血糖控制與心血管疾病

關(guān)于血糖控制與心血管疾病1控制餐后血糖的重要性2高血糖與心血管并發(fā)癥3阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素討論內(nèi)容第2頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月1控制餐后血糖的重要性

餐后血糖定義進(jìn)餐后隨碳水化合物的吸收，血糖在10分鐘左右自基礎(chǔ)狀態(tài)開始升高正常人進(jìn)餐后血糖1小時(shí)達(dá)到峰值

140mg/dl7.8mmol/L

2－3小時(shí)回復(fù)至餐前水平2型糖尿病胰島素分泌峰值延遲,胰升糖素、肝糖代謝及周圍組織糖利用的異常致使血糖

餐后2小時(shí)達(dá)峰持續(xù)升高第3頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月290例2型糖尿病患者監(jiān)測(cè)4點(diǎn)血糖譜8:00am,11:00am,2:00pm,5:00pm計(jì)算空腹和餐后血糖的曲線下面積觀察不同HbA1c水平餐后血糖的貢獻(xiàn)DiabetesCare2003;26:881-885.餐后血糖與總體血糖控制的關(guān)系第4頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月8:0011:002:005:00AUC2=overallhyperglycemiaAUC1=postprandialhyperglycemiaAUC2–AUC1=fastinghyperglycemia(AUC1/AUC2)*100=contributionofPPhyperglycemia(AUC2-AUC1/AUC2)*100=contributionoffastinghyperglycemiaPlasmaglucose(mmol/l)6.16.1ampmDiabetesCare2003;26:881-885.第5頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月貢獻(xiàn)率(%) <7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2HbA1cquintiles(%)020406080餐后高血糖空腹高血糖

餐后高血糖對(duì)A1C的貢獻(xiàn)最高可達(dá)70%DiabetesCare2003;26:881-885.第6頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月6.577.588.599.5HbA1C(%)FPG空腹血糖的貢獻(xiàn)餐后血糖的貢獻(xiàn)關(guān)注空腹血糖還是餐后血糖取決于A1C水平

DiabetesCare2003;26:881-885.第7頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月關(guān)注餐后血糖較僅關(guān)注空腹血糖的總體血糖控制更好第8頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月餐后高血糖

–“糖尿病的早期預(yù)警”相對(duì)危險(xiǎn)血糖水平1.0心血管病糖尿病

糖耐量低減正常微血管病1. GersteinHC.Glucose:acontinuousriskfactorforcardiovasculardisease.DiabetMed1997;14(Suppl3):S25-31.2. ReavenGMetal.DoesHyperglycaemiaorhyperinsulinemiacharacterizethepatientwithchemicaldiabetes?Lancet1972;I;1247-1249.3. LittleRRetal.Relationshipofglycosylatedhemoglobintooralglucosetolerance:implicationsfordiabetesscreening.Diabetes1988;37:60-64.糖耐量受損餐后血糖升高時(shí)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)已明顯增加糖耐量低減(IGT)餐后血糖升高HbA1c和空腹血糖依然正常1,2在明顯糖尿病發(fā)展之前心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)已開始增加3測(cè)量餐后血糖可確定在危險(xiǎn)中人群第9頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月2型糖尿病的自然病程年正常水平胰島素分泌胰島素抵抗HbA1c,空腹血糖餐后血糖第10頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月進(jìn)餐與血糖

血糖升幅的產(chǎn)生與消除分2個(gè)時(shí)期,第一個(gè)時(shí)期是葡萄糖產(chǎn)生，包括進(jìn)餐食物糖的吸收,肝糖的輸出。

4.555.566.570102030405060708090100葡萄糖(mM)Time(min)產(chǎn)生期消除期DunningBE,FoleyJE.In:DiabetesMellitus.Inpress.第11頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月糖尿病--一天中大部分時(shí)間均處于餐后的糖代謝狀態(tài)早餐 午餐 晚餐 0.00am4.00am早餐餐后吸收后移行期餐后餐后吸收后移行期空腹時(shí)吸收后移行期餐后糖吸收胰島素糖原分解糖釋放糖異生糖釋放MonnierLetal.EurJClinInvest2000;30(Suppl2):3-11.第12頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月HbA1c在接近達(dá)標(biāo)時(shí)餐后血糖的重要性占70%50%線

HbA1c控制要求越高,餐后血糖越重要

MonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.第13頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月567891011121345678910111213456789101112134567891011121345004003002001000500400300200100050040030020010005004003002001000HbA1c(%)午餐后血糖(mg/dl)午餐前血糖(mg/dl)y=27.5x-11.3r=0.65y=30.8x-90.3r=0.78y=37.6x-112.6r=0.81y=17.0x+29.1r=0.62早餐前血糖(mg/dl)后期午餐后血糖(mg/dl)AvignonAetal.DiabetesCare1997;20:1822餐后血糖比餐前血糖與HbA1c更相關(guān)第14頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月血糖波動(dòng)影響生存率—VeronaItaly

1.00.90.80.70.60.51.00.90.80.70.60.5生存可能生存可能隨訪年份隨訪年份 0 1 2 3 4 50 1 2 3 4 5<7.57.5–9.1>9.2FPG均值(mmol/l)FPG變異(%)<11.211.2–18.4>18.5MuggeoMetal.Diabetologia1995;38:672–9。在隨訪的5年中空腹血糖控制不良（大于9.2）和其他兩組差別不大與血糖波動(dòng)的大小關(guān)系更顯著密切血糖控制不佳并非僅僅由相對(duì)高的空腹血糖造成第15頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月控制餐后血糖以餐后血糖為目標(biāo)比空腹血糖更有效降低HbA1c餐后血糖對(duì)全面血糖控制有重要影響不控制餐后血糖不能達(dá)到HbA1c強(qiáng)化目標(biāo)減少血糖波動(dòng)增加生存率延緩碳水化合物的吸收能有效降低餐后血糖第16頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月

控制餐后血糖的重要性高血糖與心血管并發(fā)癥阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素討論內(nèi)容第17頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月餐后高血糖的危害餐后高血糖是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素餐后高血糖直接損害終末器官餐后高血糖是心血管并發(fā)癥的獨(dú)立高危因素餐后高血糖造成血糖波動(dòng)加劇，可升高慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)第18頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月高血糖峰值(變化性)長(zhǎng)期急性糖毒性慢性糖毒性組織損害糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展CerielloA.DiabetMed1998;15(3):188-193.

PPGdoesmakeasubstantialContributiontototalglucoseload.ChronictoxicityiscausedbyincreasingthetotalloadonthearterywallsAcutetoxicityiscausedbyPPGspikes.第19頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月高血糖與心血管危險(xiǎn)的機(jī)制內(nèi)皮細(xì)胞損傷1-3

高血脂4-5增加血栓形成6增加分子粘著7Endothelialdysfunction,occursearlyindiabetes.vasodilatingresponsetostimuliindiabeticisdiminished,hyperglycaemicspikesinduceariseinbloodpressure,type2patientsshowedtherapiddecreaseofflow-mediatedvasodilation,correlatedinverselywiththemagnitudeofpostprandialhyperglycaemiaTheendothelialdysfunctionindiabeticisduetooxidativestressduetoareducedbioavailabilityofnitricoxide(NO).TriglyceridesandLDLcholesterolareincreased,thelevelsarestrictlycorrelatedtothedegreeofpostprandialhyperglycaemia.51.MarfellaR,etal.AmJPhysiol1995;268:E1167-E1173.

2.ShigeH,etal.AmJCardiol1999;84:1272-1274.3.CerielloA,etal.Circulation2002;106:1211-8.4.Tuomilehto,J.PractDiabInt2001;18:S7-S9.5.CavalleroE,etal.Metabolism1994;43:270-278.

6.CerielloA,etal.Metabolism1999;48:1503-1508第20頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月高血糖引致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損(I)KawanoHetal.JAmCollCardiol1999;34:146–54.

NGT

IGT

DM血流介導(dǎo)的手臂血管擴(kuò)張(%)血流介導(dǎo)的手臂血管擴(kuò)張(%)血糖(mg/dl)86420121086420–2250200150100500

空腹

1hour 2hours

空腹 1hour 2hours 0 100 200 300 400血糖(mg/dl)NGTIGTDMDMIGTNGT第21頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月高血糖引致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損(II)

空腹 1hour 2hours脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物(nmol/ml)321 100 200 300 40043210血糖(mg/dl)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物(nmol/ml)NGTIGTDMKawanoHetal.JAmCollCardiol1999;34:146–54.NGTIGTDM第22頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月高血糖與高血脂對(duì)餐后氧化應(yīng)激的產(chǎn)生30位2型糖尿病患者，20位正常人作對(duì)照進(jìn)食3種不同的餐高脂肪餐75g葡萄糖高脂肪加75g葡萄糖測(cè)量指標(biāo)：血糖三酸甘油脂肪nitrotyrosine內(nèi)皮細(xì)胞功能

CerielloAetal.Circulation2002;106:1211-8.第23頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月2型糖尿病患者的氧化應(yīng)激隨血糖水平升高而增加血糖(mmol/l)硝基酪氨酸(mol/L)CerielloAetal.Circulation2002;106:1211-8.第24頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月正常人2型糖尿病患者餐后高血糖通過(guò)氧化應(yīng)激引致動(dòng)脈功能受損高脂肪+75g口服葡萄糖高脂肪75g口服葡萄糖血流介導(dǎo)的血管舒張%血流介導(dǎo)的血管舒張%CerielloAetal.Circulation2002;106:1211-8.脂+糖脂+糖糖脂糖脂第25頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月SassoFCetal.JAMA2004;291:1857–1863.因素Rvaluepvalue負(fù)荷后血糖0.572<.0001HbA1c0.413<0.001負(fù)荷后胰島素0.297<0.001空腹胰島素0.174<0.001HOMA-IR0.250<0.001正常糖耐量病人中，患有動(dòng)脈硬化的病人的負(fù)荷后血糖和HbA1c

是較其他人高

HOMA-IR= insulinresistancemeasuredby homeostasismodelassessment餐后血糖是與動(dòng)脈粥樣硬化最相關(guān)的因素--

NGT第26頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月Temelkova-KurktschievTSetal.DiabetesCare2000;23:1830-1834p

FPG1.3(0.92-1.82)Notsignificant30-minplasmaglucose1.11(0.80-1.56)Notsignificant60-minplasmaglucose1.48(1.06-2.07)p<0.0590-minplasmaglucose1.45(1.03-2.02)p<0.052hr-plasmaglucose1.88(1.34-2.63)p<0.05Maxplasmaglucose1.47(1.05-2.05)p<0.05Plasmaglucosespike1.50(1.08-2.10)p<0.05PlasmaglucoseAUC?1.63(1.16-2.29)p<0.05參數(shù)OddsratioHbA1c1.24(0.82-1.89)NotsignificantRIAD研究:餐后血糖與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)最直接相關(guān)AUC?

=areaundercurve第27頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月8.05-23.116.07-8.042.7-6.063.2-5.35.4-5.75.8-11.60,70,750,80,850,90,95IMT(mm)OGTT的2小時(shí)血糖(mmol/l)HbA1c(%)RIAD研究:餐后血糖預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT),獨(dú)立于空腹血糖和HbA1cTemelkova-KurktschievTS,etal.DiabetesCare2000;23:1830-1834第28頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月小結(jié)正常人、IGT、糖尿病患者在急性高血糖下都會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮倚賴的血管舒張能力減退急性高血糖增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡IMT,主要的動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo),與餐后血糖而非空腹血糖相關(guān)第29頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月檀香山心臟研究:餐后血糖預(yù)測(cè)死亡率p<0.001comparingquintile1to5N=8006menDonahueRPetal.Diabetes1987;36:689-92.血糖水平mg/dL每1000例病患者發(fā)生心臟病的危險(xiǎn)1小時(shí)餐后血糖第30頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月歐洲心臟調(diào)查n=2107n=2854TheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheart，EuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890IGTIFGNGT已診斷未診斷第31頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月IGT是心血管危險(xiǎn)因素TominagaMetal.DiabetesCare1999Funagata研究累積心血管生存率生存率–心血管疾病1.000.980.960.940.9201234567年NormalIFG(FPG6.1–6.9mmo/L)糖尿病(FPG37.0mmol/L)01.000.990.980.970.960.950.941234567年生存率–心血管疾病NormalIGT(2hPG7.8–11.0mmol/L)糖尿病(2hPG311.1mmol/L)IGTIFG第32頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月01020304050607040-114mg/dL115-133mg/dL134-156mg/dL157-189mg/dL190-532mg/dLDonahue,R.P.etal.Diabetes36:689-692,1987致命性冠心病，第1個(gè)1/5與第5個(gè)1/5比較：P<0.001所有的冠心病，第1個(gè)1/5與第5個(gè)1/5比較：

P<0.01心血管疾病及其與餐后血糖的關(guān)系(檀香山心臟研究)n=8006男性每1000人中的冠心病危險(xiǎn)所有冠心病致命性冠心病第33頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月餐(負(fù)荷)后高血糖與心血管死亡的關(guān)系DECODE研究199912h-PG增高與死亡增加相關(guān),且獨(dú)立于FPG太平洋和印度洋研究19992單一負(fù)荷后2-h血糖增加,死亡率2倍Funagata研究19993IGT,而非IFG,是CVD的危險(xiǎn)因子Whitehall,Paris和Helsinki研究199842h-PG分布最高的男性冠心病死亡率明顯提高糖尿病干預(yù)研究（DIS）19965

Rancho–Bernardo研究19986老年人負(fù)荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上

餐后血糖檀香山心臟研究19877心血管

死亡4BalkauBetal.DiabetesCare19985HanefeldMetal.Diabetologia19966Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare19987DonahueR.Diabetes19871DECODEStudyGroup.Lancet19992ShawJetal.Diabetologia19993TominagaMetal.DiabetesCare1999第34頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月DECODE:死亡率隨訪歐洲13個(gè)中心,前瞻性研究

25,364名受試者,最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為20年(平均7.3年)1,275名入選時(shí)已診斷糖尿病13個(gè)研究為男性患者(132,785個(gè)患者年)

6個(gè)研究為女性患者(48,900個(gè)患者年)DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617–62135第35頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月DECODE:既往沒有糖尿病史的病人

各種原因的死亡危險(xiǎn)與餐后2小時(shí)血糖相關(guān)

<6.1 6.1–6.9 37.0311.17.8–11.0<7.8空腹血糖(mmol/l)餐后2小時(shí)血糖

(mmol/l)2.52.01.51.00.50.0死亡危險(xiǎn)AdaptedfromDECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617–62136第36頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月對(duì)于各種原因?qū)е滤劳鑫ｋU(xiǎn)，

餐后2小時(shí)血糖與收縮壓同樣重要Source:Decode/MultivariateanalysisadaptedfromLancet1999;354:617–6211.001.051.101.161.211.01.11.21.305101520SBPmm/Hg死亡相對(duì)危險(xiǎn)1.001.071.131.211.01.11.21.301232h-BGmmol/l死亡相對(duì)危險(xiǎn)第37頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月DECODE研究結(jié)果1.心血管死亡危險(xiǎn)與負(fù)荷后高血糖具有線性關(guān)系在任何空腹血糖水平，發(fā)生猝死的危險(xiǎn)性隨著負(fù)荷后2小時(shí)血糖的升高而升高2.負(fù)荷后2小時(shí)血糖降低2mmol/l可預(yù)防患者發(fā)生猝死負(fù)荷后血糖>11.1mmol/l患者，28.8%死亡可預(yù)防；負(fù)荷后血糖>7.8mmol/l患者，20.5%死亡可預(yù)防

DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617–621第38頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月DECODA研究所有原因死亡第39頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月4,0003,0002,0001,000043210人數(shù)相對(duì)危險(xiǎn) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 202小時(shí)血糖(mmol/L)DECODE研究:餐后血糖預(yù)測(cè)死亡率DiabetesCare2003.InPress.第40頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月

TuomilehtoJ.Pers.comm.2小時(shí)餐后血糖每升高1mmol/L,與收縮壓升高7mmHg所引起的死亡危險(xiǎn)相當(dāng)?shù)?1頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月DIS:餐后血糖預(yù)測(cè)心肌梗塞的死亡率HanefeldM.etal.DiabeticMedicine1997,14:S6-S11.心肌梗塞的發(fā)病率以及死亡率與空腹血糖、餐高血糖、甘油三酯、血壓的關(guān)系：11年對(duì)糖尿病的干預(yù)研究(DIS),*P<0.05千分率050100200250好邊緣狀態(tài)差150空腹血糖15050100200250******餐后血糖0正常邊緣狀態(tài)增高心肌梗塞的發(fā)病率心肌梗塞的死亡率甘油三酯050100200250***15015050100200250***血壓00第42頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月

控制餐后血糖的重要性高血糖與心血管并發(fā)癥阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素討論內(nèi)容第43頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月3阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素

血管并發(fā)癥發(fā)生的共同通路葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖3-磷酸甘油醛1，3-二磷酸甘油醛NAD+

NADH多元醇途徑己糖胺途徑PKC途徑AGE途徑GAPDHO2-xXxxx磷酸甘油醛脫氫酶第44頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月多元醇途徑中的限速酶升高的葡萄糖山梨醇果糖NAD+NADH醛糖還原酶（AR）NADPH↓NADP+GSSGSH↓谷胱甘肽還原酶SDH還原氧化輔酶2還原型磷酸煙酰胺腺嘌呤二核甘酸輔酶1氧化型煙酰胺腺嘌呤二核甘酸二硫谷胱甘肽還原型谷胱甘肽抗氧化劑NADPH的減少：NADPH是產(chǎn)生抗氧化劑（如GSH）的重要輔酶在多元醇途徑NADPH被氧化，使葡萄糖還原成山梨醇山梨醇：具有神經(jīng)毒性果糖：是強(qiáng)糖化因子，增加晚期糖基化蛋白終末產(chǎn)物（AGE）的形成第45頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月6－磷酸果糖在谷氨酰胺、6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)變成6－磷酸葡糖胺

在O-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶作用下細(xì)胞內(nèi)絲氨酸和蘇氨酸殘基被加上N－乙酰葡糖胺（GlcNAc）

過(guò)多的GlcNAc可與轉(zhuǎn)錄因子的絲氨酸、蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)PAI-1、TGFβ1

的產(chǎn)生乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶6磷酸葡糖胺6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶己糖胺途徑激活PAI第46頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月

蛋白激酶C途徑GlucoseSorbitolFrucoseNADPHNADP+NAD+NADH多元醇途徑：Frucose-6-PGlucosamine-6-PUDP-GlcNAcGFATGlnGlu己糖胺途徑：DHAPGlycerol-PDAGPKCGlyceraldehyde-3-PNADHNAD+MethylMethylglyoxalAGE蛋白激酶途徑：AGE途徑：3-磷酸甘油醛二羥丙酮二酯酰甘油第47頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月PKC途徑在糖尿病血管并發(fā)癥中的作用eNOS血糖DAGPKC↑（亞型和亞型）ET-1VEGFTGF

膠原纖維蛋白形成PAI-1纖維蛋白溶解NF-kB炎性基因表達(dá)NAD(P)H氧化酶血管通透性增加血流異常毛細(xì)血管堵塞血管堵塞ROS氧化應(yīng)激第48頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月GlucoseSorbitolFrucoseNADPHNADP+NAD+NADH多元醇途徑：Frucose-6-PGlucosamine-6-PUDP-GlcNAcGFATGlnGlu己糖胺途徑：DHAPGlycerol-PDAGPKCGlyceraldehyde-3-PNADHNAD+MethylMethylglyoxalAGE蛋白激酶途徑：AGE途徑：晚期糖基化終末產(chǎn)物形成途徑甲基乙二醛第49頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月AGE的形成三種AGE前體血漿葡萄糖乙二醛甲基乙二醛3-脫氧葡萄糖醛酮蛋白質(zhì)AGE蛋白第50頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月細(xì)胞內(nèi)

AGE前體共價(jià)修飾蛋白，改變其功能

細(xì)胞外基質(zhì)

蛋白被修飾后與其它基質(zhì)蛋白和整合素發(fā)生異常交聯(lián)

血漿

AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的基因

表達(dá)-級(jí)聯(lián)反應(yīng)ROSNF-kB增加AGE途徑第51頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月

ROS通過(guò)激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH磷酸甘油醛脫氫酶聚ADP-核糖聚合酶多元醇通路己糖胺通路細(xì)胞漿線粒體細(xì)胞核血管并發(fā)癥第52頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月過(guò)量的過(guò)氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脫氫酶），使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過(guò)度利用葡萄糖和6-磷酸果糖增加激活多元醇和己糖胺途徑三磷酸甘油醛過(guò)量使細(xì)胞內(nèi)二羥丙酮（DHAP）增加轉(zhuǎn)變?yōu)槎ヵ８视停―AG）增加，激活PKC丙糖過(guò)多轉(zhuǎn)化為AGE的前體甲基乙二醛→丙酮醛↑二磷酸甘油三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺山梨醇果糖N－乙酰葡糖胺二羥丙酮磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH磷酸丙糖BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.第53頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月葡萄糖的氧化分解丙酮酸NADH葡萄糖胞漿內(nèi)分解線粒體內(nèi)膜丙酮酸NADH三羧酸循環(huán)CO2+H2O4NADH1FADH2線粒體電子傳遞鏈氧化磷酸化線粒體膜穿梭系統(tǒng)FADH2—還原型黃素腺嘌呤二核甘酸第54頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月氧化與磷酸酸化的偶聯(lián)及質(zhì)子濃度梯度的形成

電子傳遞給氧時(shí)釋出的能量，推動(dòng)質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)膜胞液面形成電化學(xué)梯度當(dāng)H+

順梯度回至內(nèi)膜基質(zhì)面時(shí)，釋出的能量供ADP磷酸化成為ATP電子傳遞鏈eO-ADP+PiATPH+H+胞液內(nèi)膜基質(zhì)無(wú)機(jī)磷酸鹽第55頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月高血糖導(dǎo)致電子鏈傳遞受阻

---線粒體超氧化物生成過(guò)多葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)產(chǎn)自線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)高血糖→TCA三羧循環(huán)↑

→NADH、FADH2↑(輔酶1還原型/還原型黃素腺嘌呤二核甘酸)→跨膜H+電位差↑→復(fù)合體III電子傳遞↓→過(guò)氧化中間代謝產(chǎn)物半衰期↑→ROS↑

→輔酶Q細(xì)胞色素C第56頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月高血糖時(shí)氨基己糖途徑激活—6-磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶過(guò)度表達(dá),使高血糖刺激的胰島素反應(yīng)降低降低B細(xì)胞的特殊基因如胰島素葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和葡萄糖激酶基因升高B細(xì)胞內(nèi)N-乙酰氨基葡萄糖(O-GLcNAc)對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生毒性高血糖損壞B細(xì)胞第57頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月葡萄糖毒性炎性細(xì)胞因子(IL-1BTNF-aIFN-r)誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌活性氧中間物(ROIs)如NO羥基自由基(OH)過(guò)氧化氫

(H2O2)超氧自由基O2-.

NOOH.H2O2

超氧自由基O2-.

使線粒體氧化酶失活,影響氧化磷酸化和糖酵介過(guò)程降低ATP水平,抑制胰島素合成及釋放第58頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的結(jié)局AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816營(yíng)養(yǎng)過(guò)量攝入缺乏運(yùn)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和FFA超載線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病(DM)β細(xì)胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件

糖耐量低減(IGT)第59頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月高血糖\高游離脂肪酸α–糖苷酶抑制劑線粒體O2-PKCNF-κBNDAPH氧化酶↓iNOSeNOSO2-NOPeroxynitrite(過(guò)氧化亞硝酸鹽,ONOO-)粘附分子促炎細(xì)胞因子DNA損害PARP↑GAPDH↓Nitrotyrosine硝基酪氨酸肌肉脂肪細(xì)胞胰島素抵抗內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮功能失調(diào)β–細(xì)胞胰島素生成/分泌缺陷AntonioCeriello,ATVB.2004;24:816AntonioCeriello,EASD2004/CamilloGolgilecture磷酸甘油醛脫氫酶聚合酶第60頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月阿卡波糖干預(yù)IGT個(gè)體對(duì)hs-CRP的影響例數(shù)時(shí)間（周）C-反應(yīng)蛋白水平（mg/L）安慰劑組300

5.25（4.60-5.80）16

5.05（4.60-6.00）阿卡波糖組300

5.35（4.40-6.60）16

4.90（4.40-5.50）阿卡波糖組與安慰劑相比，p<0.01陸菊明等，中華內(nèi)分泌代謝雜志；2003;19(4):阿卡波糖（150mg/d）16周第61頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月CRP與代謝綜合征C反應(yīng)蛋白是機(jī)體防御分子受其他炎癥因子(白介素IL-6IL-1BIL-8TNF-a)調(diào)控,與IL-6關(guān)系最密切CRP通過(guò)下列機(jī)制促代謝綜合征發(fā)展:1.刺激單核細(xì)胞釋放IL-6IL-1TNF-a,介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子2.抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性降低NO所致血管擴(kuò)張3.促TNF-a釋放干擾胰島素早期信號(hào)傳導(dǎo)抑制脂肪合成增加脂肪分解和PAI-1分泌抑制GLUT4PPAR-r的表達(dá)第62頁(yè),共68頁(yè)，星期六，2024年，5月2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟全球統(tǒng)一代謝綜合征定義中心