2023個體化抗感染治療策略與臨床實踐

2023個體化抗感染治療策略與臨床實踐感染性疾病是全球性公共衛(wèi)生問題，全球每年約有1500萬人死于感染，占全球死亡總?cè)藬?shù)的25.5%。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、個體化精準抗感染治療是降低病死率的關(guān)鍵。中華人民共和國成立以來，我國感染性疾病的防治重點包括：（1）經(jīng)典傳染病，如病毒性肝炎、結(jié)核病、艾滋病；（2）新發(fā)傳染病，如嚴重急性呼吸綜合征、人感染H7N9禽流感、新型冠狀病毒感染等；（3）非傳染性感染性疾?。憾嘀啬退幉≡w（multidrugresistantorganisms，MDRO）感染、疑難少見菌感染、侵襲性真菌感染等類型。隨著病原體檢測技術(shù)的迅猛發(fā)展、新型診療技術(shù)的問世、人口老齡化及疾病譜的變化，臨床面臨的感染問題更加復(fù)雜。本文將結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，側(cè)重對細菌感染的個體化治療做一綜述。1.宿主免疫力決定感染的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸感染的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸受疾病嚴重程度、生活居住環(huán)境、當?shù)夭≡w的流行現(xiàn)狀與耐藥性等因素影響，尤其宿主免疫狀態(tài)很大程度決定了感染的風(fēng)險與病原體種類。影響宿主免疫狀態(tài)的因素主要包括：（1）原發(fā)性免疫缺陷?。焊逫gE綜合征、低丙種球蛋白血癥等；（2）特殊藥物：糖皮質(zhì)激素、化療藥、免疫抑制劑、單克隆抗體等。例如：托法替布能阻斷Janus激酶通路，在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病中，引起潛伏性結(jié)核感染的再活動；（3）特殊治療：放療、脾切除、實體器官移植、造血干細胞移植等。例如：脾切除患者因B細胞功能缺陷，易罹患肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌等具有莢膜的病原體感染；（4）基礎(chǔ)疾病：糖尿病、惡性腫瘤、終末期肝病或腎病等。例如：糖尿病患者易發(fā)生由高毒力肺炎克雷伯菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-sensitivestaphylococcusaureus，MSSA）、毛霉菌等病原體引起的播散性感染。其次，免疫系統(tǒng)中不同種類的免疫細胞和免疫分子數(shù)量或功能缺陷亦對感染病原體的種類產(chǎn)生較大影響。除常見的細菌感染外，T細胞缺陷可引起全身性病毒、肺孢子菌、結(jié)核分枝桿菌等感染，而粒細胞缺乏時可導(dǎo)致曲霉菌、諾卡菌、毛霉菌等感染。2.個體化抗感染治療原則感染性疾病的治療既需要多學(xué)科協(xié)作，更需臨床醫(yī)生同時考慮宿主、病原體、抗感染藥物三方面因素，既要懂病、懂菌，還要懂藥，方能實現(xiàn)個體化抗感染治療。2.1懂病2.1.1感染與非感染性疾病的鑒別診斷感染的早期診斷至關(guān)重要，但常因臨床表現(xiàn)具有非特異性，極易與許多非感染性疾病混淆。由于疾病的階段性、復(fù)雜性、臨床檢查手段的局限性，感染與非感染的鑒別診斷是臨床實踐中一個永恒的話題，需要臨床醫(yī)生有正確的臨床思維。臨床思維的訓(xùn)練需要扎實的基本理論、嫻熟的基本技能、合理的實驗室及輔助檢查、注重疾病的動態(tài)演變，結(jié)合演繹推理、邏輯推理、歸納推理、類比推理等方法助力臨床診斷。療效是驅(qū)動與驗證臨床診斷的重要方法之一，故在診治過程中還需定期復(fù)盤。在疑似感染性疾病的患者，早期正確送檢合格的標本檢測可能的病原體是臨床基本診治原則之一。例如：膿毒癥病情兇險、病死率高，早期診斷困難，約1/3疑似膿毒癥患者最終確診為非感染性疾病，主要因為膿毒癥患者通常表現(xiàn)為器官功能障礙，而感染相關(guān)癥狀體征并不明顯。因此，當患者出現(xiàn)不明原因器官功能障礙時應(yīng)積極尋找感染證據(jù)，個體化選擇多種病原學(xué)檢測方法以盡早明確感染病原體。在未明確診斷前，病情較重者可先給予經(jīng)驗性抗感染治療，若為非感染性疾病則抗感染治療無效，但感染性疾病按照非感染性疾病治療，將會使感染加重甚至危及生命。因此經(jīng)驗性抗感染治療療效有助于感染與非感染性疾病的鑒別診斷。2.1.2感染部位與嚴重程度的評估若考慮為感染性疾病，應(yīng)評估疾病嚴重程度、積極尋找感染部位、判斷可能的病原體、盡早開展經(jīng)驗性抗感染治療。經(jīng)驗治療并不是無目標地用藥，不能等同于廣覆蓋、全覆蓋或者使用廣譜抗菌藥，而是針對某部位感染的常見病原體進行抗菌治療。就感染部位而言，由于解剖學(xué)的差異，不同感染部位常見病原體有所不同，例如：泌尿系感染多考慮為革蘭陰性桿菌，口腔感染多考慮為厭氧菌。即使感染部位相同，若感染途徑不同，常見病原體也不同，例如：社區(qū)獲得性肺炎主要由敏感菌引起，而醫(yī)院獲得性肺炎則多為耐藥菌所致。此外，感染部位還與選擇抗菌藥物的種類與劑量有關(guān)，例如：MSSA所致感染性心內(nèi)膜炎合并顱內(nèi)栓塞時，達托霉素則不能有效透過血腦屏障。治療下尿路感染時，多種抗菌藥尿中濃度遠高于血藥濃度，小劑量應(yīng)用即可；而治療上尿路感染時，因常伴細菌入血，需大劑量應(yīng)用抗菌藥，才能達有效血藥濃度。就疾病嚴重程度而言，由于感染發(fā)生時，血液中微生物和（或）其毒素引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，因此機體炎癥反應(yīng)的強度可反映感染的嚴重程度，體現(xiàn)在降鈣素原、白細胞、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、血乳酸等實驗室指標，聯(lián)合檢測有助于感染嚴重程度的評估。需要注意，疾病嚴重程度還可能與感染部位有關(guān)，例如：呼吸道感染所致膿毒癥的病死率最高，腹腔感染中缺血性腸病所致膿毒癥患者病死率明顯高于繼發(fā)性膽管炎。2.1.3患者全身情況的評估抗感染治療的個體化實施還需結(jié)合患者自身情況。首先，患者免疫狀態(tài)直接關(guān)系到抗感染療效，可通過檢測淋巴細胞亞群、血清免疫球蛋白、補體等指標間接反映患者的免疫狀態(tài)，必要時給予免疫調(diào)節(jié)治療。其次，肝腎功能不全影響抗菌藥物的代謝與清除，可通過轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、Child-Pugh分級評估患者肝功能，腎小球濾過率評估患者腎功能，依據(jù)肝腎功能情況調(diào)整抗菌藥物用量，以減少抗菌藥相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。最后，選擇抗菌藥前需詳細詢問患者既往的抗菌藥用藥史、過敏史和不良反應(yīng)史，盡量避免抗感染過程中出現(xiàn)經(jīng)驗性初治無效或嚴重藥物不良反應(yīng)。2.2懂病原體2.2.1判斷可能的病原體感染部位對推測可能的病原體有提示意義，同時感染來源、宿主背景、既往及個人史等，也對判斷可能的病原體至關(guān)重要。以人工關(guān)節(jié)假體周圍感染為例，早期感染多由植入假體時獲得，常為毒力較強的金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌；延遲感染及晚期感染中毒力較弱的凝固酶陰性葡萄球菌（coagulasenegativestaphylococcus，CoNS）的檢出率大幅上升，耐甲氧西林CoNS菌株約占1/3，近年來呈上升趨勢，這也提示臨床醫(yī)師應(yīng)慎重對待人體皮膚黏膜微生態(tài)菌群。不僅如此，CoNS和金黃色葡萄球菌還可在關(guān)節(jié)假體表面形成生物膜，除需應(yīng)用抗菌藥，更需移除假體并清除感染灶，否則將嚴重影響抗感染療效和療程，尤其當藥敏結(jié)果與抗感染療效不符時也需考慮生物膜細菌的形成。2.2.2病原體耐藥性評估耐藥性是細菌在抗菌藥物的選擇壓力下產(chǎn)生的，而抗菌藥物的不合理應(yīng)用，尤其是農(nóng)業(yè)畜牧業(yè)的濫用會加速細菌耐藥的發(fā)生。耐藥菌感染存在地區(qū)與人群差異，個體化抗感染治療時既需參考全國及當?shù)氐牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)，以及患者既往抗菌藥物應(yīng)用情況，還需評估耐藥菌感染風(fēng)險。已知MDRO感染的危險因素包括：高齡、免疫抑制、侵襲性操作、反復(fù)住院史、MDRO定植、近期應(yīng)用廣譜抗菌藥等，而存在上述危險因素的患者選用抗菌藥物時需注意覆蓋耐藥菌。但是，細菌耐藥并不意味著其毒力增加，醫(yī)院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA）耐藥性強于社區(qū)獲得性MRSA，但毒力方面前者卻弱于后者。許多重癥感染也可由星座鏈球菌、化膿性鏈球菌、創(chuàng)傷弧菌等敏感菌引起。治療MDRO，往往單藥無效，需2種及以上抗菌藥物聯(lián)合治療，提高療效的同時降低藥物毒副反應(yīng)。盡管如此，耐藥菌感染患者仍存在住院時間長、花費高、療效差、病死率高的特點，所以臨床醫(yī)師應(yīng)階段性評估抗感染療效，包括觀察體溫、感染部位的癥狀體征、炎癥指標、細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)等有無變化，分析抗感染療效欠佳的原因并及時調(diào)整抗感染方案，保證后續(xù)治療的合理性與有效性。2.2.3病原學(xué)檢測方法傳統(tǒng)病原學(xué)檢測主要包括染色鏡檢和分離培養(yǎng)：（1）直接涂片染色鏡檢簡便快捷，適用于特殊形態(tài)病原體（如結(jié)核分枝桿菌、螺旋體、炭疽芽孢桿菌）的早期診斷，但需要鏡檢人員經(jīng)驗豐富，且在免疫缺陷患者容易漏檢；（2）分離培養(yǎng)則是病原學(xué)診斷“金標準”，但耗時長、許多病原體無法培養(yǎng)，陽性率不高。使用抗菌藥物后上述兩種方法的檢測結(jié)果均受影響。免疫學(xué)檢測主要是抗原、抗體檢測：（1）抗體產(chǎn)生有滯后性，感染急性期以IgM抗體升高為主而恢復(fù)期以IgG升高為主，但在感染早期、免疫缺陷者可出現(xiàn)假陰性，容易在不同病原體間出現(xiàn)交叉反應(yīng)，故特異度差。因此，抗體檢測主要適用于抗原性較強和病程較長的病原體感染，并用于感染性疾病的回顧性診斷；（2）抗原檢測不存在滯后性，不受機體免疫功能的影響，在感染早期即可達到較高的檢測陽性率，但在病原體含量較低時容易漏檢，該方法適用于培養(yǎng)困難病原體的快速診斷，可同時檢測大量樣本，操作簡單，成本低。在2022年新型冠狀病毒感染大流行期間，抗原檢測發(fā)揮了重要作用。但目前可檢測的病原體抗原有限。分子生物學(xué)檢測包括PCR、基因測序、質(zhì)譜分析等：（1）PCR可體外快速擴增基因或DNA序列，是其他分子生物學(xué)檢測的基礎(chǔ)，操作簡單、準確高效，可用于嚴重感染性疾病的各種病原體（定性）診斷，其中環(huán)介導(dǎo)等溫擴增技術(shù)的病原體診斷準確性與傳統(tǒng)培養(yǎng)法相似；（2）基因測序包括全基因組測序、16srRNA測序、宏基因組測序，全基因組測序周期長，16srRNA不能區(qū)分病毒、真菌及寄生蟲等，而宏基因組測序可以直接、快速、較為準確地鑒定標本中目前已知的病原體，發(fā)現(xiàn)目前未知的病原體，同時分析標本的病原體譜及豐度。此外，宏基因組測序與傳統(tǒng)分離培養(yǎng)相結(jié)合有助于提高膿毒癥患者的病原體診斷率；（3）基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜是以蛋白質(zhì)組學(xué)為基礎(chǔ)，可準確、快速檢測病原體及耐藥性，對常見病原體診斷準確率達78.7%，但對鏈球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、真菌、罕見菌診斷準確性欠佳，并且需要已知病原體蛋白譜、檢測成本高、難以定量。2.3懂抗菌藥2.3.1抗菌藥物選擇抗菌藥自身特性與抗菌藥物的選擇、抗感染療效密切相關(guān)，包括藥物的抗菌譜與組織滲透性、藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）與藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics，PD）等。熟知抗菌譜及作用機制對抗菌藥物的選擇至關(guān)重要。例如很多臨床醫(yī)生遇到MSSA感染時更傾向選擇萬古霉素而非萘夫西林，但萘夫西林治療MSSA所致菌血癥的療效優(yōu)于萬古霉素?？咕幬锏倪x擇還需關(guān)注其組織滲透性，常規(guī)應(yīng)用抗菌藥物在血液、漿膜腔和血供豐富的部位均可達到有效濃度，但腦脊液、骨組織等部位濃度較低，這些特殊部位感染時應(yīng)選擇組織穿透性好或在這些部位藥物濃度較高的抗菌藥物，保證感染部位藥物濃度達殺菌或抑菌水平。PK/PD參數(shù)有助于了解抗菌藥物的量-效關(guān)系與時-效關(guān)系，協(xié)助優(yōu)化抗感染方案、降低細菌耐藥性產(chǎn)生風(fēng)險。當存在影響表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）和（或）清除率（clearance，CL）的因素時，PK會發(fā)生改變，需相應(yīng)調(diào)整抗菌藥物劑量以保證有效血藥濃度，例如：肝腎功能受損、高齡等致Vd和CL下降時需減少抗菌藥物劑量，而膿毒癥、低蛋白血癥、肥胖等致Vd和CL升高時則需相應(yīng)增加劑量。若為特殊部位感染、病情較重或藥物自身特性等原因影響PD，可調(diào)整給藥方式，例如：治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，首選靜脈應(yīng)用易于穿透血腦屏障的脂溶性、小分子抗菌藥物，必要時可鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給藥；治療多重耐藥革蘭陰性菌醫(yī)院獲得性肺炎時，選擇霧化吸入與靜脈聯(lián)合應(yīng)用黏菌素抗感染治療，肺泡藥物濃度高，不良反應(yīng)較輕。2.3.2抗菌藥物首劑加倍首劑加倍的目的是快速達到穩(wěn)定血藥濃度發(fā)揮殺菌或抑菌作用，降低細菌產(chǎn)生耐藥性的可能。需要首劑加倍的抗菌藥物包括磺胺類、四環(huán)素類、替加環(huán)素等，共同點是多為口服用藥、蛋白結(jié)合率高或存在首過效應(yīng)、多為濃度依賴性、治療窗較寬。抗菌藥物是否需要首劑加倍主要取決于藥物體內(nèi)吸收特性和感染嚴重程度，半衰期長的藥物達到穩(wěn)定血藥濃度需要較長時間，所以用于起病急、病情重患者時常采用“首劑加倍”的給藥方式，以盡快發(fā)揮藥效。對于嚴重感染患者，以萬古霉素為例，治療MRSA所致嚴重感染時，首劑25~30mg/kg，維持劑量15~20mg/kg，而一般感染則無需負荷劑量。需要注意的是，首劑加倍并非適合所有人，對于老年人、兒童、孕婦等特殊人群或肝腎功能不全的患者，需在平衡療效與藥物安全性的前提下，謹慎采用首劑加倍，避免出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。其次，首劑加倍并非適用于所有藥物，治療窗窄的藥物首劑加倍時需謹慎，建議密切監(jiān)測血藥濃度以免發(fā)生藥物中毒。再次，首劑加倍并非適用于所有病原體，替硝唑治療厭氧菌感染時通常需首劑加倍，但治療陰道毛滴蟲感染時則無需加倍。2.3.3精準藥學(xué)監(jiān)護患者個體差異影響抗菌藥物的選擇與抗感染療效，通過用藥前的藥物代謝相關(guān)基因檢測以及用藥后的治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM），協(xié)助臨床醫(yī)師個體化選擇抗菌藥物及用量，提高抗感染治療的有效性和安全性，實現(xiàn)精準治療。藥物代謝相關(guān)基因的檢測是在基因水平分析遺傳與藥物代謝的關(guān)系，即抗菌藥物療效的個體差異可歸因于遺傳基因的多態(tài)性，適用人群包括既往有嚴重藥物不良反應(yīng)史、同時接受多種藥物治療、抗菌藥物療效欠佳、老年人和兒童等特殊人群，目的是在用藥前評估患者對抗菌藥物的代謝情況，以此選擇合適的抗菌藥物并調(diào)整用量。以細胞色素P450藥物代謝酶中的CYP2C19為例，經(jīng)CYP2C19代謝的抗菌藥物包括伏立康唑，其等位基因分3型，1型編碼的酶活性正常，2型和3型編碼的酶因活性缺失而表現(xiàn)為中間或慢代謝，即遺傳變異導(dǎo)致了個體間酶活性存在差異。因此，用藥前檢測2型和3型基因可優(yōu)化伏立康唑給藥方案，避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)對患者機體造成損傷。TDM最主要的形式是血藥濃度監(jiān)測，直接或間接反映抗菌藥物的靶部位濃度，適用于治療窗窄、血藥濃度與藥效間存在量-效關(guān)系的抗菌藥物以及嬰幼兒、老年人、孕產(chǎn)婦以及肝腎功能不全者等特殊人群，目的是在用藥后及時調(diào)整抗菌藥物劑量，以保證藥物治療的有效性和提高藥物治療安全性。例如：萬古霉素治療窗窄且個體差異大，抗菌療效與血藥谷濃度密切相關(guān)，其血藥濃度超過30mg/L時易產(chǎn)生腎毒性，而血藥濃度低于10mg/L時易誘導(dǎo)細菌耐藥。所以，當萬古霉素用于MRSA引起的重癥感染時需嚴格、定期監(jiān)測血藥濃度。2.3.4抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用絕大多數(shù)細菌感染僅需單一抗菌藥治療即可，但以下情況需2種及以上抗生素聯(lián)合治療：單藥無法控制的混合感染、需擴大抗菌譜的病因不明嚴重感染、減少長期用藥者耐藥發(fā)生、減輕藥物毒副反應(yīng)時。例如：β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類用于治療感染性心內(nèi)膜炎，機制是β-內(nèi)酰胺類作用于細胞壁轉(zhuǎn)肽酶使細胞壁缺損以便氨基糖苷類進入細胞內(nèi)發(fā)揮作用；兩性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合用藥后抗真菌活性增強，同時因為減少了兩性霉素B的用量使其藥物毒副反應(yīng)相應(yīng)減輕。同類抗菌藥聯(lián)合用藥，有增加毒性或競爭性拮抗致抗感染療效降低的可能，需謹慎使用，除非用于特定耐藥機制的MDRO。例如：頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療產(chǎn)金屬酶的耐碳青霉烯大腸埃希菌感染。2.3.5抗菌藥