2023液體治療和急性呼吸窘迫綜合征(全文)

2023液體治療和急性呼吸窘迫綜合征（全文）關(guān)鍵點(diǎn)1.急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的最佳液體管理尚不清楚。自由和保守的流體管理策略既有風(fēng)險(xiǎn)也有好處。2.研究表明，寬松的液體管理可能會(huì)增加肺水腫和延長機(jī)械通氣天數(shù)以及重癥監(jiān)護(hù)病房和住院時(shí)間，從而對ARDS患者的危害更大。保守的液體管理有增加非肺終末器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，預(yù)防液體超負(fù)荷可能會(huì)改善結(jié)果，盡管迄今為止沒有前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示死亡率益處。3.不同表型的ARDS對液體管理的反應(yīng)可能不同。最近的研究表明，低炎癥和高炎癥表型的液體反應(yīng)性可能不同，并且可能有助于確定最佳容量狀態(tài)。4.治療效果的異質(zhì)性引起了對床邊應(yīng)用適當(dāng)管理的關(guān)注。未來的研究進(jìn)一步細(xì)化ARDS表型及其對液體給藥的相關(guān)差異反應(yīng)可能有助于指導(dǎo)ARDS的最佳液體管理策略。介紹急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）常見的危重癥。ARDS是一種異源性綜合征，其特征是肺部對急性病理生理損傷的炎癥反應(yīng)。急性炎癥反應(yīng)會(huì)破壞肺泡-毛細(xì)血管屏障的微血管內(nèi)皮和肺泡上皮，導(dǎo)致血管通透性增加和隨后的水腫。ARDS于1967年首次被描述為胸部X光片上雙側(cè)肺部混濁而不可歸因于心力衰竭的低氧血癥。1994年，美國-歐洲共識會(huì)議（AECC）正式定義了ARDS和急性肺損傷（ALI）。2012年，柏林定義重新定義了ARDS，使用3個(gè)類別（輕度、中度和重度）根據(jù)患者的低氧血癥程度對患者進(jìn)行分類。在美國，ARDS的患病率為每年每100,000人5至35例，并且發(fā)病率繼續(xù)上升。死亡率從30%到50%不等，盡管取決于多種因素，包括患者風(fēng)險(xiǎn)因素、ARDS嚴(yán)重程度和ARDS的病因，死亡率存在很大差異。在膿毒癥、肺炎、胃內(nèi)容物吸入或嚴(yán)重創(chuàng)傷等急性損傷后，失調(diào)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺內(nèi)皮和上皮通透性增加。發(fā)病機(jī)制發(fā)生在具有重疊特征的3個(gè)連續(xù)階段：急性滲出/炎癥期、增殖期和纖維化期。急性期肺泡和毛細(xì)血管出現(xiàn)內(nèi)皮和上皮損傷，肺泡巨噬細(xì)胞分泌IL-1、6、8、10（IL-1、6、8、10）等細(xì)胞因子，腫瘤壞死因子α(TNF-α)。這些免疫調(diào)節(jié)蛋白激活中性粒細(xì)胞以釋放促炎分子并刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。肺泡-毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的水腫液在肺泡和間質(zhì)中積聚。這些急性期損傷會(huì)降低肺順應(yīng)性并增加通氣/灌注(V/Q)不匹配。富含蛋白質(zhì)的肺泡液也會(huì)破壞肺的滲透力，使肺泡更容易受到靜水壓力增加和非心源性肺水腫的影響。在增殖期，II型肺細(xì)胞重新填充肺泡；肺泡水腫通過活躍的鈉和氯運(yùn)輸和水通道得到解決，蛋白質(zhì)從小氣道中清除以恢復(fù)肺泡結(jié)構(gòu)和功能。一小部分ARDS患者將進(jìn)入纖維化階段，其特點(diǎn)是肺泡內(nèi)和間質(zhì)肉芽組織逐漸重塑和消退。該階段發(fā)生不一致并延遲功能恢復(fù)，并且纖維化的存在與死亡率增加有關(guān)。本文探討了ARDS液體治療的歷史，重點(diǎn)關(guān)注自由與保守的液體管理策略。它概述了相關(guān)ARDS文獻(xiàn)的挑戰(zhàn)和臨床應(yīng)用。最后，它探索了新的研究設(shè)計(jì)，例如潛在類別分析(LCA)和機(jī)器學(xué)習(xí)，以識別ARDS表型。ARDS的液體管理歷史ARDS的最佳液體管理策略尚不清楚。美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)/重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)(ATS/ESICM/SCCM)臨床實(shí)踐指南對ARDS患者的液體管理沒有具體建議，臨床實(shí)踐差異很大。四十多年來，專家們一直在爭論自由或保守的液體管理策略是否能改善ARDS患者的臨床結(jié)果。自由液體管理，歷史上的傳統(tǒng)做法，不限制復(fù)蘇階段的液體管理或在復(fù)蘇階段主動(dòng)尋求去除液體。自由液體管理策略的理論論據(jù)是它可以增加每搏輸出量，從而改善終末器官灌注和氧氣輸送。這種實(shí)踐模式在1990年代認(rèn)識到液體可能會(huì)加重ARDS的頑固性低氧血癥之前就已經(jīng)盛行。在那個(gè)時(shí)代，醫(yī)生指導(dǎo)的早期自由復(fù)蘇實(shí)踐使得很難量化常規(guī)給予多少靜脈輸液。來自先前ARDS研究的數(shù)據(jù)提供了一個(gè)了解歷史實(shí)踐模式的窗口。1987年對ARDS患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)允許臨床醫(yī)生在復(fù)蘇/復(fù)蘇實(shí)踐中進(jìn)行不同的實(shí)踐，觀察到14天的液體平衡范圍為5L至20L。在2004年急性呼吸窘迫綜合征(ALVEOLI)試驗(yàn)中觀察到的2000年與傳統(tǒng)潮氣量相比較低潮氣量的急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征(ARMA)通氣以及較高或較低的呼氣末正壓第4天的液體平衡分別為4L和6L。早在1980年代后期，觀察數(shù)據(jù)就顯示了自由輸液策略與ARDS更差的臨床結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)。在1項(xiàng)研究中，住院期間較低的累積體液平衡和體重下降趨勢與提高生存率有關(guān)。隨后的一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，ARDS患者在ICU病程期間肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)降低25%與死亡率降低有關(guān)。然而，這些研究的觀察性質(zhì)限制了做出任何因果關(guān)系陳述的能力。較高的PCWP或更正的液體平衡可能是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志，并混淆了早期數(shù)據(jù)。1992年對101名危重患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，將肺動(dòng)脈導(dǎo)管插入血管外肺水(EVLW)組和肺毛細(xì)血管楔壓(WP)組，觀察了液體限制和利尿?qū)VLW和呼吸機(jī)以及ICU天數(shù)的影響。盡管將充血性心力衰竭患者納入其中，但液體限制和利尿與較低的液體正平衡以及較少的呼吸機(jī)和ICU天數(shù)相關(guān)。這些研究雖然因其觀察性設(shè)計(jì)而被削弱并且可能因嚴(yán)重程度而受到混淆，但表明較高的正液體平衡與ARDS的較差臨床結(jié)果相關(guān)。保守的液體管理：范式轉(zhuǎn)變與寬松的液體管理策略相比，保守的策略在復(fù)蘇階段限制液體管理，并在復(fù)蘇階段采用治療來降低總體液體平衡。該策略旨在通過限制肺水腫來減少肺通氣/灌注不匹配，但可能會(huì)因心臟灌注減少而導(dǎo)致終末器官損傷。很少有數(shù)據(jù)檢查自由或保守靜脈液體復(fù)蘇策略與ARDS發(fā)展之間的關(guān)系。一項(xiàng)包含296名膿毒癥患者的小型隊(duì)列研究（其中25%在72小時(shí)內(nèi)發(fā)展為ARDS）顯示，在最初24小時(shí)內(nèi)給予的復(fù)蘇性靜脈輸液量與發(fā)展為ARDS之間沒有關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)受到研究組之間復(fù)蘇液體積的微小差異（5.5對4.7L）和研究樣本量有限的限制。一項(xiàng)對879名接受擇期肺切除術(shù)的患者進(jìn)行的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，體液正平衡是發(fā)生ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)對1366名機(jī)械通氣ICU患者（其中152人在插管后發(fā)展為ARDS）的研究發(fā)現(xiàn)，體液正平衡是進(jìn)展為ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，一項(xiàng)對414名醫(yī)院獲得性ARDS患者與插管非ARDS對照的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，更大的累積液體平衡（7.3對3.6L）是一種可改變的醫(yī)院暴露，增加了發(fā)生ARDS的風(fēng)險(xiǎn)。由美國國家心肺血液研究所贊助的CrystalloidLiberalorVasopressorsEarlyResuscitationinSepsis(CLOVERS)試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心几腥拘孕菘嘶颊?，并將他們隨機(jī)分配到保守的靜脈液體復(fù)蘇策略，該策略使用血管加壓藥來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血壓目標(biāo)，而不是最初24小時(shí)治療的自由靜脈液體復(fù)蘇策略。主要終點(diǎn)是28天死亡率。CLOVERS試驗(yàn)旨在招募2320名參與者，并將在頭7天內(nèi)跟蹤ARDS的發(fā)展。對發(fā)展為ARDS的CLOVERS參與者及其與靜脈輸液的關(guān)系進(jìn)行的主要和預(yù)期的次要分析可能會(huì)提供復(fù)蘇階段可用的最強(qiáng)因果數(shù)據(jù)。幾項(xiàng)RCT將保守或復(fù)蘇性液體與膿毒癥和/或ARDS患者的自由液體策略進(jìn)行了比較。這些試驗(yàn)，除了1個(gè)例外，網(wǎng)絡(luò)液體和導(dǎo)管治療試驗(yàn)(FACTT)，通常是較小的概念驗(yàn)證試驗(yàn)。他們采用了保守/復(fù)蘇策略的變體，使用和不使用肺導(dǎo)管來引導(dǎo)液體去除，并發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)果。在對這些試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析中，保守/復(fù)蘇的液體策略并未顯示出死亡率益處。然而，保守/復(fù)蘇的液體策略與增加的無呼吸機(jī)天數(shù)和更短的ICU住院時(shí)間相關(guān)。納入FACTT試驗(yàn)對保守性復(fù)蘇對這些結(jié)果的綜合治療效果有很大影響，該試驗(yàn)約占納入?yún)⑴c者的50%。比較使用白蛋白和呋塞米與安慰劑或呋塞米的其他小型概念驗(yàn)證RCT僅表明使用白蛋白和呋塞米也可能增加無呼吸機(jī)天數(shù)。測試ARDS保守輸液策略效果的決定性試驗(yàn)是2006年ARDS網(wǎng)絡(luò)輸液和導(dǎo)管治療試驗(yàn)（FACTT）。FACTT在入住ICU40小時(shí)后招募了1000名患有ARDS的參與者，并排除了持續(xù)休克的患者。該試驗(yàn)將參與者隨機(jī)分配到保守與自由輸液策略，根據(jù)不同的中心靜脈壓(CVP)和肺動(dòng)脈閉塞壓(PAOP)范圍，使用嚴(yán)格的主動(dòng)利尿、液體推注、血管加壓劑和/或正性肌力藥物方案。當(dāng)患者表現(xiàn)出休克跡象并接受血管加壓藥和/或液體推注時(shí)，保持利尿12小時(shí)。在7天時(shí)，該試驗(yàn)在保守和自由復(fù)蘇組之間的累積液體平衡方面產(chǎn)生了很大差異（-136±491mL對6992±502mL；P<.001)。自由組的每日累積液體平衡與之前的當(dāng)代ARDS試驗(yàn)相似（在ARMA和ALVEOLI的第4天分別為4L和6L），并且與當(dāng)時(shí)的常規(guī)治療一致。這些組的60天死亡率的主要結(jié)局沒有差異（保守策略組為25%，自由策略組為28%，P=0.30）。然而，與自由策略組相比，保守策略組的無呼吸機(jī)天數(shù)顯著增加（14.6±0.5對比12.1±0.5，P<.001)和無ICU天數(shù)顯著減少。盡管采取了激進(jìn)的保守/復(fù)蘇策略，目標(biāo)CVP小于4mmHg和PAOP小于8mmHg，但研究的保守和自由組之間的器官衰竭沒有增加。此外，接受腎臟替代治療的患者百分比（保守治療為10%，自由治療為14%，P=0.06）或腎臟支持的平均天數(shù)沒有顯著差異。這些發(fā)現(xiàn)表明，主動(dòng)復(fù)蘇可以減輕與過量靜脈輸液相關(guān)的肺損傷，而不會(huì)影響器官灌注。在FACTT方案中，當(dāng)入組患者因任何原因發(fā)生休克時(shí)，都要舉行解除搶救。當(dāng)進(jìn)一步分析結(jié)果以比較保守和自由的液體策略對基線休克與非休克患者的影響時(shí)，在非休克患者中，保守組的60天住院死亡率低于自由組（19%vs24%），但在休克患者中，保守組的死亡率高于自由組（39%vs37%）。然而，對基線休克和液體療法的治療效果的交互作用的測試對這些結(jié)果并不顯著。自從這項(xiàng)具有里程碑意義的研究以來，ARDS的液體管理經(jīng)歷了明顯的范式轉(zhuǎn)變，在臨床醫(yī)生管理的危重ARDS患者中，從自由策略到保守/復(fù)蘇策略。然而，關(guān)于使用保守/復(fù)蘇策略的許多擔(dān)憂仍然存在。值得注意的是，這種范式轉(zhuǎn)變的發(fā)生主要是因?yàn)檫@一單一試驗(yàn)。盡管FACTT建議保守策略可以更早地將患者從呼吸機(jī)中解放出來，而沒有任何傷害證據(jù)，但對于伴有休克的ARDS患者，保守/解除復(fù)蘇策略的臨床意義尚不清楚。此外，F(xiàn)ACTT的次要結(jié)果結(jié)果尚未在一項(xiàng)評估保守/復(fù)蘇策略（以無呼吸機(jī)天數(shù)作為主要結(jié)果）的RCT中進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。重要的是，也許由于缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)基礎(chǔ)，大多數(shù)ARDS管理指南(ATS/ESICM/SCCM)不推薦特定的液體管理策略，英國胸科學(xué)會(huì)(BTS)和日本呼吸治療學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)和日本重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)(JSRCM/JSICM)對保守的液體管理提出了較弱的建議。這些指南中的不一致強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究的必要性，包括確定對液體給藥反應(yīng)不同的ARDS患者亞群的必要性。治療效果的異質(zhì)性與ARDS表型ARDS研究以及重癥監(jiān)護(hù)中的許多其他主題面臨的最大挑戰(zhàn)之一是相關(guān)疾病的復(fù)雜異質(zhì)性。由于參與者登記的異質(zhì)性，即使是嚴(yán)格執(zhí)行的RCT也可能產(chǎn)生無法準(zhǔn)確回答更細(xì)微臨床問題的結(jié)果。重要的是要了解任何研究的主要結(jié)果是整個(gè)納入研究人群的平均效果估計(jì)。干預(yù)對特定亞組的有益或有害影響可能在同一RCT中被掩蓋。識別患者表型可以提高對疾病綜合征的理解，并能夠開發(fā)基于精確度的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。包括ARDS的患者的異質(zhì)混合可以以多種方式進(jìn)行分組。ARDS表型的例子包括缺氧的嚴(yán)重程度、誘發(fā)危險(xiǎn)因素（例如膿毒癥、創(chuàng)傷、胰腺炎或輸血）、直接或間接肺損傷、發(fā)病時(shí)間（入院后少于或超過48小時(shí)）、影像學(xué)表現(xiàn)、基因型、生物標(biāo)志物和高炎癥與非炎癥或低炎癥。識別這些表型并評估特定表型的治療效果有可能導(dǎo)致有意義的和臨床適用的結(jié)果。嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征中的俯臥位(PROSEVA)試驗(yàn)證明了這一點(diǎn)，研究人員證明俯臥位降低了Pao2/Fio2比率小于150mmHg的嚴(yán)重缺氧患者的死亡率。在類別分析是一種混合建模形式，它使用可用數(shù)據(jù)來識別異質(zhì)群體中未測量的或潛在的子組。LCA嘗試確定最適合總體的子組的最佳數(shù)量。使用潛在類別分析已經(jīng)確定了兩種不同的ARDS表型，它們是低炎癥和高炎癥。低炎癥和高炎癥表型來自2項(xiàng)大型ARDSRCT（ARMA和ALVEOLI）的二次分析，并在暴露于不同通氣策略時(shí)在死亡率、無呼吸機(jī)天數(shù)和無器官衰竭天數(shù)中表現(xiàn)出不同的治療效果。Famous及其同事使用FACTT和LCA來評估亞表型中保守與自由流體策略的死亡率結(jié)果。他們對FACTT隊(duì)列的修訂二次分析發(fā)現(xiàn)，與低炎癥組相比，高炎癥組的60天和90天死亡率更高，無呼吸機(jī)天數(shù)更少。每組保守和自由液體策略的60天死亡率沒有顯著差異。他們的數(shù)據(jù)顯示，與高炎癥亞表型（23%）相比，大多數(shù)ARDS患者被歸類為低炎癥亞表型（73%）；然而，他們的30多個(gè)因子模型包括新的生物標(biāo)志物，使得這些表型的臨床鑒定