藥物合成反應鹵化反應

關于藥物合成反應鹵化反應定義：分子中形成C-X的反應特點：引入鹵原子可改變有機分子中的性質，同時能轉化成其它官能團。目的：1.制備藥物中間體

糖皮質激素醋酸可的松第2頁,共120頁，星期六，2024年，5月2、制備具不同生理活性的含鹵素有機

藥物氯霉素諾氟沙星第3頁,共120頁，星期六，2024年，5月一、不飽和烴的鹵加成（炔、烯）二、烴類鹵取代芳香環(huán)上的鹵取代烯丙位、芐位上的鹵置換

鹵化反應的類型第4頁,共120頁，星期六，2024年，5月三、醛酮羰基α-位鹵置換四、醇、酚、醚的鹵置換五、羧酸的鹵置換六、其它鹵置換第5頁,共120頁，星期六，2024年，5月加成反應:發(fā)生在有雙鍵或叁鍵的物質中。加成反應進行后，重鍵打開，原來重鍵兩端的原子各連接上一個新的基團。取代反應：有機化合物受到某類試劑的進攻，致使分子中一個基(或原子)被這個試劑所取代的反應。第6頁,共120頁，星期六，2024年，5月親電取代反應a.反應底物：富電子源，給別的反應物提供電子。b.親電試劑：缺電子化合物。c.親電取代反應：一個正性基團（親電試劑）取代另一個正性基團（離去基團）。第7頁,共120頁，星期六，2024年，5月親核取代反應a.反應底物：中心碳原子帶正電荷，缺電子。b.親核試劑：負性基團或者能提供電子對的中性分子。c.親核取代反應：一個負性基團（親核試劑）取代另一個負性基團（離去基團）。第8頁,共120頁，星期六，2024年，5月鹵代反應的機理①親電加成（不飽和烴的鹵加成）②親電取代（芳烴、羰基α位鹵取代）③親核取代（醇羥基、羧羥基鹵置換）④自由基反應（飽和烴、芐位等）第9頁,共120頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應概述

A.加鹵素B.不飽和羧酸的鹵內酯化C.加鹵化氫第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應第10頁,共120頁，星期六，2024年，5月D.加次鹵酸E.加硼烷(硼氫化-鹵解)第11頁,共120頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應一、不飽和烴加鹵素

1.X2對烯烴的加成

活性：F＞

CI＞

Br＞

I+F2

反應太劇烈（副產(chǎn)物多，C-F穩(wěn)定）CH2=CH2

+Br2→BrCH2CH2Br+Cl2→ClCH2CH2Cl+I2→ICH2CH2I(I2貴，一般用NaI代替發(fā)生置換反應

大都為自由基反應，且為可逆反應。光敏性，室溫易消除)一、不飽和烴加鹵素第12頁,共120頁，星期六，2024年，5月（1）鹵素對烯烴加成的兩種可能的機理①橋型鹵正離子第13頁,共120頁，星期六，2024年，5月②開放式碳正離子和鹵素負離子的離子對形式第14頁,共120頁，星期六，2024年，5月（2）不同因素對加成機理的影響A.烯烴上的取代基對加成的影響與預期形成的碳正離子的穩(wěn)定性有關第15頁,共120頁，星期六，2024年，5月B.不同鹵素對加成的影響第16頁,共120頁，星期六，2024年，5月C.烯烴的結構和空間障礙對立體化學的影響①無位阻的脂肪直鏈烯烴第17頁,共120頁，星期六，2024年，5月②脂環(huán)烴第18頁,共120頁，星期六，2024年，5月D.在親核溶劑中反應的影響第19頁,共120頁，星期六，2024年，5月一方面：在非極性非質子性溶劑中進行（CS2、CF4）增加鹵化物，提高二鹵代物比例。第20頁,共120頁，星期六，2024年，5月相反：

利用一些方法可以制備β-鹵代醇或衍生物92%8%80%第21頁,共120頁，星期六，2024年，5月制備鹵醇的一些方法：A.用N-鹵代酰胺作鹵化劑，減少鹵負離子。B.添加氧化劑，使鹵負離子變成鹵素分子。C.用醋酸銀和碘生成親電性更強物質。第22頁,共120頁，星期六，2024年，5月E.其它重排反應

-----針對雙鍵上有季碳取代的烯烴制備雙鍵上有吸電子基的烯烴（游離基歷程）第23頁,共120頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應一、不飽和烴加鹵素2、鹵素對炔加成

----得反式二鹵烯烴第24頁,共120頁，星期六，2024年，5月小結：1）親電加成反應歷程有兩種，都是分兩步進行的，作為第一步都是形成帶正電的中間體（一種是碳正離子，另一種是鎓離子）。2）由于形成的中間體的結構不同，第二步加負性基團時，進攻的方向不一樣，中間體為鎓離子時，負性基團只能從反面進攻，中間體為碳正離子時，正反兩面都可以。第25頁,共120頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應二、不飽和酸鹵內酯反應二、不飽和酸鹵內酯反應第26頁,共120頁，星期六，2024年，5月

可以將不飽和羧酸轉化為其它方法難以制得的內酯或半縮醛。第27頁,共120頁，星期六，2024年，5月1、次鹵酸及其酯為鹵代劑三、與不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應三、不飽和烴和次鹵酸（酯），N-鹵代酰胺的反應

a.氯氣或溴素和中性或含汞鹽的堿性水溶液b.次氯酸鹽在酸性條件下第28頁,共120頁，星期六，2024年，5月次鹵酸叔丁酯遵循馬氏定則:鹵素加成在雙鍵取代較少的一端。AcO-第29頁,共120頁，星期六，2024年，5月馬氏規(guī)則

:

不對稱烯烴與鹵化氫等極性試劑進行加成時，試劑中帶正電荷的部分E+總是加到含氫較多的雙鍵碳原子上，試劑中帶負電荷的部分（Nu-)總是加到含氫較少的雙鍵碳原子上。第30頁,共120頁，星期六，2024年，5月2、N-鹵代酰胺為鹵化劑①較常用的鹵化劑N-鹵代乙酰胺N-溴代琥珀酰亞胺第31頁,共120頁，星期六，2024年，5月②機理a.酸催化下，遵循馬氏法則。b.N-鹵代酰胺提供鹵正離子，負離子來自反應溶劑。第32頁,共120頁，星期六，2024年，5月甾體烯烴難溶于水，用二氧六環(huán)作溶劑。

例：或用DMSO作溶劑（Dalton反應）

----在干燥的溶劑中能消除成α-溴酮第33頁,共120頁，星期六，2024年，5月與炔的反應第34頁,共120頁，星期六，2024年，5月四、鹵化氫對不飽和烴的加成反應遵循馬氏法則（注意和前面區(qū)別）：

—氫加到含氫較多的雙鍵一端，而鹵素加到取代較多的碳原子上。第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應四、鹵化氫對不飽和烴的加成反應

1.HX對烯烴的加成

第35頁,共120頁，星期六，2024年，5月機理：①離子對機理：同向產(chǎn)物第36頁,共120頁，星期六，2024年，5月②三分子協(xié)同反應機理：對向產(chǎn)物第37頁,共120頁，星期六，2024年，5月反馬氏法則：

—鹵素加到含氫較多的雙鍵一端，而氫加到取代較多的碳原子上。問題：對比反應的條件有何不同？結合反應機理加以說明。第38頁,共120頁，星期六，2024年，5月自由基機理(當存在自由基引發(fā)劑時)：發(fā)生超共軛穩(wěn)定第39頁,共120頁，星期六，2024年，5月2.HX對炔烴的加成

另：HF和烯烴反應劇烈HF/Py

需要特殊容器易生成多聚物等副產(chǎn)物不常應用常用：HX氣體或其飽和有機溶劑，

KI/H3PO4第40頁,共120頁，星期六，2024年，5月五、不飽和烴的硼氫化-鹵解反應

定義：首先將烯烴進行硼氫化，然后用鹵解反應轉化成鹵代飽和烴或鹵代烯烴。常用硼氫化試劑：B2H6、BH3/THF、BH3/DMS第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應五、硼烷的加成

第41頁,共120頁，星期六，2024年，5月順式硼氫化RBR2第42頁,共120頁，星期六，2024年，5月硼氫化-鹵解反應具有區(qū)域和立體選擇性位阻效應第43頁,共120頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)烴類的鹵取代反應一、脂肪烴的鹵取代反應1.飽和脂肪烴的鹵取代反應第二節(jié)烴類的鹵代反應一、脂肪烴的鹵取代反應反應條件：高溫、光照或過氧化物引發(fā)第44頁,共120頁，星期六，2024年，5月機理：自由基歷程①碳自由基的穩(wěn)定性②鹵素活性越大，反應選擇性越差第45頁,共120頁，星期六，2024年，5月例①第46頁,共120頁，星期六，2024年，5月例②第47頁,共120頁，星期六，2024年，5月例③

第48頁,共120頁，星期六，2024年，5月2.不飽和烴的鹵取代反應①鹵代烯烴由炔烴的氫鹵化或硼氫化得到第49頁,共120頁，星期六，2024年，5月②鹵代炔烴反應條件：在強堿或者格氏試劑作用下轉化為炔烴碳負離子，然后和鹵素發(fā)生鹵鹵素-金屬交換。第50頁,共120頁，星期六，2024年，5月

超共軛效應:這是一種σ,π-共軛(一種超共軛作用)：

即：α－C上σ電子云可部分離域到π軌道上，結果使烯烴分子更穩(wěn)定。

第51頁,共120頁，星期六，2024年，5月3.烯丙位和芐位碳原子上鹵取代反應①機理：第52頁,共120頁，星期六，2024年，5月②自由基引發(fā)劑

—光照、過氧化物、偶氮二異丁腈③鹵化劑N-鹵代酰胺NBS副反應最少，選擇性最好。在非極性惰性溶劑中進行。第53頁,共120頁，星期六，2024年，5月亞甲基比甲基易鹵代芐位、烯丙位上有吸電子基時-------難芐位、烯丙位上有推電子基時-------易與自由基穩(wěn)定性有關次氯酸酐Cl2O第54頁,共120頁，星期六，2024年，5月應用：第55頁,共120頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)烴類的鹵代反應二、芳烴鹵代反應（親電取代）1.機理

σ-絡合物親電試劑形式：a.被極化鹵素分子。b.催化劑（路易士酸）作用下極化的鹵素分子。c.鹵化劑提供的鹵素正離子。d.其它形式。二、芳烴鹵代反應（親電取代）第56頁,共120頁，星期六，2024年，5月2、氟化作用(激烈，條件苛刻)10%90%一般用芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應第57頁,共120頁，星期六，2024年，5月芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應(P39)--------鹵代芳烴制備的重要補充①重氮化第58頁,共120頁，星期六，2024年，5月②Sandmeyer反應③Gattermann反應自由基反應歷程：先生成芳基自由基第59頁,共120頁，星期六，2024年，5月碘代不必加入銅鹽第60頁,共120頁，星期六，2024年，5月④Schiemann反應重氮氟硼酸鹽或氟磷酸鹽第61頁,共120頁，星期六，2024年，5月3、氯取代和溴取代反應①氯取代氯化劑：第62頁,共120頁，星期六，2024年，5月例：1%99%第63頁,共120頁，星期六，2024年，5月②溴取代溴化劑：第64頁,共120頁，星期六，2024年，5月例：第65頁,共120頁，星期六，2024年，5月A.具給電子芳烴或含多余π電子的雜環(huán)（吡咯、呋喃、噻吩）的鹵取代定位及活化效應：第66頁,共120頁，星期六，2024年，5月B.具吸電子芳烴或含缺π電子的雜環(huán)（吡啶）

的鹵取代第67頁,共120頁，星期六，2024年，5月4.碘取代反應（效果不好）

HI具還原性，產(chǎn)物可逆。方法：加入氧化劑或堿性緩沖物質除HI

或提高碘正離子的濃度。第68頁,共120頁，星期六，2024年，5月

第四節(jié)羰基化合物的鹵代反應

第四節(jié)羰基化合物的鹵代反應第69頁,共120頁，星期六，2024年，5月1.酮的α–鹵取代反應①醛酮α–H的活潑性一、醛和酮的α–鹵取代反應第70頁,共120頁，星期六，2024年，5月②酸催化機理第71頁,共120頁，星期六，2024年，5月特點：a.酸能催化烯醇的生成，因而對反應起催化作用。b.適當?shù)膲A的參與是必須的。c.控制適當?shù)臈l件，可以得到一鹵代物。

P20

第72頁,共120頁，星期六，2024年，5月例：第73頁,共120頁，星期六，2024年，5月③堿催化機理第74頁,共120頁，星期六，2024年，5月特點：a.與酸催化相比，反應速度快。b.反應很難控制在生成一鹵代物階段。第75頁,共120頁，星期六，2024年，5月一般不能分離第76頁,共120頁，星期六，2024年，5月收率：100%溫和氯化劑第77頁,共120頁，星期六，2024年，5月

催化過程中的副反應第78頁,共120頁，星期六，2024年，5月對于α,β不飽和酮四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應）第79頁,共120頁，星期六，2024年，5月三氯氰尿酸（TCC)-------烷基取代較多位鹵化銅/氧化鋁

---------香豆素C-3第80頁,共120頁，星期六，2024年，5月2.醛的α–鹵取代反應醛烯醇酯經(jīng)典方法第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應一、醛酮α-位氫的鹵代反應

2.醛α-H鹵代反應第81頁,共120頁，星期六，2024年，5月例：對于無α-H的芳香醛來說可以用鹵素直接取代生成酰鹵。第82頁,共120頁，星期六，2024年，5月二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應

---------提高不對稱酮的區(qū)域選擇性1、烯醇酯的鹵化反應酯化試劑：醋酐醋酸異丙烯酯第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應

1.烯醇酯的鹵化反應

丙酮第83頁,共120頁，星期六，2024年，5月以取代較多，熱力學穩(wěn)定產(chǎn)物為主第84頁,共120頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應

2烯醇硅醚鹵化反應

2.烯醇硅烷醚鹵化反應二異丙胺鋰

（LDA)

二甲胺（DMA)第85頁,共120頁，星期六，2024年，5月例:選擇性：第86頁,共120頁，星期六，2024年，5月機理

不發(fā)生酯α位取代不影響雙鍵第87頁,共120頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應

3烯胺鹵化

3.烯胺鹵化比例略高第88頁,共120頁，星期六，2024年，5月HCA第89頁,共120頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)羰基化合物的鹵代反應三、羧酸α-H鹵代反應

三、羧酸α-H鹵代反應

羧酸一般轉化成活性較大的酰鹵、酸酐、腈等再進行反應。飽和脂肪酸酯一般需先用強堿得β-碳負離子。對于羧酸，較實用方法是制備酰鹵和鹵代在同一反應器完成（P或PCl3）第90頁,共120頁，星期六，2024年，5月第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應一、醇的鹵置換反應

1與HX反應

一、醇的鹵置換反應

1.與HX反應*機理*活性*副反應

第四節(jié)醇、酚、醚的鹵置換反應第91頁,共120頁，星期六，2024年，5月

機理A.

SN1機理：

第92頁,共120頁，星期六，2024年，5月B.

SN2機理：第93頁,共120頁，星期六，2024年，5月活性A.氫鹵酸的活性：第94頁,共120頁，星期六，2024年，5月原因：

親核取代反應一般是在質子性溶劑中進行的。體積小的易于形成氫鍵而被溶劑包圍，故活性??；而體積大、電荷分散的溶劑化程度小，其親核性最強；、居中。第95頁,共120頁，星期六，2024年，5月B、醇的活性烯丙型、芐基型醇≈叔醇>仲醇伯醇<CH3OH>第96頁,共120頁，星期六，2024年，5月例：第97頁,共120頁，星期六，2024年，5月

副反應第98頁,共120頁，星期六，2024年，5月第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應一、醇的鹵置換反應

2與氯化亞砜的反應2.與氯化亞砜的反應第99頁,共120頁，星期六，2024年，5月選擇性催化劑（兼溶劑）：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）

六甲基磷酰三胺（HMPA）活性大，選擇性好第100頁,共120頁，星期六，2024年，5月3、醇和鹵化磷的反應（1）鹵化劑

PX3、PX5（2）優(yōu)點活性大、重排反應較少

第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應一、醇的鹵置換反應

3與鹵代磷反應

第101頁,共120頁，星期六，2024年，5月例：一般為構型反轉物第102頁,共120頁，星期六，2024年，5月第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應一、醇的鹵置換反應

4與有機磷鹵化物反應4.與有機磷鹵化物反應三苯膦亞磷酸三苯酯一般為構型反轉物第103頁,共120頁，星期六，2024年，5月第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應一、醇的鹵置換反應

5與其它鹵化劑

選擇性的鹵化芐位與烯丙位-OH5.與其它鹵化劑第104頁,共120頁，星期六，2024年，5月第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應一、醇的鹵置換反應

4與其它鹵化劑

條件溫和第105頁,共120頁，星期六，2024年，5月二、酚的鹵置換反應第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應二、酚的鹵置換反應

酚羥基活性較醇羥基小HX、SOCl2效果均不滿意第106頁,共120頁，星期六，2024年，5月三、醚的鹵置換反應第四節(jié)醇酚醚的鹵素置換反應三、醚的鹵置換反應

小的烴基斷裂成鹵化物第107頁,共120頁，星期六，2024年，5月第108頁,共120頁，星期六，2024年，5月第五節(jié)羧酸的鹵置換反應一、羧羥基鹵置換反應-酰鹵的制備

1和鹵化磷、鹵化亞砜的反應一、羧羥基鹵置換-酰鹵的制備*R可為脂肪烴也可為芳香烴，脂肪烴更易反應*苯環(huán)上有供電子基>未取代>吸電子基*PCl5>PCl3>POCl3,SOCl2

1.和鹵化磷、鹵化亞砜反應第五節(jié)羧酸的鹵置換反應第109頁,共120頁，星期六，2024年，5月PCl5活性大，適用于具有吸電子基的芳酸或芳香多元酸的反應。第110頁,共120頁，星期六，2024年，5月常用試劑，對雙鍵、酯基等官能團影響少POCl3

很少用在羧酸鹵化，與活性大的羧酸鹽反應

第111頁,共120頁，星期六，2024年，5月第五節(jié)羧酸的鹵