抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)課件

抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)

及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)室

張蕊抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)癌癥與心腦血管疾病和意外事故一起，構(gòu)成當(dāng)今世界所有國家三大死亡原因。中國已成為世界第二大癌癥高發(fā)國?？鼓[瘤藥物可能進(jìn)入基本藥物目錄。前言抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗腫瘤藥物腫瘤細(xì)胞殺滅正常細(xì)胞損傷前言引發(fā)不良反應(yīng)阻礙療效的發(fā)揮

導(dǎo)致抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)臨床藥師的職責(zé)掌握抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)及防治措施。協(xié)助醫(yī)生選擇適宜的化療方案。跟蹤觀察并盡力減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。前言抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)

局部反應(yīng)全身反應(yīng)臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

內(nèi)容提要抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)組織反應(yīng)、壞死以及栓塞性靜脈炎。強(qiáng)刺激性藥物：更生霉素阿霉素柔紅霉素絲裂霉素氮芥光輝霉素長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春花堿長(zhǎng)春瑞賓局部反應(yīng)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要為骨髓抑制：白細(xì)胞（尤其是中性粒細(xì)胞）減少，血小板減少，嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞也會(huì)受到影響。其發(fā)生的程度與藥物的種類、劑量、療程及個(gè)體造血功能等因素有關(guān)。血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)骨髓抑制較明顯的藥物有：多烯紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、亞硝脲類、白消安、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱、順鉑

、氟尿嘧啶、博萊霉素、替尼泊苷、長(zhǎng)春地辛、拓?fù)涮婵怠⒁劳胁窜?、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉賓等。血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)培美曲塞、利妥昔單抗、曲妥珠單抗干擾素、他莫昔芬少有骨髓抑制的藥物：平陽霉素、門冬酰胺酶、長(zhǎng)春新堿、糖皮質(zhì)激素

血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗腫瘤藥物對(duì)白細(xì)胞的抑制

藥物抑制程度最大抑制（日）恢復(fù)時(shí)間（日）氟達(dá)拉賓重度7-1414-21馬利蘭重度11-1330-60卡氮芥重度28-4235-90瘤可然重度7-1414-28環(huán)磷酰胺重度7-1421-28馬法蘭重度7-1414-28甲氨蝶呤重度7-1414-21柔紅霉素重度10-1421-28血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)（一）惡心、嘔吐惡心、嘔吐機(jī)制1.調(diào)控嘔吐的部位：嘔吐中樞、化學(xué)催吐感受區(qū)（CTZ）、腸粘膜2.化學(xué)遞質(zhì)和相關(guān)的受體：乙酰膽堿、多巴胺，5-羥色胺（5-HT3）、組胺消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)惡心、嘔吐類型1.急性惡心、嘔吐：常發(fā)生在化療后24h內(nèi)，多靜脈給藥后1-2h

。2.遲發(fā)性惡心、嘔吐：發(fā)生在化療24h后，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。

（PS:急性惡心、嘔吐控制不好，易發(fā)生遲發(fā)性惡心、嘔吐。)3.條件性惡心嘔吐：條件反射

消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗腫瘤藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)消化系統(tǒng)毒性致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物高（＞90％）順鉑、氮芥、鏈脲霉素、環(huán)磷酰胺（用量≥1500mg／m2），卡莫司汀、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、中（30％～90％）奧沙利鉑、阿糖胞苷（用量＞1g／m2時(shí)）、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺（用量＜1500mg／m2時(shí)）、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、伊立替康抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)低（10％～30％）紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、拓樸替康、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、絲裂霉素、吉西他濱、阿糖胞苷（用量≤1g／m2時(shí)）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔單抗、曲妥珠單抗極低（＜10％）貝伐單抗、博來霉素、白消安、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)（二）腹瀉最常見于抗代謝藥，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。較常引起腹瀉的有更生霉素、羥基脲、柔紅霉素、伊立替康、亞硝脲類、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼等。干擾素和白介素-2也可引起腹瀉。消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)（三）便秘神經(jīng)毒性的化療藥物：長(zhǎng)春花生物堿（長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春酰胺、長(zhǎng)春瑞賓）、依托泊苷和順鉑。其他如多西他賽、米托蒽醌等也有報(bào)告。消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)（四）黏膜炎機(jī)制：影響增值活躍的黏膜組織一般發(fā)生于化療后5～7天以抗代謝與抗生素類藥物多見首先見于頰黏膜和口唇交接處，對(duì)酸性刺激敏感為早期線索易繼發(fā)真菌感染消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)口腔黏膜炎抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)（五）肝毒性肝臟損害的三種途徑直接損傷肝細(xì)胞：大多是特質(zhì)性的使肝臟基礎(chǔ)病加重：乙肝和丙肝感染改變抗腫瘤藥物的代謝消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)（五）肝毒性消化系統(tǒng)毒性肝毒性類型常見藥物肝細(xì)胞功能障礙甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巰嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、門冬酰胺酶等靜脈阻塞性病氮烯咪胺、巰嘌呤、長(zhǎng)春新堿慢性肝纖維化

甲氨蝶呤抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)以蒽環(huán)類抗腫瘤藥最為常見心臟毒性分類1.急性心臟毒性：在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)天發(fā)生，主要為心電圖變化，是可逆性的。2.遲發(fā)型心臟毒性：發(fā)生于用藥1～6個(gè)月后,由劑量累積所致，主要為心肌損害而致的心力衰竭。心臟毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)CHF與多柔比星靜脈推注的累積劑量01020304050607080901000100200300400500600700800900MDAndersonVonHoff抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)抗腫瘤藥物安全累積劑量阿霉素：550mg/m2表阿霉素：1000mg/m2吡喃阿霉素：900~1000mg/m2

柔紅霉素：600mg/m2兒童<330mg/m2去甲氧柔紅霉素：400mg/m2米托蒽醌：140~160mg/m2心臟毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)（一）腎毒性產(chǎn)生的原因1.腫瘤細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)崩解：形成結(jié)晶，引起阻塞。2.直接損害腎臟順鉑是最易引起腎臟損害的藥物泌尿系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)（一）腎毒性泌尿系統(tǒng)毒性藥物常見毒性順鉑腎小管上皮壞死，嚴(yán)重時(shí)可致急性腎衰卡鉑腎功能不全較順鉑少見卡氮芥腎小球硬化，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)（一）腎毒性泌尿系統(tǒng)毒性環(huán)磷酰胺腎小管損傷絲裂霉素腎功能不全/溶血性尿毒癥綜合癥貝伐單抗蛋白尿，嚴(yán)重時(shí)可引起腎病綜合征甲氨蝶呤損害腎小球?yàn)V過和腎小管排泄抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要是引起出血性膀胱炎表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生血尿。常見藥物有環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、喜樹堿等。（二）膀胱毒性泌尿系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。最常見的藥物是博來霉素、平陽霉素和亞硝脲胺、絲裂霉素等。肺毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)肺毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)肺毒性藥物毒性反應(yīng)表現(xiàn)博來霉素非特異性肺炎到肺纖維化平陽霉素肺纖維化絲裂霉素間質(zhì)性肺炎卡氮芥急性、遲發(fā)性肺纖維化環(huán)磷酰胺間質(zhì)性肺炎、肺纖維化馬法蘭間質(zhì)性肺炎紫杉醇肺水腫，同時(shí)伴有胸腔積液和外周水腫甲氨蝶呤間質(zhì)性肺炎吉非替尼間質(zhì)性肺炎吉西他濱輕度的呼吸困難到急性呼吸窘迫綜合征抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性1.周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)：感覺異常、感覺障礙、神經(jīng)反射減弱或消失、肌無力、肌萎縮、腸麻痹、尿潴留、體位性低血壓等。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：躁動(dòng)、抑郁、嗜睡、譫妄等各種精神癥狀以及顱神經(jīng)病變所致視覺障礙、面癱等。大多與藥物劑量相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物引起的神經(jīng)毒性藥物常見毒性反應(yīng)甲氨蝶呤急性腦膜刺激，蛛網(wǎng)膜炎/截癱，壞死性白質(zhì)腦病順鉑、卡鉑周圍神經(jīng)病變長(zhǎng)春新堿末梢神經(jīng)炎，腸麻痹異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（嗜睡、意識(shí)模糊、昏迷、小腦共濟(jì)失調(diào)）紫杉醇外周神經(jīng)病變抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)常見的皮膚反應(yīng)有手足綜合征、脫發(fā)、皮疹等。手足綜合征

卡培他賓和索拉非尼最為明顯，脂質(zhì)體阿霉素也有報(bào)道。

皮膚毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)手足綜合征抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)皮疹常見于靶向藥物如吉非替尼、西妥昔單抗。

皮膚毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)皮疹抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)脫發(fā)以蒽環(huán)類和植物類藥物最為明顯?？赡?，通常在停藥后1個(gè)月～2個(gè)月內(nèi)頭發(fā)就可再生，一般不需做特殊處理。皮膚毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)防勝于治控制濃度、滴速采用深靜脈置管具有擴(kuò)血管作用的藥物硫酸鎂、硝酸甘油、喜療妥、肝素凝膠等。局部反應(yīng)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)（一）白細(xì)胞集落刺激因子當(dāng)白細(xì)胞<3.0時(shí)，G-GSF50μg/d，連用3～5d；1.0～1.99時(shí)，G-GSF100μg/d，連用5～7d；<1.0時(shí)，G-GSF250μg/d，連用5～7d。PS:并不能阻止白細(xì)胞繼續(xù)下降

其他藥物：鯊肝醇、利血生、生白胺及激素類血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)患者教育輸注PLT懸液重組人血小板生成素（二）血小板血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)急性嘔吐1.高致吐風(fēng)險(xiǎn)：5-HT3受體拮抗劑+地米+阿瑞吡坦2.中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物：a）蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療：5-HT受體拮抗劑+地米+阿瑞吡坦b）其他：5-HT受體拮抗劑+地米（一）惡心、嘔吐消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)急性嘔吐3.低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥：地塞米松8mg4.極低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥：a）化療前不必常規(guī)應(yīng)用；b）對(duì)用藥后嘔吐控制不佳，單次應(yīng)用地米8mg，口服甲氧氯普胺或吩噻嗪；（一）惡心、嘔吐消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)遲發(fā)性嘔吐1.高致吐風(fēng)險(xiǎn)：地米+阿瑞吡坦2.中致吐風(fēng)險(xiǎn)：a）蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療：阿瑞吡坦單藥b）其他：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用地米或5-HT3受體拮抗劑3.低致吐風(fēng)險(xiǎn)：不推薦常規(guī)應(yīng)用止吐藥（一）惡心、嘔吐消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)查明腹瀉原因；進(jìn)低纖維素、高蛋白食物，補(bǔ)充足夠液體；避免對(duì)胃腸道有刺激的藥物；止瀉藥：思密達(dá)、洛哌丁胺等；必要時(shí)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)；腹瀉次數(shù)1日超過5次以上或有血性腹瀉者應(yīng)停用有關(guān)化療藥物。（二）腹瀉消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)適當(dāng)運(yùn)動(dòng),多飲水,膳食富含纖維，多食新鮮水果和蔬菜，充分?jǐn)z入液體；緩瀉劑或潤(rùn)腸藥軟化大便；控制使用5-HT3受體拮抗劑的次數(shù)；必要時(shí)通過腹部CT了解腸道情況。（三）便秘消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)口腔護(hù)理合理調(diào)整進(jìn)食，避免刺激性食物。