痛風(fēng)的治療新進(jìn)展

痛風(fēng)的治療新進(jìn)展——達(dá)標(biāo)治療和綜合管理2024/8/61有關(guān)痛風(fēng)的那些事……痛風(fēng)的流行病學(xué)概況高尿酸血癥與痛風(fēng)痛風(fēng)診斷分類標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用痛風(fēng)的治療原則和達(dá)標(biāo)治療合理選擇降尿酸藥物和患者個體化治療從難治性痛風(fēng)的綜合管理做起關(guān)注患者的依從性勝過藥物的選擇2024/8/62痛風(fēng)的流行病學(xué)概況美國目前有830萬痛風(fēng)病人，發(fā)病率約3%我國痛風(fēng)的發(fā)病率尚屬空白臺灣（1991～1992），30歲以上的成年人高尿酸血癥的患病率為男性25.8％，女性15.0％，發(fā)展為痛風(fēng)：男性11.5％、女性3％大陸？無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識，心腦血管病防治2010年第10卷4期美國ACR痛風(fēng)治療指南2012ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-14612024/8/63171~486umol/L177~512umol/L邱玲，北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科，2009黑龍江UA5.29內(nèi)蒙古UA5.17222-387227-401HUA>6mg/dl=366.88μmol/L(女)>7mg/dl=416.36μmol/L(男)3.88.312.1湖南6.010.816.8黑龍江5.18.513.6內(nèi)蒙女%男%總%湖南UA4.93198-387高尿酸血癥“驟增”——“迅雷不及掩耳之勢”2011年第六次人口普查中國共有13.4億人，按12.1%的發(fā)病率計，高尿酸血癥患者約有1.6億人，其中按10%發(fā)作痛風(fēng)計，估算痛風(fēng)患者約1600萬，患病率為1.19%。2024/8/65高尿酸血癥的定義pH7.4，尿酸最高溶解度0.38mmol/L(6.4mg/dl)高尿酸血癥男>386.8

mol/L(7mg/dl),女>309.4

mol/L(6mg/dl)MikkelsenWM,etal.AmJMed.1965,39:242-51（404

mol/L）2024/8/67

痛風(fēng)和高尿酸血癥的四大危害沉積于關(guān)節(jié)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎刺激血管壁動脈粥樣硬化沉積于腎臟痛風(fēng)性腎病尿酸結(jié)石損傷胰腺B細(xì)胞關(guān)節(jié)變形尿毒癥冠心病/高血壓/腦卒中糖尿病/代謝綜合征2024/8/610病程演變過程及出現(xiàn)的合并癥關(guān)節(jié)功能障礙腎功能不全，腎衰慢性關(guān)節(jié)炎期間歇期急性關(guān)節(jié)炎期無癥狀期高血壓糖尿病心血管事件我們會在病程的任何一個時間點遇到這個患者…..2024/8/611中國GOUT指南關(guān)于痛風(fēng)診斷——實踐性指導(dǎo)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷：目前多采用1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。同時,應(yīng)與蜂窩織炎、丹毒、感染化膿性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、假性痛風(fēng)等相鑒別。間歇期痛風(fēng)的診斷：有賴于既往急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作的病史及高尿酸血癥。慢性期痛風(fēng)的診斷：皮下痛風(fēng)石多于首次發(fā)作10年以上出現(xiàn)，是慢性期標(biāo)志。反復(fù)急性發(fā)作多年，受累關(guān)節(jié)腫痛等癥狀持續(xù)不能緩解，結(jié)合骨關(guān)節(jié)的X線檢查及在痛風(fēng)石抽吸物中發(fā)現(xiàn)MSU晶體，可以確診。

2011年中國原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2011,6,16（6）：410-413臨床診斷在沒有觸及之前即存在2024/8/612痛風(fēng)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)2011年中國原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2011,6,16（6）：410-413偏振光顯微鏡下關(guān)節(jié)滑液或痛風(fēng)石抽吸物中發(fā)現(xiàn)特異性尿酸鹽結(jié)晶體，是確診痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)。2024/8/613診斷方法(1977-)或具備以下12項中的6項

急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作大于1次炎癥反應(yīng)在1天內(nèi)達(dá)到高峰單關(guān)節(jié)炎發(fā)作可見關(guān)節(jié)發(fā)紅第一跖趾關(guān)節(jié)疼痛或腫脹單側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)受累單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累可疑痛風(fēng)石……高尿酸血癥……不對稱關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹（X線證實）……………無骨侵蝕的骨皮質(zhì)下囊腫（X線證實）………關(guān)節(jié)炎發(fā)作時關(guān)節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性………急性單關(guān)節(jié)炎慢性關(guān)節(jié)炎急性單關(guān)節(jié)炎慢性關(guān)節(jié)炎鑒別診斷生化異常WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900;JclinRheumatol,2009,15:22-242024/8/614痛風(fēng)的長程管理——人人有責(zé)患者教育治療依從性急性痛風(fēng)的診斷治療預(yù)防尋找和管理合并癥及引起高尿酸血癥的原因降尿酸治療，目標(biāo)：血尿酸<6mg/dl2024/8/618痛風(fēng)的診斷和治療指南草案（中國）綜合治療治療性的改善生活方式控制體重低動物嘌呤飲食限制飲酒避免利尿劑治療合并癥中華風(fēng)濕病雜志2004;8(3):178-181急性關(guān)節(jié)炎口服秋水仙堿NSAIDs糖皮質(zhì)激素ACTH降尿酸治療黃嘌呤酶抑制劑別嘌醇促尿酸排泄藥丙磺舒苯溴馬隆目標(biāo)值5.5mg/dl2024/8/619痛風(fēng)的診斷和治療專家共識（中國）12024/8/6降尿酸治療指征療程無癥狀高尿酸血癥39（32.5%）首次痛風(fēng)發(fā)作后52（43.3%）2-4次發(fā)作后13（10.8%）更多次發(fā)作后8（6.7%）直到出現(xiàn)痛風(fēng)石0方衛(wèi)綱等。中華醫(yī)學(xué)雜志2006;86(27):1901-5持續(xù)五年92（76.7%）終生11（9.2%）（出于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮）RealPractice實踐

GAPGuideline指南

中華風(fēng)濕病雜志2004;8(3):178-181中華醫(yī)學(xué)雜志2006;86(27):1901-5中國高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的治療現(xiàn)狀2024/8/614痛風(fēng)管理現(xiàn)狀治療依從性差常用藥物處方錯誤（別嘌醇、秋水仙堿）未能按照降尿酸的指征使用降尿酸藥物即使降尿酸治療卻未能達(dá)到目標(biāo)降尿酸治療過程中未能有效預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作未能意識痛風(fēng)的破壞性未能意識到痛風(fēng)患者，特別是活動性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或慢性痛風(fēng)石性關(guān)節(jié)炎患者的生活質(zhì)量低于同齡人2024/8/621HUA及痛風(fēng)診治的進(jìn)展（2006-2012）

2012年ACR及EULAR痛風(fēng)診治指南非藥物治療：強調(diào)長期管理，宣教的落實程度控制與HUA有關(guān)的代謝性危險因素為治療的重要組成部分降尿酸治療的時機(jī)：放寬、宜早目標(biāo)和療程：達(dá)標(biāo)，安全合理使用（藥物選擇，甚至可聯(lián)合應(yīng)用），長期甚至終身（達(dá)標(biāo)后的維持）預(yù)防性的抗炎治療新藥2024/8/622治療目的——痛風(fēng)的治療策略

治療目的3、防治并發(fā)癥2、防止關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)1、盡快終止急性發(fā)作迅速有效地控制痛風(fēng)急性發(fā)作預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)，預(yù)防痛風(fēng)石的沉積，保護(hù)腎功能、預(yù)防心血管疾病及腦血管疾病的發(fā)病糾正高尿酸血癥，阻止新的MSU晶體沉積促使已沉積的晶體溶解，逆轉(zhuǎn)和治愈痛風(fēng)2024/8/623原發(fā)性痛風(fēng)急性發(fā)作的治療——盡早鎮(zhèn)痛！NSAIDs腎損傷↑、心?！–OX-2抑制劑）合并有心臟或腎臟疾病的患者慎用秋水仙堿肌酐清除率<60ml/min相對禁忌胃腸道反應(yīng)低劑量（1.8mg）與高劑量（4.8mg）無區(qū)別激素口服、靜脈、肌注、關(guān)節(jié)內(nèi)注射專門針對腎功能不全與CVD患者TerkeltaubR,FurstD,BennettKetal.Highversuslowdosingoforalcolchicineforearlyacutegoutflare.ArthritisRheum2010;62:10608.關(guān)注控制炎癥治療中的藥物不良反應(yīng)2024/8/624痛風(fēng)的危險因素——健康指導(dǎo)醫(yī)療相關(guān)高血壓病利尿劑代謝綜合征/2型糖尿病慢性腎臟疾病器官移植/抗腫瘤治療高尿酸血癥——最重要的原因*年齡、性別超重富含嘌呤的肉類、海產(chǎn)品、雪碧家族史*生活方式減肥飲食因素酒精攝取

啤酒、白酒、葡萄酒

2024/8/626間歇期及慢性期的治療——達(dá)標(biāo)治療降尿酸藥物治療（指征）急性發(fā)作>2次/年痛風(fēng)石形成*（或腎結(jié)石）關(guān)節(jié)X線美國ACR痛風(fēng)治療指南2012指出：對于痛風(fēng)合并腎功能不全患者的評估，內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)比血肌酐更為重要對于2-5級CKD或者終末期腎病患者，或者既往有痛風(fēng)發(fā)作史，且目前有高尿酸血癥的患者，必須降尿酸治療2024/8/627關(guān)于痛風(fēng)急性期降尿酸藥物的應(yīng)用——用藥技巧降尿酸治療同時應(yīng)該預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作有助于提高患者依從性。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為：降尿酸治療均應(yīng)在急性發(fā)作緩解至少2周后，方可開始。原因是如果急性痛風(fēng)發(fā)作期采用降尿酸治療，可能會加重痛風(fēng)的癥狀。若在發(fā)作前使用降尿酸藥物的可以繼續(xù)用藥。但是，美國ACR痛風(fēng)指南2012首次提出：在痛風(fēng)急性發(fā)作期，如果已經(jīng)使用抗炎藥物，則可以開始降尿酸治療。即：在有效抗炎藥物保護(hù)下，降尿酸治療并非禁忌。英國痛風(fēng)治療指南2007,中國原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南2011美國ACR痛風(fēng)治療指南2012ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-1461是否真的需要這么迫切地降低尿酸？降低尿酸值獲益和誘發(fā)急性發(fā)作的風(fēng)險？急性發(fā)作治療過程中的可能合并癥和治療的復(fù)雜性？慢性痛風(fēng)患者頻繁急性發(fā)作時的降尿酸原則？！2024/8/628間歇期及慢性期的治療——降低血尿酸水平降尿酸藥物減少尿酸生成（別嘌醇、Febuxostat）促尿酸排泄（丙磺舒、苯黃唑酮）尿酸氧化酶（立酶）氯沙坦菲諾貝特監(jiān)測血尿酸水平（2-4周）（臨床實踐中4-12周）目標(biāo)：維持血尿酸水平<6mg/dl（357

mol/l）

,有建議：合并痛風(fēng)石者<5mg/dl療程：終生？可否停藥？何時停藥？（不作為獨立降尿酸藥物使用）.F.Matzkies德國紐倫堡－厄爾蘭根綜合門診苯溴馬?。?0mg，qd）、丙磺舒（250mg，bid）、別嘌醇（100mg，tid）2024/8/630血尿酸越低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率越低入選267例有過＞1次發(fā)作史的痛風(fēng)患者，分析其血尿酸水平和痛風(fēng)復(fù)發(fā)率的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血尿酸＜300μmol/L患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者復(fù)發(fā)率將近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多ArthritisRheum2004;51:321–5.2024/8/631降尿酸治療過程中控制癥狀有些患者治療達(dá)到血尿酸

6mg/dl,但持續(xù)有臨床癥狀（急性痛風(fēng)或痛風(fēng)石）。這類患者的治療關(guān)鍵：使得尿酸水平更低些，以縮小痛風(fēng)石或減少關(guān)節(jié)液中的尿酸結(jié)晶。應(yīng)該更加積極的治療，以減少尿酸結(jié)晶。長期維持血尿酸水平正常才可能獲得臨床效果。長期維持血尿酸水平低于飽和度可以防止新的晶體形成。降尿酸藥物治療——達(dá)標(biāo)治療2024/8/632HUA的治療路徑高尿酸血癥痛風(fēng)治療路徑痛風(fēng)癥狀/體征CV危險因素或CV及代謝性疾病SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)SUA<540μmol/L生活指導(dǎo)3-6個月生活指導(dǎo)+降尿酸治療每3個月檢測SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標(biāo)：SUA<360μmol/L(痛風(fēng)者<300μmol/L)無效有無有無降尿酸藥物治療起點及治療目標(biāo)56789有心血管危險因素或心血管疾病或代謝性疾病，開始治療所有對象開始治療初級治療目標(biāo)最終治療目標(biāo)單位：mg/dl有痛風(fēng)，開始治療腎功能不全患者降尿酸藥物選擇

EULAR2006對痛風(fēng)治療的12項建議苯溴馬隆適用于輕中度腎功能不全的患者，但有引起肝毒性的輕度危險性。（注：文獻(xiàn)報道發(fā)生率約為1/17000）BSR(英國風(fēng)濕病協(xié)會)關(guān)于痛風(fēng)治療的指南2007苯溴馬?。?0-200mg/d）適用于輕中度腎功能不全的患者別嘌醇的代謝產(chǎn)物在腎功能不全時更易導(dǎo)致過敏2024/8/634間歇期及慢性期的治療——降低血尿酸水平2024/8/635Febuxostat新藥適合腎功能不全患者，效果勝過別嘌醇國內(nèi)已完成驗證，進(jìn)入臨床應(yīng)用日劑量？40mg、80mg？或從10mg始？尿酸酶：難治性慢性痛風(fēng)

2004年初在日本申請上市

2008年10月歐洲EMEA

上市

2009年2月美國FDA批準(zhǔn)上市2012ACR指南推薦高尿酸血癥治療一線用藥。非布司他

非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研發(fā)，為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑美國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥用于痛風(fēng)高尿酸血癥治療痛風(fēng)性腎病的首選藥物高尿酸血癥、痛風(fēng)患者藥物治療的一線用藥歐洲指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇非布司他，也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有不同于別嘌醇的作用機(jī)制，對于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來說，劑量不需改變非布司他40mg對80mg和120mg均有長效HamburgerM,etal.PostgradMed.2011Nov;123(6Suppl1):3-36.2011年EULAR指南建議：美國指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-46.2012年ACR指南建議：推薦非布司他作為痛風(fēng)患者的一線降尿酸療法（ULT）藥物PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-參與嘌呤代謝產(chǎn)生鳥嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脫羧酶-參與嘧啶代謝合成DNAXO：黃嘌呤氧化酶-產(chǎn)生尿酸非布司他（優(yōu)立通）

作用機(jī)制對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制→不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝→不良反應(yīng)↓

非布司他不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑嘌呤合成過程嘧啶合成過程次黃嘌呤黃嘌呤尿酸別嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黃嘌呤氧化酶XO:黃嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有強力降低尿酸的作用；

小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全?！鷮τ诓贿m合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑還原型XO氧化型XO黃嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)別嘌醇(-)鉬蝶呤中心自氧化

非布司他（優(yōu)立通）作用機(jī)制別嘌呤醇肝臟肝臟非布司他腎臟尿中排泄糞中排泄尿中排泄腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動產(chǎn)物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度腎功能不全患者，無需調(diào)整劑量。非布司他非布司他隨機(jī),雙盲，多中心研究題目類型方法結(jié)論出處II期臨床研究隨機(jī),雙盲，多中心研究153例尿酸值8.0mg/dL的痛風(fēng)患者，隨機(jī)分為非布司他組（40，80或120mg）及安慰劑組降血尿酸非布司他各劑量組VS安慰劑組，均有顯著性差異(P＜0.001)。非布司他強效、快速降低血尿酸。Beckeretal.ArthritisRheum.2005;52:916-923FOCUS研究–II期臨床試驗隨機(jī)開放實驗116例痛風(fēng)患者，為期5年的開放性研究，考察非布司他治療期間降低及維持尿酸水平＜6.0mg/dl情況非布司他80mg或120mg/d時，93%患者維持UA<6.0mg/dl；5年后痛風(fēng)不再發(fā)作；大部分患者痛風(fēng)結(jié)節(jié)溶解。非布司他持久控制血尿酸、痛風(fēng)不再發(fā)作。Schumacheretal.2009FACT研究–III期臨床試驗隨機(jī)開放實驗研究對象：760例，其中156例有痛風(fēng)結(jié)節(jié)，血尿酸水平≥480umol/L。隨機(jī)分為3組：

別嘌呤醇300mg組；非布司他80mg組

；非布司他120mg組，隨訪52周非布司他比別嘌呤醇組，痛風(fēng)結(jié)節(jié)縮小更顯著SusanP,Febuxostat:ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout.TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194APEX研究

–III期臨床試驗隨機(jī)開放實驗8周，多中心臨床研究納入尿酸值≥8.0mg/dL的1067例痛風(fēng)患者，隨機(jī)分為5組：

安慰劑組：121例；

別嘌呤醇組：100~300mg，268例，非布司他80mg組：，262例，非布司他120mg組：269例非布司他240mg組：134例非布司他顯著降低血尿酸，優(yōu)于別嘌呤醇CONFIRMS–III期臨床試驗隨機(jī),雙盲，多中心研究CONFIRMS試驗在FACT、APEX基礎(chǔ)上，比較非布司他與別嘌呤醇的療效及安全性，尤其對輕、中度腎損害病人(Clcr30-89ml/min)的臨床療效及安全性。降尿酸功效：非布司他80mg>非布司他40mg>別嘌呤醇(300/200mg)對于輕/中度腎功能不全的患者，與別嘌呤醇相比，非布司他強效安全。Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63●優(yōu)立通榮獲“國家仿制藥重大專項”基金●優(yōu)立通擁有“非布司他的晶型及制備方法”的發(fā)明專利40年來FDA首個批準(zhǔn)用于治療高尿酸血癥痛風(fēng)的新藥作用機(jī)制新穎全新高效的選擇