轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與腫瘤個(gè)體化用藥

.1123轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的背景轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念、特點(diǎn)、發(fā)展概況藥物基因組學(xué)研究與腫瘤個(gè)體化用藥.23轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的背景科研投入與對(duì)人群健康貢獻(xiàn)存在巨大反差(美國(guó)).32024/7/31數(shù)據(jù)表明如此大量的研究并未明顯降低腫瘤患者的死亡率近40年來(lái)，美國(guó)動(dòng)用2000多億美元(全球投入的金額更大)的科研經(jīng)費(fèi)和大量的人力用于腫瘤的研究。獲得156萬(wàn)篇研究論文，其中80%的研究使用的是小鼠、果蠅和線蟲。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的背景人類攻克腫瘤的道路舉步維艱.4轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的背景以惡性腫瘤、心腦血管疾病和代謝性疾病為代表的多因素致病的危險(xiǎn)性急劇增加隨著壽命延長(zhǎng)和生活質(zhì)量提高，慢性疾病發(fā)病率也在明顯升高.52024/7/31基礎(chǔ)研究者與臨床人員缺乏有效的交流與合作基礎(chǔ)研究與臨床嚴(yán)重脫節(jié)轉(zhuǎn)化效率不高基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的鴻溝和屏障加大轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的背景.6打破基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的屏障跨越鴻溝如何.7轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的提出TranslationalMedicine19921996ChoiDW.在《Science》雜志首次提出“從實(shí)驗(yàn)室到病床(BenchtoBedside)”的概念GeraghtyJ.在《Lancet》雜志第一次提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一新名詞（指把基礎(chǔ)研究的最新成果快速有效地轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)的過(guò)程）.82024/7/31轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念核心是把醫(yī)學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)研究的最新成果快速有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實(shí)際應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的Elias.Zerhouni在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)期刊(JAMA)發(fā)表了一篇名為“USBiomedicalResearch:Basic,Translational,andClinicalSciences”的文章，指出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這個(gè)新思維、新理念、新模式2005TranslationalMedicine.92024/7/311.主流觀點(diǎn):將“從實(shí)驗(yàn)室到臨床使用的應(yīng)用型研究”

較強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室研究基礎(chǔ)，結(jié)合較多相關(guān)邊緣學(xué)科技術(shù)支持2.延伸：將“研究結(jié)果應(yīng)用到健康保健工作中”

醫(yī)學(xué)科學(xué)普及：將成果應(yīng)用到每一個(gè)體之中

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的延伸.10轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的特點(diǎn).11轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展概況美國(guó)首先在38所大學(xué)建立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，NIH每年資助經(jīng)費(fèi)達(dá)5億美元英國(guó)啟動(dòng)了世界上首個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)合作研究中心，已投入4.5億英鎊用于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究歐共體為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)計(jì)劃投入60億歐元ScienceTranslationalMedicine、JournalofTranslationalMedicine和TranslationalResearch三本國(guó)際性專業(yè)雜志.122024/7/31以Translationalresearch或Translationalmedicine為題的論文數(shù)，自2003年后，呈指數(shù)增長(zhǎng)FromPubMed轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展概況.13中國(guó)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)2007年第一屆國(guó)際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大會(huì)

2009年湖南大學(xué)湘雅轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心2009年上海交大附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心成立兒科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所2010年北京協(xié)和醫(yī)院成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心......起步較晚奮起直追.142024/7/31中國(guó)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）

2012年10月31日，四川省人民醫(yī)院成為中國(guó)科學(xué)院的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究醫(yī)院我院現(xiàn)有醫(yī)院制劑品種70多個(gè)

實(shí)現(xiàn)藥物研發(fā)的源頭創(chuàng)新Aurora-A/PLK1雙靶點(diǎn)抑制劑抗腫瘤活性研究（國(guó)家自然科學(xué)基金－項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)81302643）2013年11月，四川省人民醫(yī)院發(fā)起成立了四川省第一個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體.152024/7/3120世紀(jì)50年代，瑞典Carlsson用新的熒光測(cè)定方法發(fā)現(xiàn)多巴胺不但是去甲腎上腺素的前體，也是一種神經(jīng)遞質(zhì)，大量存在于基底核動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:利血平可減少兔腦中的多巴胺水平，并可誘導(dǎo)肌肉運(yùn)動(dòng)障礙。由此提出，有相似肌肉運(yùn)動(dòng)障礙的帕金森病可能與腦內(nèi)多巴胺的缺失有關(guān)，并用實(shí)驗(yàn)證明左旋多巴能增加大腦中多巴胺含量，減輕肌肉運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀。臨床研究證明：帕金森病患者腦中的多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致多巴胺含量減少。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功案例(1)多巴胺他們的成功取決于新技術(shù)的發(fā)明與應(yīng)用，新的實(shí)驗(yàn)思路與設(shè)計(jì)，以及基礎(chǔ)與臨床研究的結(jié)合。左旋多巴治療帕金森病.161979年，病理學(xué)醫(yī)生Warren在慢性胃炎患者的胃竇黏膜組織切片上觀察到一種彎曲狀細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌鄰近的胃黏膜總是有炎癥存在。1981年，與消化科醫(yī)生Marshall合作，以100例接受胃鏡檢查及活檢的胃病患者為對(duì)象進(jìn)行研究，證明這種細(xì)菌的存在確實(shí)與胃炎相關(guān)。1982年，Marshall終于從胃黏膜活檢樣本中成功培養(yǎng)和分離出了這種細(xì)菌。為了證實(shí)這種細(xì)菌是胃炎的罪魁禍?zhǔn)?，Marshall冒險(xiǎn)喝入這種細(xì)菌的培養(yǎng)液，結(jié)果大病一場(chǎng)。Marshall和Warren提出幽門螺桿菌涉及胃炎和消化性潰瘍的病因?qū)W。1984年4月5日，他們的成果發(fā)表在世界權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《Lancet》上，這一成果改變了世人對(duì)這些疾病的認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功案例(2)從幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)到胃病的防治同樣貫穿著“B

to

B”的理念.17Genomicandgenediagnosisandtreatment基因組研究及基因診斷和治療PhaseItrialfordrugs藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)Pharmacogenomicsandpersonalizedmedicine藥物基因組學(xué)與個(gè)體化醫(yī)學(xué)Biomarkers生物標(biāo)記物Signaltransductingpathwayandclinicalapplications信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究及其臨床應(yīng)用Stemcell干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究—Hotspot.18藥物基因組學(xué)研究個(gè)體化治療轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為個(gè)體化治療提供解決之道

“2013中國(guó)研究型醫(yī)院高峰論壇”上，中國(guó)工程院詹啟敏院士、陳志南院士、程京院士等著名專家指出：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一個(gè)不斷發(fā)展、不斷完善的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新模式，可為惡性腫瘤、心腦血管疾病等人類重大疾病的個(gè)體化治療提供解決之道。

.19藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)“在基因組學(xué)泡沫泛濫的時(shí)代，唯有藥物基因組學(xué)(在轉(zhuǎn)化應(yīng)用中)將迅速獲得回報(bào)”，藥物基因組學(xué)的研發(fā)成果可迅速轉(zhuǎn)換為臨床個(gè)體化醫(yī)療的有效手段，構(gòu)成現(xiàn)代個(gè)體化醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化應(yīng)用中最直接、最重要以及效益最顯著的一個(gè)方面。

——ScienceVol33118February2011,861~862以藥物安全性為目標(biāo)，主要研究基因結(jié)構(gòu)多態(tài)性與藥物反應(yīng)之間的關(guān)系，解釋由于基因差異所表現(xiàn)的藥物不同治療效果，最終指導(dǎo)個(gè)體化用藥。藥物基因組學(xué).20四川省TDM和藥物基因組檢測(cè)示范中心進(jìn)行20余種藥品的TDM，10余項(xiàng)藥物基因組檢測(cè)。臨床藥師根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合患者情況，制定個(gè)體化用藥方案。臨床采納率達(dá)95%，治療成功率達(dá)98%.212024/7/31CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性對(duì)四川片區(qū)腎移植患者他克莫司血藥濃度影響的研究研究生：

何霞導(dǎo)師：童榮生教授專業(yè)：臨床藥學(xué).222024/7/31結(jié)

論基因位點(diǎn)與FK506C/D有無(wú)顯著相關(guān)性基因型間C/D的差異CYP3A56989A/G有GG分別明顯高于AA和AG；AA與AG型無(wú)顯著差異CYP3A4*18B有CC分別明顯高于CC和CT；CC與CT間無(wú)顯著差異MDR1C3435T無(wú)無(wú)MDR1G2677T/A無(wú)無(wú)MDR1C1236T無(wú)無(wú).232024/7/31用藥建議CYP3A5GG型：給予0.1mg/kg/d初始劑量在術(shù)后能達(dá)到有效目標(biāo)濃度范圍。CYP3A5GG-CYP3A4CC型：給予0.08~0.10mg/kg/d快代謝型

(AA/AG)：給予0.10～0.15mg/kg初始劑量，.242024/7/312007年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)藥物基因檢測(cè)，要求患者在服用華法林前檢測(cè)CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性來(lái)預(yù)測(cè)華法林的敏感性藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)目前為止，130余種藥物經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)貼上了遺傳標(biāo)簽，用于指示不同基因型的患者在應(yīng)用該藥物時(shí)對(duì)療效和毒性的指示作用.25個(gè)體化治療是實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的終極目標(biāo).26個(gè)體化治療是實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的終極目標(biāo)目前臨床上很多疾病的藥物治療效果已接近“天花板”，如抗抑郁癥治療，有效率只有62%，哮喘只有60%，糖尿病只有57%。.27惡性腫瘤據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2008年全世界新增腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）人數(shù)約為1270萬(wàn)，同年死于腫瘤的患者約為760萬(wàn)人。腫瘤學(xué)已經(jīng)成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究中最受重視的領(lǐng)域。隨著不斷發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、個(gè)體化治療的理念已日趨完善。

.28腫瘤個(gè)體化治療的必要性腫瘤化療敏感性差異大基因差異毒副反應(yīng)差異大基因差異腫瘤治療治療效果.29腫瘤的部位和組織學(xué)類型腫瘤傳統(tǒng)的治療模式.30Jclinoncol,2010;28(35):5219-5228未來(lái)腫瘤的治療模式.31他莫昔芬（Tamoxifen）和CYP2D6腫瘤個(gè)體化用藥舉例（1）.32影響藥物基因突變位點(diǎn)突變結(jié)果用藥建議他莫昔芬CYP2D6*10/*10PM推薦使用偏高劑量

*1/*10IM推薦使用常規(guī)劑量

*1/*1EM推薦使用較低劑量，防止毒副作用他莫昔芬（Tamoxifen）和CYP2D6.336-巰嘌呤與TMPT（巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶）在臨床上，巰嘌呤類藥物用于治療兒童急性淋巴性白血病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎等，也可作為免疫抑制劑使用以防止腎移植排斥反應(yīng)。腫瘤個(gè)體化用藥舉例（2）.34影響藥物基因突變位點(diǎn)突變結(jié)果用藥建議巰嘌呤TPMT*2/*2,*3A/*3A,*3C/*3C酶活性極低使用5%-10%劑量，療效好，安全且節(jié)省費(fèi)用

*1/*2,*1/*3A,*1/*3C酶活性很低使用10%-50%劑量，療效好，安全且節(jié)省費(fèi)用

*1/*1酶活性正常使用正常劑量.35吉非替尼◆2007年上市，又名易瑞沙，是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，主要用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)◆臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅有10%的非小細(xì)胞肺癌的病人對(duì)吉非替尼表現(xiàn)出快速而顯著的療效。Gefitinib腫瘤個(gè)體化用藥舉例（3）.36EGFR基因18-21號(hào)外顯子編碼酪氨酸激酶區(qū)，此段基因序列發(fā)生突變后會(huì)使EGFR被配體激活后磷酸化程度升高。影響藥物基因突變位點(diǎn)突變結(jié)果用藥建議吉非替尼EGFR19號(hào)（Glu746

Ala750)高反應(yīng)性建議使用此藥物21號(hào)(Leu

858

Arg)

高反應(yīng)性建議使用此藥物對(duì)有EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的患者療效好突變常見(jiàn)于亞洲年輕女性，不吸煙的腺癌型非小細(xì)胞肺癌患者吉非替尼吉非替尼.37Her-2

與赫賽汀（Herceptin)赫賽汀僅對(duì)25％的Her-2過(guò)表達(dá)即Her-2陽(yáng)性的乳腺癌患者有效，而Her-2陰性的患者無(wú)效腫瘤個(gè)體化用藥舉例（4）.38腫瘤治療面臨的新挑戰(zhàn)單一腫瘤具有很高的異質(zhì)性繼發(fā)耐藥的產(chǎn)生.39腫瘤的多藥耐藥（MDR)

指對(duì)一種藥物具有耐藥性的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)不同，作用靶點(diǎn)不同的抗腫瘤藥物也具有耐藥性。多藥耐藥性是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的重要原因之一多藥耐藥是腫瘤化療面臨的重要難題。MRP1/ABCC1Arg723Gln(2168G>A)突變→與柔紅霉素、阿霉素、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿的耐藥有關(guān).40藥物基因組學(xué)對(duì)腫瘤個(gè)體化治療的展望通過(guò)全基因組分析發(fā)現(xiàn)可能與治療相關(guān)的重要SNP特殊信號(hào)通路、特殊靶標(biāo)和重要的基因結(jié)構(gòu)改變針對(duì)編碼區(qū)的研究影響藥物反應(yīng)的的其他區(qū)域.41轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究能否跨越障礙？新機(jī)遇！新挑戰(zhàn)！.42.43后面內(nèi)容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編