中藥注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求

中藥注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求一、概述

依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)規(guī)定、《注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作方案》制定本要求。

本要求針對(duì)已獲準(zhǔn)上市中藥注射劑生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)上的變化，包括變更藥品生產(chǎn)設(shè)備，變更藥品生產(chǎn)工藝，變更制劑處方等。企業(yè)應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評(píng)估其變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，進(jìn)行相應(yīng)的研究，以確保藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性，并按照規(guī)定申報(bào)。

由于中藥注射劑的潛在風(fēng)險(xiǎn)性較高，應(yīng)充分重視其生產(chǎn)工藝、制劑處方等的變更對(duì)安全性、有效性和質(zhì)量控制性的影響。中藥注射劑生產(chǎn)工藝、制劑處方等的變更，應(yīng)建立在充分研究、全面評(píng)估的基礎(chǔ)之上。

為便于把握變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生的影響，對(duì)中藥注射劑生產(chǎn)工藝變更劃分為兩類。類別劃分是根據(jù)目前藥品注冊(cè)管理對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)要求而確立的，目的是為了幫助審查人員有效地開展生產(chǎn)工藝變更申請(qǐng)的審查。

I類變更，是指對(duì)藥品的物質(zhì)基礎(chǔ)及其質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響的變更。一般可通過對(duì)變更前后藥品物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量的比較分析，來判斷變更前后的一致性。以上研究包括：對(duì)工藝變更情況的分析研究、對(duì)藥質(zhì)量量的比較研究、制劑安全性的比較研究、對(duì)藥品穩(wěn)定性的比較研究，等等。

II類變更，一般分兩種情況：第一種情況為簡(jiǎn)單改變，其變化程度可能較小，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能沒有重大影響。第二種情況為重大改變，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能有較大影響。由于中藥成分的特殊性，此類變更僅通過對(duì)藥品物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量等研究難以充分證明對(duì)變更對(duì)藥品的影響，需要通過藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗(yàn)等全面研究考察變更對(duì)藥品的影響。II類變更的臨床試驗(yàn)可參照《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》進(jìn)行，簡(jiǎn)單改變的參照仿制注射劑的要求進(jìn)行研究，重大改變的參照新藥注射劑要求進(jìn)行研究。

本要求僅從技術(shù)角度對(duì)中藥注射劑的生產(chǎn)工藝、制劑處方等變更應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究工作進(jìn)行了闡述。由于中藥注射劑變更的復(fù)雜性，需要具體問題具體分析，應(yīng)根據(jù)品種的特點(diǎn)開展研究工作。對(duì)于其他情況，可按照本要求的基本原則，進(jìn)行相應(yīng)的研究。

本要求中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則。如果企業(yè)通過其他科學(xué)、合理的研究工作所得到的結(jié)果亦能支持工藝變更對(duì)藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響，也可以接受。二、基本原則

（一）“必要、科學(xué)、合理”原則

中藥注射劑生產(chǎn)工藝變更應(yīng)體現(xiàn)其必要性、科學(xué)性、合理性。已上市中藥注射劑的工藝具有一定的研究基礎(chǔ)，并實(shí)現(xiàn)了規(guī)模化生產(chǎn)，對(duì)其進(jìn)行變更應(yīng)以科學(xué)、合理的研究為基礎(chǔ)，并充分考慮其必要性。變更的提出與研究應(yīng)基于對(duì)擬變更藥品的充分了解，并以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究為基礎(chǔ)。注冊(cè)階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。

工藝變更研究的主體是企業(yè)，企業(yè)對(duì)其藥品的研發(fā)和生產(chǎn)等應(yīng)有較全面的認(rèn)識(shí)，對(duì)變更的必要性以及變更帶來的影響應(yīng)當(dāng)清楚，應(yīng)對(duì)變更前后藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性進(jìn)行全面的研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，對(duì)變更對(duì)藥品的影響進(jìn)行全面評(píng)估。

（二）“安全、有效及質(zhì)量可控”原則

中藥注射劑生產(chǎn)工藝的變更應(yīng)保證其安全、有效及質(zhì)量可控性。藥品發(fā)生變更后，企業(yè)需要通過一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響。有時(shí)，變更對(duì)藥品的影響僅通過簡(jiǎn)單的理化分析研究尚無法準(zhǔn)確判定，需通過藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗(yàn)等研究，綜合評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響。研究工作可根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、藥物的性質(zhì)及變更對(duì)藥品影響的程度等綜合考慮確定。三、生產(chǎn)設(shè)備變更

中藥注射劑生產(chǎn)設(shè)備的變更主要指直接接觸藥品的主要生產(chǎn)設(shè)備的變更，包括：用于提取、分離純化、濃縮、干燥、配制、溶解、混合、濾過、除熱原、灌裝、滅菌、凍干等工序的中藥注射劑生產(chǎn)設(shè)備的變更。設(shè)備的變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)設(shè)備的變更，也可能涉及上述多種設(shè)備的變更。同時(shí)涉及多種設(shè)備的，應(yīng)分別進(jìn)行相應(yīng)的研究，并按最嚴(yán)格的變更類別要求。總體上，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。（一）總體考慮

生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更后，需要全面分析設(shè)備變更對(duì)藥物物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對(duì)藥物有效性、安全性方面的影響。由于中藥成分的復(fù)雜性，某些設(shè)備的改變可能使藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)產(chǎn)生較大的改變，并可能對(duì)藥物的有效性、安全性產(chǎn)生難以預(yù)料的影響，應(yīng)進(jìn)行充分研究，如應(yīng)進(jìn)行設(shè)備的比較（規(guī)模、設(shè)備原理等）、物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量的比較，必要時(shí)，還需進(jìn)行藥理毒理、臨床方面的比較。（二）I類變更

1．具體變更情況

此類變更為對(duì)藥品物質(zhì)基礎(chǔ)及其質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響的設(shè)備變更。如變更前后設(shè)備原理相同，僅生產(chǎn)規(guī)模的變化（不包括無菌灌裝或滅菌設(shè)備），如不同容量提取罐的改變；將運(yùn)送物料的非自動(dòng)或非機(jī)械性設(shè)備變更為自動(dòng)或機(jī)械性設(shè)備；制劑包裝設(shè)備的變更，等。

2．研究驗(yàn)證工作

2．1說明變更的原因及具體變更情況，詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及過程控制情況。

2．2對(duì)變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證研究，包括對(duì)無菌生產(chǎn)、滅菌工藝的驗(yàn)證研究。提供變更所涉及的生產(chǎn)工藝的詳細(xì)研究資料，提供變更前后設(shè)備的生產(chǎn)廠家、設(shè)備名稱、型號(hào)、設(shè)備原理、說明書等方面資料。

2．3對(duì)變更前后藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量比較研究，如提供變更前后物質(zhì)基礎(chǔ)是否發(fā)生變化的研究資料及相關(guān)圖譜，考察變更前后制劑質(zhì)控指標(biāo)的差異。重點(diǎn)對(duì)成分、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原等項(xiàng)目的變化情況進(jìn)行研究。

2．4必要時(shí)，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究和必要的修訂，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料，包括質(zhì)量比較研究及相關(guān)圖譜等。

2．5對(duì)變更后3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。

2．6穩(wěn)定性研究資料，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

2．7特殊安全性試驗(yàn)資料（過敏、溶血、局部/血管刺激、異常毒性）。（三）Ⅱ類變更

1．具體變更情況

此類變更分為兩種情況：簡(jiǎn)單改變，如無菌灌裝或滅菌設(shè)備的改變，等。重大改變，如水蒸氣蒸餾設(shè)備改為超臨界提取設(shè)備；多功能提取罐、循環(huán)逆流提取灌、微波提取罐之間的改變，等。

2．研究驗(yàn)證工作

此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，包括通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更對(duì)藥品的質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。研究工作除上述I類變更的2．1－2．6外，尚需進(jìn)行以下研究：

2．7安全性試驗(yàn)驗(yàn)證資料，包括特殊安全性試驗(yàn)資料（過敏、溶血、局部/血管刺激、異常毒性）。

2．8主要藥效學(xué)比較研究資料。

2．9臨床試驗(yàn)研究資料。四、生產(chǎn)工藝變更

中藥注射劑生產(chǎn)工藝的變更包括配制注射劑的原料的生產(chǎn)工藝變更及注射劑的制劑工藝的變更，具體申請(qǐng)可能只涉及某一工藝的變更，也可能涉及多種工藝的變更。此種情況下，需考慮各自進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。（一）總體考慮

生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需要全面分析其變更對(duì)藥物物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對(duì)藥物有效性、安全性方面的影響。由于中藥成分的復(fù)雜性，工藝的改變可能對(duì)藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)產(chǎn)生較大的變化，并可能對(duì)藥物的有效性、安全性產(chǎn)生難以預(yù)計(jì)的影響，應(yīng)根據(jù)藥品特性全面、慎重分析。研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后藥物物質(zhì)基礎(chǔ)是否一致，對(duì)于特殊制劑尚需考慮是否影響其制劑特性，是否影響藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為等。

由于變更前后藥品可能不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量、安全性和/或有效性有較大影響，或通過產(chǎn)質(zhì)量量、穩(wěn)定性研究難以證明對(duì)其產(chǎn)質(zhì)量量的影響，此類變更屬于Ⅱ類變更，分為兩種情況：簡(jiǎn)單改變，如提取溶媒量的改變；無菌灌裝工藝或滅菌工藝的改變，等；重大改變，如工藝路線的改變；提取或純化溶媒、方法的改變，等。

一般地，滅菌或除菌工藝的變更應(yīng)符合注射劑滅菌或除菌工藝選擇的相關(guān)要求，不能降低藥品的無菌保證水平，且應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的滅菌工藝驗(yàn)證工作。（二）研究驗(yàn)證工作

2．1說明變更的原因及具體變更情況，詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及過程控制情況。

2．2對(duì)變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證研究，包括對(duì)無菌生產(chǎn)、滅菌工藝的驗(yàn)證研究。提供變更所涉及的生產(chǎn)工藝的詳細(xì)研究資料，提供變更前后設(shè)備的生產(chǎn)廠家、設(shè)備名稱、型號(hào)、設(shè)備原理、說明書等方面資料。

2．3對(duì)變更前后藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量比較研究，如提供變更前后物質(zhì)基礎(chǔ)是否發(fā)生變化的研究資料及相關(guān)圖譜，考察變更前后制劑質(zhì)控指標(biāo)的差異。研究變更后對(duì)檢測(cè)方法的影響，重點(diǎn)對(duì)成分、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原等項(xiàng)目的變化情況進(jìn)行研究。

2．4必要時(shí)，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究和必要的修訂，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料，包括質(zhì)量比較研究及相關(guān)圖譜等。

2．5對(duì)變更后3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。

2．6穩(wěn)定性研究資料，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

2．7安全性試驗(yàn)驗(yàn)證資料，包括特殊安全性試驗(yàn)資料（過敏、溶血、局部/血管刺激、異常毒性）。

2．8主要藥效學(xué)比較研究資料。

2．9臨床試驗(yàn)研究資料。五、制劑處方變更

制劑處方的變更主要為輔料種類及用量的變更，一般包括變更輔料來源、型號(hào)或級(jí)別，變更輔料用量，變更輔料種類等。處方變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更，對(duì)于后者，需考慮進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作，但研究工作宜按照本要求最嚴(yán)格的變更情況進(jìn)行，可參照《中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。（一）總體考慮

中藥注射劑制劑處方變更情況復(fù)雜，應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對(duì)藥品的影響程度等方面進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥質(zhì)量量、安全性及有效性的影響。

一般認(rèn)為中藥注射劑制劑處方的變更，對(duì)藥物質(zhì)量、安全性和有效性可能產(chǎn)生較大的影響，故此類變更屬于Ⅱ類變更，一般可分為兩種情況：簡(jiǎn)單改變，如輔料用量的變化未超出注射用常用用量范圍；輔料來源、型號(hào)或級(jí)別的變更，其質(zhì)量控制要求不低于原質(zhì)量控制要求，等；重大改變，如輔料種類的改變；使用新輔料，等。1．輔料種類變更

注射劑中的輔料可分為以下幾類：滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、助溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。

變更輔料種類包括增加、替換或刪除已批處方中的一種或幾種輔料。需要強(qiáng)調(diào)的是，輔料選用應(yīng)遵循以下基本原則：

（1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料。

（2）在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類和用量應(yīng)盡可能少。

使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、購(gòu)買發(fā)票、供貨協(xié)議等，有批準(zhǔn)文號(hào)的還應(yīng)提供批準(zhǔn)文號(hào)，或進(jìn)口注冊(cè)證。

對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)或進(jìn)口輔料，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；并應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。

對(duì)新開發(fā)輔料、首次應(yīng)用于注射途徑輔料，由于存在一定的安全性擔(dān)憂，應(yīng)按相關(guān)要求同時(shí)進(jìn)行輔料注冊(cè)，提供相應(yīng)的試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)資料，以保證該輔料使用的安全性。2．輔料用量變更

輔料用量的變更包括已批處方中一種或幾種輔料的用量增加或減少。如輔料用量增加，應(yīng)關(guān)注用量是否在合理的用量范圍。一般可結(jié)合已有制劑的人體用量情況進(jìn)行判斷，如超出常用范圍，則應(yīng)評(píng)估對(duì)藥品安全性的影響。如輔料用量減少，應(yīng)關(guān)注其對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量，特別是藥品的有效期等的影響。

輔料用量增加和減少均可能會(huì)影響藥品的質(zhì)量或安全性，需要進(jìn)行較為全面的研究工作，證明變更后的產(chǎn)質(zhì)量量和安全有效性不低于原批準(zhǔn)的要求。3．輔料來源、型號(hào)或級(jí)別變更

輔料來源的變更是指變更輔料的生產(chǎn)商。由于注射劑中所用輔料種類復(fù)雜，結(jié)構(gòu)差別和質(zhì)控差別較大，不同生產(chǎn)商的輔料的生產(chǎn)工藝、設(shè)備、質(zhì)控方法均可能不同，輔料質(zhì)量可能存在差別，因此應(yīng)評(píng)估因生產(chǎn)商的不同是否導(dǎo)致輔料的型號(hào)、結(jié)構(gòu)、純度等質(zhì)量的變化。若輔料來源改變，但輔料的結(jié)構(gòu)、純度等相同，質(zhì)量控制不低于原廠家要求，且符合注射用標(biāo)準(zhǔn)的要求，可按I類變更要求。

不同型號(hào)、級(jí)別的注射劑輔料會(huì)有不同的理化性質(zhì)，與此相對(duì)應(yīng)的可能具有不同的質(zhì)量和安全性。

因此輔料來源、型號(hào)或級(jí)別的變更仍可能需要進(jìn)行全面的質(zhì)量控制、安全性或有效性研究。（二）研究驗(yàn)證工作

I類變更需進(jìn)行2．1－2．5及2．8中特殊安全性試驗(yàn)研究。II類變更需進(jìn)行2．1－2．9研究。

2．1說明變更的原因及具體變更情況，闡述處方變更的依據(jù)，提供新處方的研究過程和確定過程。

2．2對(duì)變更前后藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量比較研究，包括方法的再驗(yàn)證。如提供變更前后物質(zhì)基礎(chǔ)是否發(fā)生變化的研究資料及相關(guān)圖譜，考察變更前后制劑質(zhì)控指標(biāo)的差異。研究變更后對(duì)檢測(cè)方法的影響，如輔料變更是否會(huì)干擾檢查方法等。重點(diǎn)對(duì)成分、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原等項(xiàng)目的變化情況進(jìn)行研究。

2．3必要時(shí)，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究和必要的修訂，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料，包括質(zhì)量比較研究及相關(guān)圖譜等。處方中如增加抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響藥品安全有效性的輔料時(shí)，應(yīng)視具體情況