可以是基于細(xì)胞解剖位置的位置信號。起初，這種誘導(dǎo)狀態(tài)可以是可逆的激活或極化狀態(tài)。隨后，誘導(dǎo)的基因表達(dá)程序可以演化為組成型。這類似于遺傳同化作用（geneticassimilation可以通過將誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)置于譜系決定轉(zhuǎn)錄因子的控制之下來實現(xiàn)。在第二種模式中，新功能被添加到祖先細(xì)胞類型中，作為組成型表達(dá)的新功能模塊。因此，祖先細(xì)胞類型的兩種功能并不是時間或空間上劃定的，而是由同一細(xì)胞執(zhí)行的。根據(jù)功能的性質(zhì)，這種多功能性可以導(dǎo)致兩種功能之間的權(quán)衡，使得單個細(xì)胞可以有效地執(zhí)行一種功能，而只犧牲另一種功能。從而導(dǎo)致給定類型的細(xì)胞之間存在一個連續(xù)的變異(在功能和基因表達(dá)方面)。這種細(xì)胞類型的個體在基因表達(dá)空間中占據(jù)的連續(xù)空間的頂點或極端位置代表了給定細(xì)胞類型的所謂原型（archetypes這個原型相較于另一個功能更優(yōu)先于現(xiàn)在的這個功能。隨著時間的推移，可以通過夸大變異的連續(xù)體、關(guān)閉一個功能的基因表達(dá)程序和通過選擇性保留另一個功能的基因表達(dá)程序來解決權(quán)衡。3.基于細(xì)胞間關(guān)系的細(xì)胞分類細(xì)胞類型的概念反映了細(xì)胞的內(nèi)在特征，包括細(xì)胞的發(fā)育起源、功能和形態(tài)。為了在他們的社會背景中理解細(xì)胞，我們需要一個互補的特征來反映細(xì)胞之間的關(guān)系模式。關(guān)系定義了不一定與其身份（或細(xì)胞類型）相對應(yīng)的細(xì)胞類別?；谏矸莺完P(guān)系的分類的差異可以用社會系統(tǒng)作為類比來說明：僅僅使用關(guān)于個體特征的信息（例如，姓名、年齡、性別和職業(yè))來理解社會群體的行為是有限的。了解不同個體之間的（例如，親子關(guān)系、雇主-雇員關(guān)系、配偶關(guān)系、朋友關(guān)系等）關(guān)系對理解社會結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。這些關(guān)系定義了配偶、父母、雇員或朋友的類別，它們提供了對一個社會群體的組織的洞察力，而這是僅僅從個體特征的知識中無法獲得的。同樣，基于單個細(xì)胞類型特征來表征細(xì)胞對于理解其在組織中的作用是不夠的。為了在他們的社會背景中探索細(xì)胞，我們必須定義細(xì)胞類別，其中定義類別的不是細(xì)胞身份，而是它與其他細(xì)胞的關(guān)系（圖3)。下面討論了幾種常見的細(xì)胞關(guān)系及其在組織中的作用：3.1執(zhí)行-支撐關(guān)系考慮到組織的功能組織性，細(xì)胞類型的多樣性通?？梢苑譃閮深惞δ埽簣?zhí)行組織主要功能的細(xì)胞和執(zhí)行支持功能的細(xì)胞，其中支持細(xì)胞用于促進(jìn)和優(yōu)化主要組織功能的性能(圖4a)。原始-支持細(xì)胞關(guān)系在動物進(jìn)化早期就出現(xiàn)在原始上皮-間充質(zhì)組織單元中，其中上皮細(xì)胞執(zhí)行防御、營養(yǎng)獲取和維持內(nèi)部穩(wěn)態(tài)的主要功能，而間充質(zhì)細(xì)胞通過產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM)和其他支持上皮細(xì)胞主要功能的分泌因子提供結(jié)構(gòu)和功能支持。組織特異性功能由在不同組織中存在差異的原始細(xì)胞類型來執(zhí)行，而支持細(xì)胞既可以是特殊的(例如大腦中的膠質(zhì)細(xì)胞或血管中的周細(xì)胞)，也可以是大多數(shù)組織的通用細(xì)胞。后者包括成纖維細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和組織駐留巨噬細(xì)胞。3.2互補關(guān)系上面所描述的“執(zhí)行-支撐”關(guān)系是非對稱關(guān)系的一個例子：A細(xì)胞對B細(xì)胞是支持的，但反之則不然。然而，存在組織中的功能分工導(dǎo)致細(xì)胞同樣貢獻(xiàn)一個主要功能的情況——它們通過形成功能單元來互補彼此的功能(圖4b)。例如，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在基質(zhì)沉積和重吸收中具有互補功能，成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在總體來說也具有互補功能。3.3指導(dǎo)關(guān)系原始上皮-間充質(zhì)組織單元定義了另一種依賴于不對稱信息傳遞的細(xì)胞關(guān)系。在胚胎誘導(dǎo)過程中，間充質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生指令，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogeneticprotein，BMP)抑制劑和成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblastgrowthfactors，F(xiàn)GFs)作用于Wnt響應(yīng)的表皮細(xì)胞，使其分化為基板（placodes）。在這里，真皮細(xì)胞包含位置信息，而表皮細(xì)胞則有多個命運選擇(例如，形成不同的皮膚附屬物)。表皮細(xì)胞的命運選擇是由真皮細(xì)胞發(fā)出的信號決定的，而真皮細(xì)胞的信號又是由位置信息(特異性Hox基因在真皮細(xì)胞中的表達(dá))決定的。這個例子說明了一個指導(dǎo)性的關(guān)系：細(xì)胞A具有決定細(xì)胞B命運選擇的信息(圖4c)，無論是A細(xì)胞中的先于B而存在信息（具有位置信息的情況便是如此還是A細(xì)胞可以從其環(huán)境中獲取信息。在后一種情況下，A和B之間的指導(dǎo)關(guān)系相當(dāng)于在穩(wěn)態(tài)電路中發(fā)現(xiàn)的常見的傳感器-效應(yīng)器關(guān)系：傳感器細(xì)胞監(jiān)測一個穩(wěn)態(tài)變量的值，并產(chǎn)生信號，指導(dǎo)效應(yīng)器細(xì)胞在期望的方向改變該值。3.4提供者-消費者關(guān)系這一類細(xì)胞關(guān)系是基于細(xì)胞之間的存在依賴關(guān)系，其中細(xì)胞A依賴細(xì)胞B在特定的組織龕中存在。類似于生態(tài)系統(tǒng)中生物之間的營養(yǎng)關(guān)系，一個細(xì)胞可能依賴另一個細(xì)胞提供的資源來生存。這些資源可以是譜系限制的GFs、代謝物以及供應(yīng)者細(xì)胞提供的其他信號，這些信號對于需要它們的細(xì)胞的生存至關(guān)重要。另一種存在依賴性是當(dāng)一種細(xì)胞類型調(diào)節(jié)組織微環(huán)境使其允許另一種細(xì)胞類型存在時，如ECM特性如何影響細(xì)胞的粘附和存活。與信息不對稱所定義的傳感器-效應(yīng)器關(guān)系不同，這種關(guān)系是由資源不對稱所定義的(圖4d)。3.5層級關(guān)系類似于生態(tài)系統(tǒng)，組織細(xì)胞往往表現(xiàn)出不同細(xì)胞類型之間的等級關(guān)系，其中某些細(xì)胞類型比其他細(xì)胞類型對組織的完整性、功能和組成更重要。例如，雖然組織駐留T細(xì)胞為其所在的組織增加了一些功能，但它們并不是組織所必需的。事實上，通過基因或其他手段消除這些細(xì)胞不會破壞組織結(jié)構(gòu)?？梢杂靡粋€類似于圖4e中馬斯洛的人類需求層次的重要性金字塔來說明這一點。細(xì)胞的層次性還體現(xiàn)在特定細(xì)胞作為組織成分的調(diào)節(jié)者的作用。這類似于生態(tài)系統(tǒng)中的關(guān)鍵物種。關(guān)鍵物種不成比例地影響著它們所在的生態(tài)系統(tǒng)。盡管關(guān)鍵種的質(zhì)量或數(shù)量可能相對較小，但關(guān)鍵種的存在對生態(tài)系統(tǒng)中物種的組成和比例有很大的影響。3.6相互排斥關(guān)系慮到不同組織的細(xì)胞組成，我們經(jīng)常會看到一些細(xì)胞類型是相互排斥的，并不共存于同一組織隔室中(圖4f)。相互排斥可以發(fā)生在幾個原因中：一種細(xì)胞類型的存在可能使組織環(huán)境不允許另一種細(xì)胞類型存在，兩種細(xì)胞可能競爭相同的資源或功能不兼容，或者兩種細(xì)胞可能由于缺乏任何發(fā)育或生理情況而被排除在同一生態(tài)位中。4.組織的模塊化構(gòu)成：最小的組織單元和更高階的組織模塊模塊化是生物系統(tǒng)的一個共同特征。模塊化描述了一個由可分解的組件或模塊組成的復(fù)雜系統(tǒng)，使得每個模塊由相互作用的元素組成，而不是與模塊外的元素相互作用。盡管模塊化在細(xì)胞和分子水平上得到了很好的理解，但組織模塊化并沒有得到很好的定義。這里從三個角度來考慮組織中的模塊：組織組成、結(jié)構(gòu)和功能的模塊。4.1組織模塊的組成基本的組織成分來源于原始的上皮-間充質(zhì)組織單元。在所有的后生動物中，組織中的細(xì)胞類型被分為上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞，上皮-間充質(zhì)相互作用是許多基本的發(fā)育過程。鑒于其古老的起源和在組織模式化中的基礎(chǔ)作用，上皮-間充質(zhì)模塊可以被認(rèn)為是組織細(xì)胞的一個基本單元。上皮和間充質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用由FGF，BMP，hedgehog(Hh)，Wnt和Notch家族成員介導(dǎo)，它們控制上皮和間充質(zhì)分化和形態(tài)發(fā)生。上皮-間充質(zhì)模塊既說明了主要支持的功能關(guān)系，也說明了指導(dǎo)性的關(guān)系。在復(fù)雜的后生動物中，包括脊椎動物，上皮-間充質(zhì)單元作為主要的支持關(guān)系被擴大。其中間充質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步分化為中胚層細(xì)胞類型，具有更特殊的支持功能，這幾乎是脊椎動物組織的普遍特征，它們構(gòu)成了一個最小的組織單元：基質(zhì)細(xì)胞，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和組織駐留的巨噬細(xì)胞(圖5a)?；|(zhì)細(xì)胞主要由成纖維細(xì)胞組成，負(fù)責(zé)結(jié)構(gòu)支撐。組織定居的巨噬細(xì)胞存在于許多器官特異性的品種中，包括小膠質(zhì)細(xì)胞(大腦)，Kupffer細(xì)胞(肝臟)，破骨細(xì)胞(骨)，肺泡巨噬細(xì)胞(肺)。與巨噬細(xì)胞一樣，基質(zhì)和微血管內(nèi)皮細(xì)胞也具有組織特異性特征，這可能反映了其主要功能細(xì)胞的多樣性。大多數(shù)脊椎動物組織中含有額外的支持細(xì)胞類型，包括組織駐留淋巴細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，以及一些組織中的脂肪細(xì)胞和肥大細(xì)胞。這些代表了在組織穩(wěn)態(tài)和防御中專門用于特定支持功能的細(xì)胞。4.2組織模塊的結(jié)構(gòu)最基本的結(jié)構(gòu)組織模塊由兩層上皮和間充質(zhì)細(xì)胞以及間充質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)組成。為了形成這種結(jié)構(gòu)，上皮細(xì)胞受細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的控制，從而形成上皮層，間充質(zhì)細(xì)胞受細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的控制。大多數(shù)上皮組織可以追溯到原始上皮-間充質(zhì)-基質(zhì)的設(shè)計。其他類型的組織也呈現(xiàn)出這種簡單設(shè)計。例如，在骨骼肌中，肌腱將肌肉附著在骨上，并作為一種類似于間充質(zhì)-基質(zhì)設(shè)計的基質(zhì)。上皮組織中的高級空間排列，如組織極性和分支形態(tài)發(fā)生，是上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞之間通過誘導(dǎo)信號相互作用而產(chǎn)生的模式。雖然哺乳動物組織是簡單的上皮-間充質(zhì)-基質(zhì)設(shè)計的闡述，但在某些情況下，與原始設(shè)計的關(guān)系可能會被形態(tài)發(fā)生的特殊特征所掩蓋。這些案例體現(xiàn)了連續(xù)變換（一個來自數(shù)學(xué)和拓?fù)鋵W(xué)的概念）。在連續(xù)變換中，物體的形狀可以被修改，使得物體的部分可以急劇地膨脹/收縮。因此，物體上點與點之間的相對距離會發(fā)生變化，從而導(dǎo)致整體形狀的劇烈變化。與這一概念類似，某些組織并沒有顯示出可識別的結(jié)構(gòu)模塊，因為它們是通過扭曲原始圖案的基本組織設(shè)計的連續(xù)變換而進(jìn)化出來的。這種連續(xù)的轉(zhuǎn)變可以在大腦和內(nèi)胚層來源的器官的結(jié)構(gòu)中看到。定義結(jié)構(gòu)模塊的一個重要特征是形成邊界。組織中邊界的形成是一個自組織的過程，最終導(dǎo)致組織的區(qū)室化。4.3組織模塊的功能功能單位是由若干個細(xì)胞類型來定義的，這些細(xì)胞類型將功能進(jìn)行劃分，以集體執(zhí)行一個聯(lián)合的功能。這種分工可以在從互補關(guān)系到執(zhí)行-支持關(guān)系的連續(xù)譜上找到?；诨パa關(guān)系的功能單位實例包括運動神經(jīng)元與骨骼肌、周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞(圖5c)。某些功能單位可以在不同的組織中重復(fù)，而這些功能模塊中的細(xì)胞類型的身份可能會有所不同。例如，ECM的組成通常主要由成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)，但在大腦中，ECM也由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。在組織水平上，基本的功能單位可以組合成更高級的單位，如肺泡、小腸絨毛、腎單位等。高階功能單元存在多個拷貝，并且經(jīng)常圍繞微血管組織組成。5.自組織和涌現(xiàn)上面討論的許多組織特征，包括空間模式、組成和功能，都是新出現(xiàn)的特性，因此它們不能根據(jù)組織中涉及的單個細(xì)胞、基因或信號通路的詳細(xì)知識來解釋。涌現(xiàn)屬性是指系統(tǒng)中具有足夠多的多樣性成分(或能動者)，這些成分(或能動者)可以按照某種預(yù)先指定的規(guī)則相互作用的產(chǎn)物。因此，為了理解一個復(fù)雜系統(tǒng)，人們需要定義其產(chǎn)生涌現(xiàn)性質(zhì)的組件之間的相互作用規(guī)則(圖6a)。社會性昆蟲最能體現(xiàn)昆蟲的涌現(xiàn)性和自組織性：白蟻可以構(gòu)建復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，但個體昆蟲完全不知道它們共同產(chǎn)生的最終產(chǎn)物。社會性昆蟲的例子突出了基于分散控制的自組織和涌現(xiàn)的一般原理：(a)個體對局部可用信息做出反應(yīng)；(b)這些信息通過微環(huán)境的改變直接或間接地編碼在來自其他因素的信號中；和(c)根據(jù)一些預(yù)定義的規(guī)則來響應(yīng)這些信號。重要的是，即使是少量的簡單規(guī)則也足以產(chǎn)生復(fù)雜的模式和行為——系統(tǒng)的涌現(xiàn)屬性。對于組織來說，個體則是細(xì)胞，它們根據(jù)一組預(yù)定義的、細(xì)胞類型特異性的規(guī)則相互作用并對其環(huán)境作出反應(yīng)。指導(dǎo)細(xì)胞相互作用的預(yù)定義規(guī)則基于細(xì)胞的目標(biāo)。例如，作為目標(biāo)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致反饋相互作用，將組織變量維持在固定水平?；谙嗷プ饔靡?guī)則、細(xì)胞內(nèi)部狀態(tài)和外部環(huán)境條件，細(xì)胞可以采取幾種可能的行為之一：它可以停留在相同的細(xì)胞狀態(tài)，死亡，增殖，或改變其狀態(tài)或位置(圖6b,c)。細(xì)胞相互作用的規(guī)則大概屬于幾個程序，每個程序都是兼容規(guī)則的集合。一些程序被用于核心發(fā)育過程，如組織極化、空間圖案化、管腔形成、分支形態(tài)發(fā)生和隔室邊界形成等。少數(shù)家族的信號(BMP、FGF、Hh、Wnt、Eph、Notch)在其中起著突出的作用。此外，機械力在組織發(fā)育和圖案化中也發(fā)揮的重要作用。一旦發(fā)育程序建立了基本的組織框架，細(xì)胞就會轉(zhuǎn)換到控制組織組成和穩(wěn)態(tài)的程序中。在組織修復(fù)和腫瘤發(fā)生過程中，發(fā)育程序可以重新激活，并可能伴隨著短暫地關(guān)閉穩(wěn)態(tài)程序，因為它們可能與組織修復(fù)不相容。例如，在女性生殖器官中會發(fā)生周期性的組織重塑，而誘導(dǎo)性組織重塑通常由炎癥信號協(xié)調(diào)。6.細(xì)胞間通訊規(guī)則6.1功能需求和生長因子生產(chǎn)的控制組織的細(xì)胞組成由特定譜系的生長因子（growthfactors，GFs）的局部可用性決定，這些GFs是特定細(xì)胞譜系生存、增殖和分化所必需的，例如，巨噬細(xì)胞的M-CSF，成纖維細(xì)胞的PDGF?？刂艷F產(chǎn)生的邏輯在很大程度上是未知的：組織內(nèi)的單個細(xì)胞如何決定在任何給定的時間內(nèi)產(chǎn)生哪種GF，以及多少，以確保組織內(nèi)細(xì)胞的正確細(xì)胞組成和空間排列?實現(xiàn)這一目標(biāo)的一種方法是通過設(shè)計細(xì)胞交互電路來維持GF交換中所涉及的細(xì)胞類型的穩(wěn)定比例。例如局部組織缺氧表示對氧的需求，由血液內(nèi)皮細(xì)胞供應(yīng)。轉(zhuǎn)錄因子HIF-1a對缺氧的感知導(dǎo)致VEGF的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管生成。這個例子提出了一個調(diào)控譜系特異性GF產(chǎn)生的一般原則：如果細(xì)胞類型A是控制細(xì)胞類型B的增殖、存活、激活、分化或招募的信號S(Sa)的供應(yīng)者，那么細(xì)胞A產(chǎn)生Sa是通過感知細(xì)胞B執(zhí)行功能的需求來控制的(圖7a)。通過這種方式，給定組織腔室中B細(xì)胞的數(shù)量或活性被自動調(diào)整以適應(yīng)需求。從功能需求的角度來看，有以下幾點啟示：第一，應(yīng)該有有限的功能需求集合，有的是普適性的(例如，氧氣輸送)，有的是組織特異性的(例如，感知腸細(xì)胞的吸收功能)。其次，對于每一種功能需求都必須有相應(yīng)的感知機制。第三，每個功能需求都應(yīng)該有對應(yīng)的專用信號(如M-CSF對應(yīng)于巨噬細(xì)胞中的需求)。當(dāng)一個以上的信號對應(yīng)一個給定的功能需求時，它們的生產(chǎn)很可能是協(xié)同調(diào)控的。除了細(xì)胞之間以及細(xì)胞與微環(huán)境之間的相互作用，細(xì)胞外基質(zhì)也是組織局部信號的另一個重要來源。6.2細(xì)胞外基質(zhì)和共識主動性：構(gòu)建和解釋細(xì)胞環(huán)境ECM是后生動物組織設(shè)計、的基本特征。它是由數(shù)百種不同成分組成的有組織的組裝體，包括纖絲蛋白(膠原蛋白和彈性蛋白)、糖蛋白(例如，纖維連接蛋白(fibronectin)和層粘連蛋白(laminin))、蛋白聚糖和透明質(zhì)