2023年ICU獲得性肌無力的發(fā)生和診斷及治療(全文)

2023年ICU獲得性肌無力的發(fā)生和診斷及治療（全文）近年來，人們逐漸認識到肌無力是重癥監(jiān)護病房（ICU）的突出和常見問題。原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾?。ㄈ缂毙愿腥拘远喟l(fā)性神經(jīng)根炎、重癥肌無力、肌萎縮性側(cè)索硬化癥或多發(fā)性硬化癥）所致的肌無力不足所有ICU患者的0.5%在基礎(chǔ)疾病治療過程中，更常見的是，肌無力作為繼發(fā)性疾病發(fā)生。這種在重癥期間發(fā)生的、不能用重癥疾病以外原因解釋的、以全身四肢肢體對稱性乏力為主要表現(xiàn)的臨床綜合征稱為ICU獲得性肌無力（ICU-AW）。ICU-AW通常表現(xiàn)為全身對稱性的近端肢體肌張力下降，深腱反射減弱，同時伴隨膈肌功能障礙。危重病患者神經(jīng)和肌肉功能障礙是ICU-AW最突出的病因，包括：危重病多發(fā)性神經(jīng)病（CIP）、危重病肌?。–IM）及危重病多發(fā)性神經(jīng)性肌病（CINM）。預(yù)計全球每年有100多萬患者發(fā)生ICU-AW。目前我國對ICU-AW尚缺乏系統(tǒng)化研究，現(xiàn)就ICU-AW的流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷及康復(fù)治療進展進行綜述，以期提高臨床醫(yī)師對ICU-AW患者的診治水平，從而降低病死率，改善預(yù)后。1流行病學(xué)ICU-AW是ICU患者的常見并發(fā)癥。Appleton等納入了33項研究2686例ICU患者進行系統(tǒng)評價，其中1080例符合ICU-AW診斷，其發(fā)生率為40%。ICU-AW的發(fā)生率因評估時間和目標人群不同而有所差異。Hermans等通過隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，在ICU治療達24h的患者中，有11%發(fā)生了ICU-AW；當治療時間延長達7～10d時，有24%～55%的患者在恢復(fù)意識時存在ICU-AW。在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者中，ICU-AW發(fā)生率為60%；而在膿毒癥導(dǎo)致多器官功能障礙患者中，ICU-AW發(fā)生率可高達100%。Farhan等分析了10項研究中內(nèi)科和外科ICU患者ICU-AW的發(fā)生率，其中內(nèi)科ICU發(fā)生率為25%～31%，外科ICU為56%～74%。與內(nèi)科ICU相比，外科ICU中ICU-AW發(fā)生率較高被認為是疼痛、創(chuàng)傷后炎癥和神經(jīng)肌肉阻滯劑造成的。此外，ICU-AW發(fā)生率還存在性別差異。DeJonghe等發(fā)現(xiàn)，女性ICU-AW發(fā)生率是男性的4倍多，其原因尚不清楚，研究人員推測可能是由于女性肌肉質(zhì)量較小所致。2誘發(fā)因素近20年的研究顯示，膿毒癥、機械通氣、營養(yǎng)狀況和長期制動等是導(dǎo)致ICU-AW發(fā)生的重要原因。2.1膿毒癥：早在1892年，Osler就報道了長期膿毒癥患者存在"肌肉快速丟失"的案例；其后，更有大量動物研究表明，膿毒癥可導(dǎo)致嚴重的骨骼肌蛋白丟失、肌萎縮和肌無力，以及膈肌和骨骼肌功能障礙，是ICU-AW發(fā)生的獨立危險因素。目前有學(xué)者認為，膿毒癥時炎性因子〔如白細胞介素（IL-1、IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等〕被激活，累及肌肉或周圍神經(jīng)時發(fā)生CIM和CIP，累及中樞神經(jīng)時發(fā)生膿毒癥腦病，造成長期臥床，均可增加ICU-AW風(fēng)險。同時，一項對ICU患者進行前瞻性橫斷面的研究顯示，膿毒癥患者較非膿毒癥患者更易發(fā)生肌無力，甚至膿毒癥致多器官功能障礙患者ICU-AW發(fā)生率可高達100%，進一步證實膿毒癥是發(fā)生ICU-AW的獨立預(yù)測因子。2.2機械通氣：機械通氣作為ICU常見的支持治療手段，挽救了無數(shù)急、慢性重癥呼吸衰竭患者的生命。但機械通氣也是一把"雙刃劍"。大量研究表明，機械通氣后膈肌活動缺如、無負荷承受等可導(dǎo)致膈肌失用性萎縮，造成膈肌收縮力下降。這一理論在呼吸肌力測定時更能體現(xiàn)。測定呼吸肌力的經(jīng)典方法即應(yīng)用兩個磁線圈進行雙側(cè)頸前膈神經(jīng)磁刺激（BAMPS），當測定的顫動跨隔壓（TwPdi）<11cmH2O則可診斷為膈肌功能障礙。Jung等研究表明，80%的脫機患者TwPdi<11cmH2O，提供了直接的證據(jù)證明機械通氣患者呼吸肌力量明顯減弱，說明機械通氣可促進ICU-AW的發(fā)生。2.3營養(yǎng)狀況：大量研究表明，營養(yǎng)不良時蛋白質(zhì)合成與降解失衡、能量消耗、代謝紊亂等可導(dǎo)致細胞死亡和肌肉萎縮，進一步促進ICU-AW的發(fā)生；即使有足夠的營養(yǎng)支持，其預(yù)后也會受營養(yǎng)方式和起始時間的影響。Hermans等的隨機對照試驗表明，早期腸外營養(yǎng)可增加ICU-AW的發(fā)生率，并且患者更容易在入ICU9d內(nèi)發(fā)生肌無力，這可能與異常激活自噬相關(guān)；在入ICU1周內(nèi)避免腸外營養(yǎng)可減少ICU患者ICU-AW的發(fā)生，并可促進康復(fù)，進一步說明營養(yǎng)狀況與ICU-AW的發(fā)生密切相關(guān)。2.4長期制動：有證據(jù)表明，即使是健康者，在制動4h后也會開始發(fā)生肌肉退化，平均每天肌肉總強度損失1.0%～1.3%。制動會迅速導(dǎo)致肌肉萎縮和肌力下降。盡管制動本身不足以解釋危重病患者的肌無力，但它是一個促成因素。此外，早期康復(fù)已經(jīng)被證明可以減少ICU-AW的發(fā)生，這也支持了長期制動對ICU-AW發(fā)生的影響。3發(fā)病機制目前ICU-AW的發(fā)病機制仍不完全清楚，部分原因是神經(jīng)肌肉活檢的侵入性。然而，通過對模型動物的研究及對ICU-AW患者的臨床觀察，可將ICU-AW的發(fā)病機制歸因于肌肉萎縮和肌肉功能障礙兩個方面。3.1肌肉萎縮：早在1969年一項對去神經(jīng)大鼠模型（通常用來反映ICU-AW的模型）研究即表明肌肉萎縮的存在[25]。肌肉萎縮是由蛋白質(zhì)降解增多和合成減少所致。大量證據(jù)表明，肌肉蛋白降解增強可通過多種途徑發(fā)生，包括泛素（Ub）-蛋白酶體途徑（UPS）、自噬-溶酶體途徑和鈣蛋白酶異常激活。目前認為，UPS是ICU-AW患者最重要的肌肉蛋白降解方式。UPS激活由大量上游刺激誘導(dǎo)，如促炎細胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6）、氧化應(yīng)激、能量代謝及機械沉默，通過下游信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，使Ub載體蛋白和Ub連接酶表達增加，進一步促進肌肉萎縮。近年來，在機械通氣、內(nèi)毒素、神經(jīng)肌肉阻滯劑聯(lián)合類固醇誘導(dǎo)的CIM豬模型中發(fā)現(xiàn)，自噬核心分子受損，肌球蛋白損失，提示自噬-溶酶體途徑與肌肉萎縮密切相關(guān)，在ICU-AW中也發(fā)揮作用。迄今為止，鈣蛋白酶對ICU-AW患者肌肉萎縮的證據(jù)較少，還需進一步研究。3.2肌肉功能障礙：目前認為，在危重癥期間，肌肉結(jié)構(gòu)改變、微循環(huán)障礙、生物能量衰竭和膜離子通道功能改變等均可導(dǎo)致肌肉功能障礙，引起ICU-AW。3.2.1肌肉結(jié)構(gòu)改變：肌肉收縮遵循肌絲滑行理論，肌球蛋白和肌動蛋白是肌絲的主要收縮成分。Derde等在208例ICU患者和35例健康對照者的肌肉活檢中發(fā)現(xiàn)，危重病時大量肌球蛋白丟失，肌球蛋白/肌動蛋白比值下降，肌絲受到嚴重破壞，導(dǎo)致肌力下降，這是迄今為止在這一主題上完成的最大臨床研究，提示肌肉結(jié)構(gòu)改變是肌肉功能障礙的原因之一。此外，骨骼肌的收縮能力與肌纖維類型密切相關(guān)，包括收縮速度緩慢且不易疲勞的Ⅰ型纖維和收縮速度快且易疲勞的Ⅱ型纖維。在懸吊法誘導(dǎo)ICU-AW的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，骨骼?、裥屠w維向Ⅱ型纖維轉(zhuǎn)變，這些Ⅱ型纖維的增加導(dǎo)致肌力明顯下降，再次佐證肌肉結(jié)構(gòu)改變可影響肌肉功能。3.2.2微循環(huán)障礙：通過膿毒癥豬模型研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞活化、微血管滲漏及微血管環(huán)境變化可影響灌注和氧傳遞；低灌注和低氧可導(dǎo)致高鉀血癥及酸性物質(zhì)堆積，造成神經(jīng)元損傷和軸突變性。此外，在CIP患者中發(fā)現(xiàn)了E-選擇素的表達，證明外周神經(jīng)血管內(nèi)皮細胞被激活，因此有研究人員推測微循環(huán)障礙可促進ICU-AW的發(fā)生。3.2.3生物能量衰竭：Friedrich等在總結(jié)能量代謝與ICU-AW關(guān)系時指出，線粒體膜完整性破壞、膜蛋白質(zhì)側(cè)基修飾、降解增加和合成途徑的元件減少、蛋白復(fù)合物不能分離等都會導(dǎo)致線粒體功能障礙，致使肌力下降。一項動物研究表明，線粒體裂變和融合失衡所致的功能障礙可能在ICU-AW中起關(guān)鍵作用，線粒體融合蛋白（Mfn1、Mfn2）的特異性缺失可導(dǎo)致肌肉萎縮，肌力下降。同樣，線粒體分裂蛋白Drp1和Fis1過表達可導(dǎo)致線粒體裂變增加，造成自噬增加和肌力下降。一項對經(jīng)麻醉、機械通氣、注射毒素等模擬ICU干預(yù)誘導(dǎo)的ICU大鼠模型的研究顯示，Mfn1、Mfn2、Drp1、Fis1及線粒體自噬相關(guān)基因均在轉(zhuǎn)錄水平上有所改變，導(dǎo)致線粒體功能障礙，致使肌力下降。此外，Pollock等還發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙是氧自由基產(chǎn)生的最重要來源，這種氧化應(yīng)激通過正反饋發(fā)揮作用，加劇線粒體功能障礙，三磷酸腺苷（ATP）生成減少致能量衰竭，使肌肉易疲勞。3.2.4膜離子通道功能改變：與ICU-AW發(fā)生相關(guān)的離子通道主要有電壓依賴性鈉通道及鈣通道，這兩者的異常均可導(dǎo)致肌膜興奮性下降及興奮-收縮耦聯(lián)障礙。Rich和Pinter通過對CIM動物模型研究發(fā)現(xiàn)，快鈉通道的失活可導(dǎo)致肌纖維失去興奮性。Llano-Diez等在神經(jīng)肌肉阻滯聯(lián)合機械通氣誘導(dǎo)的ICU-AW大鼠模型肌纖維中發(fā)現(xiàn)鈉通道分布異常，只有40%的肌纖維具有類似的纖維模式，因此推測鈉通道分布異?？蓪?dǎo)致電位傳導(dǎo)出現(xiàn)問題，進而促進ICU-AW的發(fā)生。此外，運動神經(jīng)元電信號向骨骼肌機械性收縮的轉(zhuǎn)換是通過刺激肌漿網(wǎng)（SR）釋放的Ca2+進入胞質(zhì)，使其收縮。CIM嚙齒類動物模型研究顯示，膜受體/離子通道（即ryanodine受體，SERCA1）的改變和肌絲Ca2+敏感性顯著降低所致鈣處理異?？蓪?dǎo)致興奮-收縮耦聯(lián)障礙，造成肌力損傷。4診斷評估鑒于ICU-AW的病因及臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，早期識別和診斷較為困難。根據(jù)2014年美國胸科協(xié)會的診斷標準，ICU-AW的早期識別及診斷方法主要包括醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）評分、肌肉超聲（MUS）、電生理評估、握持測試及肌肉活檢，其各有優(yōu)缺點。4.1MRC評分：目前識別ICU-AW使用最廣泛的即為MRC評分。2014年美國胸科協(xié)會診斷指南推薦使用MRC提出的床邊肌肉力量總分評估ICU-AW。該評估方法將12個肌肉群中的每一個肌群（包括肩部外展、肘屈曲、手腕伸展、髖屈曲、膝伸展和踝關(guān)節(jié)背屈）的肌力得分確定在0分（無收縮）～5分（正常肌力），總分越高表示肌力越強。ICU-AW診斷時必須滿足3個條件：①MRC總分<48分或者總分<最大分數(shù)（60分）的80%，持續(xù)至少24h；②在所有被檢查肢體中存在肌無力的證據(jù)；③腦神經(jīng)功能良好（能夠睜眼及作出面部表情）。MRC評分<48分提示ICU-AW的存在。但是MRC評分也有很多限制，如無法檢測出肌無力的原因，患者需要保持清醒和充分合作，必須理解評估者的指示。由于ICU患者常處于鎮(zhèn)靜或譫妄狀態(tài)，無意識或不合作，此類臨床診斷往往被延誤。4.2MUS：MUS是一種具有前景的診斷肌肉疾病的無創(chuàng)技術(shù)，可識別肌肉萎縮和肌肉結(jié)構(gòu)改變。由于ICU-AW患者的脂肪和纖維組織增加，肌肉回聲強度增強，使用MUS進行量化要比視覺評價更加客觀、準確。Puthucheary等通過MUS測量ICU患者股直肌橫截面積（CSA）減少，由此推斷肌肉體積下降，肌肉萎縮，發(fā)生ICU-AW。Hernández-Socorro等對患者進行股四頭肌MUS檢查顯示，與健康對照組相比，ICU-AW患者股四頭肌肌肉厚度明顯減少。總體來說，MUS可根據(jù)肌肉橫截面積、肌肉厚度和回聲強度對肌肉特征進行分類。研究顯示，肌肉厚度減少20%、CSA減少10%、回聲強度增加至少8%是MUS診斷ICU-AW的標準。盡管MUS可以快速、反復(fù)地進行床邊檢測來評估肌肉質(zhì)量，但它可能低估了肌肉蛋白質(zhì)的丟失。此外，現(xiàn)有研究樣本量較小，其結(jié)果缺乏統(tǒng)計學(xué)意義，臨床相關(guān)性也有待確定。4.3電生理評估：肌電圖（EMG）及神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)（NCS）可通過識別CIP和（或）CIM的存在來診斷ICU-AW，并可用于鑒別診斷。然而，EMG提供的信息非常有限，除非患者能夠主動收縮肌肉；另外，存在凝血障礙的情況下也無法進行EMG操作。ICU患者的NCS結(jié)果可能會受組織水腫的干擾，并且耗時、專業(yè)性強、費用高，因此可開發(fā)一項簡化的NCS，從而準確診斷ICU-AW。4.4握持測試：握持測試是一種簡單、快速的ICU-AW診斷方法。研究表明，持續(xù)定量的握持測試對ICU-AW的診斷具有80%的敏感度，且握力與病死率呈負相關(guān)，可初步判斷患者預(yù)后。然而，握持測試也需要患者的配合，并且無法確定病因。4.5肌肉活檢：肌肉活檢是ICU-AW診斷的"金標準"，能夠精細描述肌肉和神經(jīng)結(jié)構(gòu)。但肌肉活檢是有創(chuàng)的，價格昂貴，需要一定的專業(yè)知識，并且具有失血和感染的風(fēng)險。5康復(fù)治療ICU-AW的綜合治療主要有積極預(yù)防膿毒癥、營養(yǎng)支持、控制血糖和康復(fù)治療。Kress和Hall于2014年在《新英格蘭雜志》發(fā)表的《ICU獲得性肌無力及其康復(fù)治療》中強調(diào)了康復(fù)治療對ICU-AW患者預(yù)后的重要性。一項納入了2017年以前發(fā)表的1421項研究中841例患者的薈萃分析表明，早期康復(fù)治療與發(fā)生ICU-AW的可能性降低有關(guān)〔優(yōu)勢比（OR）＝0.63，95%可信區(qū)間（95%CI）為0.43～0.92〕。Tipping等研究表明，積極的康復(fù)治療可提高ICU患者出院時的肌力，降低出院時需輔助行走的可能性。Schaller等通過一項外科ICU患者應(yīng)用康復(fù)治療方案的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，康復(fù)治療組患者住院時間較標準治療對照組更短，并且出院時的功能移動性有所改善。胡燕等的一項Meta分析也顯示，早期活動有益于ICU患者身體功能狀態(tài)的恢復(fù)，能夠改善肌肉力量，提高獨立行走的能力，減少ICU-AW的發(fā)生，同時不增加住院病死率。原有的康復(fù)治療理念僅僅是維持患者一定的四肢肌力，而現(xiàn)今的康復(fù)目標更加注重患者基本生活能力的恢復(fù)。ICU-AW患者不僅表現(xiàn)為四肢肌張力下降，還伴隨膈肌功能障礙。因此，康復(fù)治療也需關(guān)注肺康復(fù)，具體的康復(fù)策略如下。5.1肺康復(fù)：近年來，以呼吸肌功能鍛煉為主的肺康復(fù)治療在ICU-AW患者中的應(yīng)用取得了一定效果，使呼吸肌尤其是膈肌肌力增強，呼吸效率提高，并可促進排痰，主要包括有效咳嗽咳痰、腹式呼吸和主動呼吸循環(huán)技術(shù)（ACBT）。Bailey等報道了機械通氣患者的早期康復(fù)方案，一旦患者血流動力學(xué)穩(wěn)定且有適當?shù)暮粑鼨C參數(shù)設(shè)置〔如吸入氧濃度（FiO2）≤0.6，呼氣末正壓（PEEP）<10cmH2O〕，即應(yīng)鼓勵患者活動。此外，2014年成人機械通氣危重患者康復(fù)鍛煉安全標準的專家共識與建議指出，患者在機械通氣期間可以下地行走，但ICU患者在康復(fù)鍛煉前，醫(yī)療專業(yè)人員應(yīng)檢查其人工氣道是否正確固定；同時提出，氣管插管本身并不是早期康復(fù)鍛煉的禁忌證，如果沒有其他禁忌證，F(xiàn)iO2<0.6是床上和床下活動的安全標準。5.2肢體功能鍛煉：鑒于危重癥存活患者存在顯著的軀體功能障礙，因此肢體功能鍛煉顯得尤為重要。根據(jù)患者的情況可選擇床旁坐位訓(xùn)練、立位訓(xùn)練、身體轉(zhuǎn)移訓(xùn)練、行走訓(xùn)練和爬樓梯鍛煉。對于清醒的患者，可嘗試從被動運動過渡到主動運動，即以床邊坐立—坐床邊椅凳上—床邊站立的方式循序漸進地進行康復(fù)訓(xùn)練。當肌力≥4級時，患者可使用助行器或輪椅在室內(nèi)步行以鍛煉下肢的功能。而對于不能合作的患者，可采用外側(cè)旋轉(zhuǎn)療法，以防止軟組織及關(guān)節(jié)攣縮、周圍神經(jīng)壓迫等。5.3關(guān)節(jié)活動度（ROM）訓(xùn)練：早期肌力和ROM訓(xùn)練可以改善肢體循環(huán)，部分肌力恢復(fù)時應(yīng)鼓勵患者主動活動，主動訓(xùn)練能增強肌力。被動ROM訓(xùn)練或拉伸練習(xí)是維持不能自主運動患者ROM和預(yù)防關(guān)節(jié)僵硬的重要治療方法，可有效防止肌肉攣縮，維持肌肉纖維的結(jié)構(gòu)。ICU患者早期ROM訓(xùn)練要依據(jù)實際情況進行。對于昏迷或鎮(zhèn)靜