嵌合抗原受體T細(xì)胞治療淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

嵌合抗原受體T細(xì)胞治療淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)2024年7月 2 3 4 4 4 7 7 9 137CAR-T）是指通過基因修飾技術(shù)，將病毒等載9共刺激信號激活區(qū)等組成的嵌合抗原受體（Chimericanti12原相結(jié)合而激活，通過釋放14胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-cellacutelymphoblasticleukemia,）、B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-cellNon-Hodgkin16lymphoma,B-NHL17等淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示了較好的18復(fù)發(fā)或難治性淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療選擇之一。19近年來，淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床診療進(jìn)展迅速，222床診療共識的最新進(jìn)展，制定科學(xué)可行的風(fēng)險控制措施，確23保受試者權(quán)益得到充分保障，并從早期研25面，對試驗方案和臨床研發(fā)計劃進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計和合理規(guī)劃，27為促進(jìn)我國CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品治療淋巴血液系統(tǒng)惡性腫28瘤的新藥臨床試驗的規(guī)范開展，我中心對上述臨床試29性問題進(jìn)行了梳理和總結(jié)，以期與臨床專家和研30計和開展臨床試驗方面達(dá)成共識。本指導(dǎo)原則中的31可能隨著CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品研究和治療經(jīng)驗的積累進(jìn)一32善。同時，也鼓勵申辦方或研究者在此基礎(chǔ)上，結(jié)38細(xì)胞產(chǎn)品研發(fā)和注冊申報的申辦方，提供關(guān)于CAR-T細(xì)胞39產(chǎn)品治療淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究建議，內(nèi)容不具40制性。對于腫瘤治療藥物和免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗需要41遵從的一般原則以及與其他指導(dǎo)原則的重復(fù)內(nèi)容在本指導(dǎo)43本指導(dǎo)原則主要適用于利用患者自體細(xì)胞制備344細(xì)胞產(chǎn)品，部分建議也可能適用于利用異體供者細(xì)胞制備的45異體或通用型CAR-T細(xì)胞，或者其他類型的基因修飾淋巴47NaturalKillercells,CAR-NK）或T細(xì)胞受體工程T細(xì)胞50胞產(chǎn)品臨床試驗較集中的腫瘤類型。不同產(chǎn)品類型51瘤分類人群開展臨床試驗的考慮可能存在差異，關(guān)52型基因修飾淋巴細(xì)胞或腫瘤分類的具體考慮因素，53具體情況與藥審中心進(jìn)行溝通。54二、臨床試驗設(shè)計中的考慮55CAR-T56定有效劑量范圍、收集安全性、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)57（Pharmacokinetics/Pharmacodynamics,PK/PD）數(shù)據(jù)以及探58索潛在臨床療效。而確證性臨床試驗的研究60夠的證據(jù)。CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品可能引起細(xì)胞因子釋放綜合征62在某些情況下甚至可能危及患者生命。因此63合CAR-T治療的潛在獲益和安全風(fēng)險、疾病64用療法等因素制定合理的臨床研發(fā)計劃。465（一）試驗人群67部分淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤可能發(fā)生在兒童至成年人的68各年齡段，兒童與成人患者在免疫表69后等方面存在一定差異，申辦方可基于不同70發(fā)病和治療預(yù)后等方面的特點，設(shè)計科學(xué)合理的試驗方案，73研究開始前，獲得成人受試者的初步安全性和耐受性數(shù)據(jù)。74如果申辦方計劃首先在兒童受試者中開展臨床75前期研究基礎(chǔ)、臨床需求、臨床方案和風(fēng)險控78CAR-79通常首先在經(jīng)充分標(biāo)準(zhǔn)治療失敗且缺乏有效治療手段的復(fù)80發(fā)或難治性患者中開展。受試者既往接受的標(biāo)準(zhǔn)治療和81復(fù)發(fā)或難治的定義應(yīng)符合相應(yīng)的臨床診療規(guī)范要求82映當(dāng)前的臨床實際治療現(xiàn)狀。建議在方案中明確對83往治療的相關(guān)要求及依據(jù)，臨床試驗中應(yīng)對受試587緩解的初次難治，或一線或多線挽救化療后未達(dá)到88完全緩解或復(fù)發(fā)；或自體或異基因造血干細(xì)胞移植89后復(fù)發(fā)等。對于費城染色體陽性（Ph+）的受試者，90參加臨床試驗前應(yīng)至少接受過兩種酪氨酸激酶抑制93根據(jù)Ph+受試者ABL激酶區(qū)突變類型，調(diào)整對既往94TKI類藥物的治療要求，例如伴t315i突變的Ph+99二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性患者中進(jìn)行，102細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、分子遺傳性特征、105患者初始誘導(dǎo)治療可能選擇蒽環(huán)類藥物或苯達(dá)莫司106汀，并在挽救治療時優(yōu)先使用布魯頓酪氨酸激酶6112的廣泛使用，我國多發(fā)性骨髓瘤患者的療效和預(yù)后115以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性患者中開展臨床試117治療選擇更加豐富，隨著該類藥物臨床可及性的增120C121獲益風(fēng)險優(yōu)于現(xiàn)有治療手段后，可能123顯示CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在接受過二線124發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中的臨床獲益風(fēng)險優(yōu)于現(xiàn)有125挽救治療后，申辦方可能繼續(xù)在一線化療128腫瘤類型和負(fù)荷、基因突變、原發(fā)難治或復(fù)發(fā)等因素影響。7130述多種因素可能的影響，為制定合理131床試驗設(shè)計提供依據(jù)。132（二）試驗設(shè)計134CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在經(jīng)充分標(biāo)準(zhǔn)治療失敗且缺乏有效治135療手段的復(fù)發(fā)或難治性淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中開展136臨床試驗時，確證性臨床試驗可能137人群可獲得的現(xiàn)有治療手段的臨床療效作為141驗的研究結(jié)果、現(xiàn)有治療手段的臨143考現(xiàn)有治療方法在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中的146147點細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，例如，目前國內(nèi)外已有靶向1488152等）的CAR-T155不156159不良反應(yīng)，確證性臨床試驗在滿足療效評估的164者人群中證明其臨床獲益風(fēng)險優(yōu)于165更早期患者中開展臨床試驗。更早期患167胞產(chǎn)品在該人群中開展臨床試驗時，有168計，以證明CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品相對于標(biāo)準(zhǔn)170如，在未經(jīng)充分SOC171者中，選擇受試者尚未使用的標(biāo)準(zhǔn)9173免疫化療后根據(jù)受試者情況序貫或不序貫自體造血干細(xì)胞176考慮實際臨床需求和目標(biāo)人群的治177方法以利于臨床應(yīng)用。例如，在一線化療難治或復(fù)發(fā)的B-179接受CAR-T細(xì)胞治療或自體造血180分組后接受CAR-T細(xì)胞治療，或挽182此外，為使受試者參加臨床試驗的獲益最大化，對照組183受試者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后也可考慮給予CAR185受試者在等待CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中可能會接186受橋接治療，以控制CAR-T細(xì)胞產(chǎn)188治療的風(fēng)險。受試者接受橋接治療可能增加CAR-T189品療效分析的復(fù)雜性，很難準(zhǔn)確評估腫瘤治療反應(yīng)是由194不同橋接治療方案可能在療效和安全性、治療周期和作195用持續(xù)時間、對造血和免疫功能的影響等方面存196如，部分化療藥物如烷化劑等197減少等不良反應(yīng)，可能增加感198功率并影響后續(xù)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的激活和擴增；而另一202細(xì)胞療效評估的影響，并在結(jié)果評估時基于受試205ALL或NHL患者在207發(fā)揮治療作用，在有其他治療藥物可供選擇的情況210CAR-T216估其臨床獲益尤為重要。217在受試人群生存時間較長219源來評估。申辦方可能會根據(jù)受試人群的疾220狀，選擇合適的替代終點來預(yù)測受試者的臨床獲益。替221點包括基于腫瘤評估的總體緩解率（Overallresponserate,224DCR）等；結(jié)合腫瘤評估和持續(xù)應(yīng)答的無進(jìn)展生存時間225（Progression-freesurvival,PFS）及相關(guān)的無病生存時間229disease,MRD）等。上述療效終點的具體定義可參考在國內(nèi)230臨床診療指南和其他相關(guān)指導(dǎo)原則等。本指導(dǎo)原則231在淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤中評估CAR-T細(xì)胞治療的233如果申辦方在確證性臨床試驗中采用替代終點作為主要234療效終點，可能需要基于CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的給藥235用特點、替代終點與臨床獲益的生物學(xué)關(guān)系或238目前，在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、缺乏有效治療手段的淋巴血液239系統(tǒng)惡性腫瘤患者中開展的臨床試驗，國內(nèi)外通240OR作為療效評價的替代指標(biāo)，國際學(xué)術(shù)組織也明確了相應(yīng)241的緩解評價標(biāo)準(zhǔn)，如基于國際骨髓瘤工作組（International244及基于骨髓和外周血原始細(xì)胞計數(shù)和造血功能評價急性淋246CAR-T細(xì)胞治療淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤的緩解情況。247不同類型淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤的進(jìn)展和臨床預(yù)后差異248較大，不同深度的腫瘤緩解與受試者生存獲益的249也存在差異。申辦方可能需要通過臨250行病學(xué)調(diào)查等方法，評估具體腫瘤類型中不同緩251存獲益的相關(guān)性，優(yōu)先選擇與生存獲益相關(guān)253CAR-T細(xì)254大多數(shù)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的給藥次數(shù)有限，較難256評估其臨床獲益的重要指標(biāo)。為了在CAR-T257試驗中評估腫瘤緩解持續(xù)情況，申辦方可以將預(yù)定隨258點的療效評估結(jié)果作為主要療效終點，隨訪期間的260CAR-T細(xì)胞治療后不短于三個月時的腫瘤緩解作為復(fù)發(fā)難263緩解率和緩解持續(xù)時間的組合作為主要療效終點，以證明2652.微小殘留病268后價值得到越來越多的研究支持，在CAR-T273代終點，一方面可能需要提供充分的流行病274目標(biāo)適應(yīng)癥人群中對臨床生存獲益的預(yù)測價值和相對于現(xiàn)275有替代終點的優(yōu)勢；另一方面可能需要通過臨床試驗證明276CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)生的MRD應(yīng)278法、閾值等可能存在差異，腫瘤在骨髓內(nèi)的279髓采樣時血液稀釋等因素也可能對檢測結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生280影響，因此，申辦方提供相關(guān)支持性研究結(jié)果281提供MRD檢測計劃的完整信息和方法學(xué)驗證數(shù)據(jù)。2823.無進(jìn)展生存和無事283CAR-T細(xì)胞在較早期受試者中開展284敗后可能交叉接受CAR-T細(xì)胞或者其他后續(xù)治療，285素可能使受試者的生存獲益難以觀察，或需288PFS通常定義為從隨機化到受試者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡289的時間。申辦方在不符合移植條件的淋巴血291如果觀察生存獲益需要的時間較長或者后續(xù)治療對生存獲293申辦方在具備移植條件的淋巴血液系統(tǒng)惡性腫瘤患294開展臨床試驗時，例如在復(fù)發(fā)難治性B-NHL患者中比較295CAR-T細(xì)胞治療與標(biāo)準(zhǔn)免疫化療序貫或不序貫造血干細(xì)胞297疾病進(jìn)展、死亡、以及治療無應(yīng)答或開始新的抗298事件納入療效評估范圍，更全面地反映CAR-T307細(xì)胞治療相關(guān)毒性是否對OS產(chǎn)308毒性等原因?qū)е碌姆菑?fù)發(fā)或疾病進(jìn)展死亡風(fēng)險較高310試驗期間以及后續(xù)隨訪中持續(xù)關(guān)注受試者的長期療效和生311存情況，以充分評估CAR-T細(xì)胞治療的臨床獲益。312腫瘤緩解和微小殘留病的評估依賴影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)或循314判斷受評估者經(jīng)驗和檢測方法可靠性等因素影響，PFS和316T細(xì)胞治療臨床試驗通常很難對研究者和317降低研究者評估療效時的偏倚，申辦方應(yīng)設(shè)置獨立評審委員319關(guān)療效終點進(jìn)行評估或驗證，以保證療效評估結(jié)果的客觀性321三、安全性監(jiān)測和風(fēng)險管理326導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞減少、血細(xì)胞下降等不良反應(yīng)可能327重患者的感染和出血等風(fēng)險，甚至產(chǎn)生危及生命的330治療產(chǎn)品臨床試驗設(shè)計和實施能力最關(guān)鍵的考慮因素之一。331CAR-T334方應(yīng)結(jié)合CAR-T細(xì)胞的產(chǎn)品特點，針對臨床試驗中可能出337可操作的風(fēng)險控制方案，對具體風(fēng)險的預(yù)防、識別、診斷、338處理和預(yù)后隨訪等進(jìn)行詳細(xì)描述。建議申辦方在制339制方案時，參考國內(nèi)外已經(jīng)形成的臨床共識340措施的科學(xué)性和合理性。342者的臨床經(jīng)驗和技術(shù)水平要求較高，并需要保證急343儲備有ICU（IntensiveCareUnit）等344并對研究者進(jìn)行有效和規(guī)范的培訓(xùn)。建議申辦方選擇有345CAR-T細(xì)胞治療經(jīng)驗以及不良反應(yīng)診斷和處置能力的醫(yī)療346機構(gòu)和研究者開展臨床試驗。為了確保安全性監(jiān)測，申辦方347可考慮成立由多專業(yè)富有經(jīng)驗的成員組成的安全性評估小348組，討論臨床研究中受試者安全性問題，為350申辦方應(yīng)高度重視CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品治療可能導(dǎo)致的繼351發(fā)腫瘤風(fēng)險，在臨床試驗的隨訪過程中持續(xù)監(jiān)測克隆形352繼發(fā)腫瘤風(fēng)險。如果在接受CAR-T細(xì)胞治療的受356在群體水平評估受試者接受CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品治療364[1]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試365驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行2021366[2]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)367指導(dǎo)原則，2012368[3]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，抗腫瘤藥物臨床試驗終點369技術(shù)指導(dǎo)原則.2012.370[4]中國臨床腫瘤學(xué)會，CAR-T細(xì)胞治療惡性血液病指南.2024.371[5]中國臨床腫瘤學(xué)會，淋巴瘤診療指南.2023.372[6]中國臨床腫瘤學(xué)會，惡性血液病診療指南.2023.373[7]中國臨床腫瘤學(xué)會，兒童及青少年白血病診療指南.2023.374[8]中國臨床腫瘤學(xué)會，兒童及青少年淋巴瘤診療指南.2023.375