2023個(gè)體化抗感染治療策略與臨床實(shí)踐

2023個(gè)體化抗感染治療策略與臨床實(shí)踐感染性疾病是全球性公共衛(wèi)生問題，全球每年約有1500萬人死于感染，占全球死亡總?cè)藬?shù)的25.5%。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、個(gè)體化精準(zhǔn)抗感染治療是降低病死率的關(guān)鍵。中華人民共和國成立以來，我國感染性疾病的防治重點(diǎn)包括：（1）經(jīng)典傳染病，如病毒性肝炎、結(jié)核病、艾滋??；（2）新發(fā)傳染病，如嚴(yán)重急性呼吸綜合征、人感染H7N9禽流感、新型冠狀病毒感染等；（3）非傳染性感染性疾?。憾嘀啬退幉≡w（multidrugresistantorganisms，MDRO）感染、疑難少見菌感染、侵襲性真菌感染等類型。隨著病原體檢測技術(shù)的迅猛發(fā)展、新型診療技術(shù)的問世、人口老齡化及疾病譜的變化，臨床面臨的感染問題更加復(fù)雜。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，側(cè)重對細(xì)菌感染的個(gè)體化治療做一綜述。1.宿主免疫力決定感染的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸感染的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸受疾病嚴(yán)重程度、生活居住環(huán)境、當(dāng)?shù)夭≡w的流行現(xiàn)狀與耐藥性等因素影響，尤其宿主免疫狀態(tài)很大程度決定了感染的風(fēng)險(xiǎn)與病原體種類。影響宿主免疫狀態(tài)的因素主要包括：（1）原發(fā)性免疫缺陷?。焊逫gE綜合征、低丙種球蛋白血癥等；（2）特殊藥物：糖皮質(zhì)激素、化療藥、免疫抑制劑、單克隆抗體等。例如：托法替布能阻斷Janus激酶通路，在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病中，引起潛伏性結(jié)核感染的再活動(dòng)；（3）特殊治療：放療、脾切除、實(shí)體器官移植、造血干細(xì)胞移植等。例如：脾切除患者因B細(xì)胞功能缺陷，易罹患肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌等具有莢膜的病原體感染；（4）基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?、惡性腫瘤、終末期肝病或腎病等。例如：糖尿病患者易發(fā)生由高毒力肺炎克雷伯菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-sensitivestaphylococcusaureus，MSSA）、毛霉菌等病原體引起的播散性感染。其次，免疫系統(tǒng)中不同種類的免疫細(xì)胞和免疫分子數(shù)量或功能缺陷亦對感染病原體的種類產(chǎn)生較大影響。除常見的細(xì)菌感染外，T細(xì)胞缺陷可引起全身性病毒、肺孢子菌、結(jié)核分枝桿菌等感染，而粒細(xì)胞缺乏時(shí)可導(dǎo)致曲霉菌、諾卡菌、毛霉菌等感染。2.個(gè)體化抗感染治療原則感染性疾病的治療既需要多學(xué)科協(xié)作，更需臨床醫(yī)生同時(shí)考慮宿主、病原體、抗感染藥物三方面因素，既要懂病、懂菌，還要懂藥，方能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化抗感染治療。2.1懂病2.1.1感染與非感染性疾病的鑒別診斷感染的早期診斷至關(guān)重要，但常因臨床表現(xiàn)具有非特異性，極易與許多非感染性疾病混淆。由于疾病的階段性、復(fù)雜性、臨床檢查手段的局限性，感染與非感染的鑒別診斷是臨床實(shí)踐中一個(gè)永恒的話題，需要臨床醫(yī)生有正確的臨床思維。臨床思維的訓(xùn)練需要扎實(shí)的基本理論、嫻熟的基本技能、合理的實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查、注重疾病的動(dòng)態(tài)演變，結(jié)合演繹推理、邏輯推理、歸納推理、類比推理等方法助力臨床診斷。療效是驅(qū)動(dòng)與驗(yàn)證臨床診斷的重要方法之一，故在診治過程中還需定期復(fù)盤。在疑似感染性疾病的患者，早期正確送檢合格的標(biāo)本檢測可能的病原體是臨床基本診治原則之一。例如：膿毒癥病情兇險(xiǎn)、病死率高，早期診斷困難，約1/3疑似膿毒癥患者最終確診為非感染性疾病，主要因?yàn)槟摱景Y患者通常表現(xiàn)為器官功能障礙，而感染相關(guān)癥狀體征并不明顯。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因器官功能障礙時(shí)應(yīng)積極尋找感染證據(jù)，個(gè)體化選擇多種病原學(xué)檢測方法以盡早明確感染病原體。在未明確診斷前，病情較重者可先給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，若為非感染性疾病則抗感染治療無效，但感染性疾病按照非感染性疾病治療，將會(huì)使感染加重甚至危及生命。因此經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療療效有助于感染與非感染性疾病的鑒別診斷。2.1.2感染部位與嚴(yán)重程度的評估若考慮為感染性疾病，應(yīng)評估疾病嚴(yán)重程度、積極尋找感染部位、判斷可能的病原體、盡早開展經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。經(jīng)驗(yàn)治療并不是無目標(biāo)地用藥，不能等同于廣覆蓋、全覆蓋或者使用廣譜抗菌藥，而是針對某部位感染的常見病原體進(jìn)行抗菌治療。就感染部位而言，由于解剖學(xué)的差異，不同感染部位常見病原體有所不同，例如：泌尿系感染多考慮為革蘭陰性桿菌，口腔感染多考慮為厭氧菌。即使感染部位相同，若感染途徑不同，常見病原體也不同，例如：社區(qū)獲得性肺炎主要由敏感菌引起，而醫(yī)院獲得性肺炎則多為耐藥菌所致。此外，感染部位還與選擇抗菌藥物的種類與劑量有關(guān)，例如：MSSA所致感染性心內(nèi)膜炎合并顱內(nèi)栓塞時(shí)，達(dá)托霉素則不能有效透過血腦屏障。治療下尿路感染時(shí)，多種抗菌藥尿中濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度，小劑量應(yīng)用即可；而治療上尿路感染時(shí)，因常伴細(xì)菌入血，需大劑量應(yīng)用抗菌藥，才能達(dá)有效血藥濃度。就疾病嚴(yán)重程度而言，由于感染發(fā)生時(shí)，血液中微生物和（或）其毒素引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，因此機(jī)體炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度可反映感染的嚴(yán)重程度，體現(xiàn)在降鈣素原、白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、血乳酸等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，聯(lián)合檢測有助于感染嚴(yán)重程度的評估。需要注意，疾病嚴(yán)重程度還可能與感染部位有關(guān)，例如：呼吸道感染所致膿毒癥的病死率最高，腹腔感染中缺血性腸病所致膿毒癥患者病死率明顯高于繼發(fā)性膽管炎。2.1.3患者全身情況的評估抗感染治療的個(gè)體化實(shí)施還需結(jié)合患者自身情況。首先，患者免疫狀態(tài)直接關(guān)系到抗感染療效，可通過檢測淋巴細(xì)胞亞群、血清免疫球蛋白、補(bǔ)體等指標(biāo)間接反映患者的免疫狀態(tài)，必要時(shí)給予免疫調(diào)節(jié)治療。其次，肝腎功能不全影響抗菌藥物的代謝與清除，可通過轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、Child-Pugh分級評估患者肝功能，腎小球?yàn)V過率評估患者腎功能，依據(jù)肝腎功能情況調(diào)整抗菌藥物用量，以減少抗菌藥相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。最后，選擇抗菌藥前需詳細(xì)詢問患者既往的抗菌藥用藥史、過敏史和不良反應(yīng)史，盡量避免抗感染過程中出現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性初治無效或嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。2.2懂病原體2.2.1判斷可能的病原體感染部位對推測可能的病原體有提示意義，同時(shí)感染來源、宿主背景、既往及個(gè)人史等，也對判斷可能的病原體至關(guān)重要。以人工關(guān)節(jié)假體周圍感染為例，早期感染多由植入假體時(shí)獲得，常為毒力較強(qiáng)的金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌；延遲感染及晚期感染中毒力較弱的凝固酶陰性葡萄球菌（coagulasenegativestaphylococcus，CoNS）的檢出率大幅上升，耐甲氧西林CoNS菌株約占1/3，近年來呈上升趨勢，這也提示臨床醫(yī)師應(yīng)慎重對待人體皮膚黏膜微生態(tài)菌群。不僅如此，CoNS和金黃色葡萄球菌還可在關(guān)節(jié)假體表面形成生物膜，除需應(yīng)用抗菌藥，更需移除假體并清除感染灶，否則將嚴(yán)重影響抗感染療效和療程，尤其當(dāng)藥敏結(jié)果與抗感染療效不符時(shí)也需考慮生物膜細(xì)菌的形成。2.2.2病原體耐藥性評估耐藥性是細(xì)菌在抗菌藥物的選擇壓力下產(chǎn)生的，而抗菌藥物的不合理應(yīng)用，尤其是農(nóng)業(yè)畜牧業(yè)的濫用會(huì)加速細(xì)菌耐藥的發(fā)生。耐藥菌感染存在地區(qū)與人群差異，個(gè)體化抗感染治療時(shí)既需參考全國及當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)，以及患者既往抗菌藥物應(yīng)用情況，還需評估耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)。已知MDRO感染的危險(xiǎn)因素包括：高齡、免疫抑制、侵襲性操作、反復(fù)住院史、MDRO定植、近期應(yīng)用廣譜抗菌藥等，而存在上述危險(xiǎn)因素的患者選用抗菌藥物時(shí)需注意覆蓋耐藥菌。但是，細(xì)菌耐藥并不意味著其毒力增加，醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA）耐藥性強(qiáng)于社區(qū)獲得性MRSA，但毒力方面前者卻弱于后者。許多重癥感染也可由星座鏈球菌、化膿性鏈球菌、創(chuàng)傷弧菌等敏感菌引起。治療MDRO，往往單藥無效，需2種及以上抗菌藥物聯(lián)合治療，提高療效的同時(shí)降低藥物毒副反應(yīng)。盡管如此，耐藥菌感染患者仍存在住院時(shí)間長、花費(fèi)高、療效差、病死率高的特點(diǎn)，所以臨床醫(yī)師應(yīng)階段性評估抗感染療效，包括觀察體溫、感染部位的癥狀體征、炎癥指標(biāo)、細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)等有無變化，分析抗感染療效欠佳的原因并及時(shí)調(diào)整抗感染方案，保證后續(xù)治療的合理性與有效性。2.2.3病原學(xué)檢測方法傳統(tǒng)病原學(xué)檢測主要包括染色鏡檢和分離培養(yǎng)：（1）直接涂片染色鏡檢簡便快捷，適用于特殊形態(tài)病原體（如結(jié)核分枝桿菌、螺旋體、炭疽芽孢桿菌）的早期診斷，但需要鏡檢人員經(jīng)驗(yàn)豐富，且在免疫缺陷患者容易漏檢；（2）分離培養(yǎng)則是病原學(xué)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但耗時(shí)長、許多病原體無法培養(yǎng)，陽性率不高。使用抗菌藥物后上述兩種方法的檢測結(jié)果均受影響。免疫學(xué)檢測主要是抗原、抗體檢測：（1）抗體產(chǎn)生有滯后性，感染急性期以IgM抗體升高為主而恢復(fù)期以IgG升高為主，但在感染早期、免疫缺陷者可出現(xiàn)假陰性，容易在不同病原體間出現(xiàn)交叉反應(yīng)，故特異度差。因此，抗體檢測主要適用于抗原性較強(qiáng)和病程較長的病原體感染，并用于感染性疾病的回顧性診斷；（2）抗原檢測不存在滯后性，不受機(jī)體免疫功能的影響，在感染早期即可達(dá)到較高的檢測陽性率，但在病原體含量較低時(shí)容易漏檢，該方法適用于培養(yǎng)困難病原體的快速診斷，可同時(shí)檢測大量樣本，操作簡單，成本低。在2022年新型冠狀病毒感染大流行期間，抗原檢測發(fā)揮了重要作用。但目前可檢測的病原體抗原有限。分子生物學(xué)檢測包括PCR、基因測序、質(zhì)譜分析等：（1）PCR可體外快速擴(kuò)增基因或DNA序列，是其他分子生物學(xué)檢測的基礎(chǔ)，操作簡單、準(zhǔn)確高效，可用于嚴(yán)重感染性疾病的各種病原體（定性）診斷，其中環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)的病原體診斷準(zhǔn)確性與傳統(tǒng)培養(yǎng)法相似；（2）基因測序包括全基因組測序、16srRNA測序、宏基因組測序，全基因組測序周期長，16srRNA不能區(qū)分病毒、真菌及寄生蟲等，而宏基因組測序可以直接、快速、較為準(zhǔn)確地鑒定標(biāo)本中目前已知的病原體，發(fā)現(xiàn)目前未知的病原體，同時(shí)分析標(biāo)本的病原體譜及豐度。此外，宏基因組測序與傳統(tǒng)分離培養(yǎng)相結(jié)合有助于提高膿毒癥患者的病原體診斷率；（3）基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜是以蛋白質(zhì)組學(xué)為基礎(chǔ)，可準(zhǔn)確、快速檢測病原體及耐藥性，對常見病原體診斷準(zhǔn)確率達(dá)78.7%，但對鏈球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、真菌、罕見菌診斷準(zhǔn)確性欠佳，并且需要已知病原體蛋白譜、檢測成本高、難以定量。2.3懂抗菌藥2.3.1抗菌藥物選擇抗菌藥自身特性與抗菌藥物的選擇、抗感染療效密切相關(guān)，包括藥物的抗菌譜與組織滲透性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics，PD）等。熟知抗菌譜及作用機(jī)制對抗菌藥物的選擇至關(guān)重要。例如很多臨床醫(yī)生遇到MSSA感染時(shí)更傾向選擇萬古霉素而非萘夫西林，但萘夫西林治療MSSA所致菌血癥的療效優(yōu)于萬古霉素?？咕幬锏倪x擇還需關(guān)注其組織滲透性，常規(guī)應(yīng)用抗菌藥物在血液、漿膜腔和血供豐富的部位均可達(dá)到有效濃度，但腦脊液、骨組織等部位濃度較低，這些特殊部位感染時(shí)應(yīng)選擇組織穿透性好或在這些部位藥物濃度較高的抗菌藥物，保證感染部位藥物濃度達(dá)殺菌或抑菌水平。PK/PD參數(shù)有助于了解抗菌藥物的量-效關(guān)系與時(shí)-效關(guān)系，協(xié)助優(yōu)化抗感染方案、降低細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)存在影響表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）和（或）清除率（clearance，CL）的因素時(shí)，PK會(huì)發(fā)生改變，需相應(yīng)調(diào)整抗菌藥物劑量以保證有效血藥濃度，例如：肝腎功能受損、高齡等致Vd和CL下降時(shí)需減少抗菌藥物劑量，而膿毒癥、低蛋白血癥、肥胖等致Vd和CL升高時(shí)則需相應(yīng)增加劑量。若為特殊部位感染、病情較重或藥物自身特性等原因影響PD，可調(diào)整給藥方式，例如：治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，首選靜脈應(yīng)用易于穿透血腦屏障的脂溶性、小分子抗菌藥物，必要時(shí)可鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給藥；治療多重耐藥革蘭陰性菌醫(yī)院獲得性肺炎時(shí)，選擇霧化吸入與靜脈聯(lián)合應(yīng)用黏菌素抗感染治療，肺泡藥物濃度高，不良反應(yīng)較輕。2.3.2抗菌藥物首劑加倍首劑加倍的目的是快速達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度發(fā)揮殺菌或抑菌作用，降低細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能。需要首劑加倍的抗菌藥物包括磺胺類、四環(huán)素類、替加環(huán)素等，共同點(diǎn)是多為口服用藥、蛋白結(jié)合率高或存在首過效應(yīng)、多為濃度依賴性、治療窗較寬?？咕幬锸欠裥枰讋┘颖吨饕Q于藥物體內(nèi)吸收特性和感染嚴(yán)重程度，半衰期長的藥物達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度需要較長時(shí)間，所以用于起病急、病情重患者時(shí)常采用“首劑加倍”的給藥方式，以盡快發(fā)揮藥效。對于嚴(yán)重感染患者，以萬古霉素為例，治療MRSA所致嚴(yán)重感染時(shí)，首劑25~30mg/kg，維持劑量15~20mg/kg，而一般感染則無需負(fù)荷劑量。需要注意的是，首劑加倍并非適合所有人，對于老年人、兒童、孕婦等特殊人群或肝腎功能不全的患者，需在平衡療效與藥物安全性的前提下，謹(jǐn)慎采用首劑加倍，避免出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。其次，首劑加倍并非適用于所有藥物，治療窗窄的藥物首劑加倍時(shí)需謹(jǐn)慎，建議密切監(jiān)測血藥濃度以免發(fā)生藥物中毒。再次，首劑加倍并非適用于所有病原體，替硝唑治療厭氧菌感染時(shí)通常需首劑加倍，但治療陰道毛滴蟲感染時(shí)則無需加倍。2.3.3精準(zhǔn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)患者個(gè)體差異影響抗菌藥物的選擇與抗感染療效，通過用藥前的藥物代謝相關(guān)基因檢測以及用藥后的治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM），協(xié)助臨床醫(yī)師個(gè)體化選擇抗菌藥物及用量，提高抗感染治療的有效性和安全性，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。藥物代謝相關(guān)基因的檢測是在基因水平分析遺傳與藥物代謝的關(guān)系，即抗菌藥物療效的個(gè)體差異可歸因于遺傳基因的多態(tài)性，適用人群包括既往有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)史、同時(shí)接受多種藥物治療、抗菌藥物療效欠佳、老年人和兒童等特殊人群，目的是在用藥前評估患者對抗菌藥物的代謝情況，以此選擇合適的抗菌藥物并調(diào)整用量。以細(xì)胞色素P450藥物代謝酶中的CYP2C19為例，經(jīng)CYP2C19代謝的抗菌藥物包括伏立康唑，其等位基因分3型，1型編碼的酶活性正常，2型和3型編碼的酶因活性缺失而表現(xiàn)為中間或慢代謝，即遺傳變異導(dǎo)致了個(gè)體間酶活性存在差異。因此，用藥前檢測2型和3型基因可優(yōu)化伏立康唑給藥方案，避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)對患者機(jī)體造成損傷。TDM最主要的形式是血藥濃度監(jiān)測，直接或間接反映抗菌藥物的靶部位濃度，適用于治療窗窄、血藥濃度與藥效間存在量-效關(guān)系的抗菌藥物以及嬰幼兒、老年人、孕產(chǎn)婦以及肝腎功能不全者等特殊人群，目的是在用藥后及時(shí)調(diào)整抗菌藥物劑量，以保證藥物治療的有效性和提高藥物治療安全性。例如：萬古霉素治療窗窄且個(gè)體差異大，抗菌療效與血藥谷濃度密切相關(guān)，其血藥濃度超過30mg/L時(shí)易產(chǎn)生腎毒性，而血藥濃度低于10mg/L時(shí)易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。所以，當(dāng)萬古霉素用于MRSA引起的重癥感染時(shí)需嚴(yán)格、定期監(jiān)測血藥濃度。2.3.4抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用絕大多數(shù)細(xì)菌感染僅需單一抗菌藥治療即可，但以下情況需2種及以上抗生素聯(lián)合治療：單藥無法控制的混合感染、需擴(kuò)大抗菌譜的病因不明嚴(yán)重感染、減少長期用藥者耐藥發(fā)生、減輕藥物毒副反應(yīng)時(shí)。例如：β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類用于治療感染性心內(nèi)膜炎，機(jī)制是β-內(nèi)酰胺類作用于細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶使細(xì)胞壁缺損以便氨基糖苷類進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用；兩性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合用藥后抗真菌活性增強(qiáng)，同時(shí)因?yàn)闇p少了兩性霉素B的用量使其藥物毒副反應(yīng)相應(yīng)減輕。同類抗菌藥聯(lián)合用藥，有增加毒性或競爭性拮抗致抗感染療效降低的可能，需謹(jǐn)慎使用，除非用于特定耐藥機(jī)制的MDRO。例如：頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療產(chǎn)金屬酶的耐碳青霉烯大腸埃希菌感染。2.3.5抗菌藥