中國仿制藥技術(shù)審評的發(fā)展動向-藥品審評中心陳震上海-2011.11.17

中國仿制藥技術(shù)審評的發(fā)展動向藥品審評中心陳震上海2011.11.17探討話題仿制藥的審評策略仿制藥的CTD格式申報仿制藥的優(yōu)先審評審批機制背景：對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀的認(rèn)識我國醫(yī)藥產(chǎn)品的供需關(guān)系已發(fā)生根本性改變，藥品的可獲得性已非主要矛盾公眾、國家、資本對藥品高度關(guān)注，對行業(yè)的創(chuàng)新能力、質(zhì)量保障能力有更高的期待研發(fā)投入大幅度增加，研發(fā)水平在不斷提高，新藥創(chuàng)制開始起步，仿制藥國際化也逐成趨勢

---宏觀體制、政策法規(guī)、市場和社會環(huán)境等對行業(yè)發(fā)展的引導(dǎo)和推動背景：藥品審評需要根據(jù)環(huán)境變化做出變革藥品審評一方面著眼于推動國家藥品自主創(chuàng)新能力的提高，另一方面著眼于推動在仿制中創(chuàng)新，使具有重要臨床價值的非專利藥快速、高質(zhì)量地實現(xiàn)國產(chǎn)化、規(guī)?；a(chǎn)仿制藥的研發(fā)和注冊審評已經(jīng)步入必須率先與國際接軌的階段，需要進(jìn)一步完善技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，強化研發(fā)和審評的系統(tǒng)性、科學(xué)性，提升行業(yè)的質(zhì)量保障能力和國際競爭力

－－調(diào)整仿制藥的審評策略，關(guān)注可及性（可獲得性和可負(fù)擔(dān)性），推進(jìn)國際化探討話題－1仿制藥的審評策略仿制藥的研發(fā)特點仿制藥的研發(fā)是在對被仿產(chǎn)品充分研究的基礎(chǔ)上，通過系統(tǒng)的處方、工藝開發(fā)實現(xiàn)仿制藥的質(zhì)量特性和原研產(chǎn)品一致，并通過質(zhì)量對比以及生物等效性研究等予以證實活性成分的安全性和有效性已經(jīng)得到證實，但制劑因素可能改變其生物利用度，對藥品的安全性、有效性產(chǎn)生影響

人體生物等效性研究為仿制藥處方工藝的確定提供關(guān)鍵的支持性數(shù)據(jù)仿制藥臨床研究的主要目的是考察制劑因素對藥品安全性、有效性的影響制劑的處方、工藝對藥物的體內(nèi)行為不產(chǎn)生影響（例如普通注射劑）：一般無需開展生物等效性研究等人體試驗制劑的處方、工藝可能對藥物的體內(nèi)行為產(chǎn)生影響（例如固體口服制劑、特殊注射劑等）：僅依據(jù)體外試驗不足以判斷仿制藥和原研藥是否具有相同的臨床療效和安全性，則需要有人體試驗結(jié)果的支持仿制藥的審批程序“一報一批”“一報兩批”仿制藥申請注冊檢驗生產(chǎn)現(xiàn)場檢查審評審批提交BE資料審評審批提交CMC，BE，標(biāo)簽等一報兩批一報一批“一報兩批”模式下仿制藥的審評策略在臨床申請階段，處方工藝的篩選是基于體外試驗，關(guān)鍵的生物等效性數(shù)據(jù)尚未獲得，處方工藝及過程控制要求尚未最終確定，并非審評的重點階段在生產(chǎn)申請階段，已獲取全部所需研發(fā)數(shù)據(jù)，是審評的重點階段，要對仿制藥和被仿制藥的一致性、商業(yè)化生產(chǎn)條件下仿制藥的質(zhì)量控制體系進(jìn)行全面、綜合評價

在目前法規(guī)框架下，仿制藥的審評重心由臨床階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移，與此同時，以CTD格式申報的實施為契機，推動仿制藥的注冊技術(shù)要求和國際標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)一致。探討話題－2仿制藥的CTD格式申報CTD三角（CTDTriangle）人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊申報資料的格式而起草的通用技術(shù)文件，目前已被全球各注冊監(jiān)管機構(gòu)普遍接受化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求國食藥監(jiān)注[2010]387號：

《藥品注冊管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時提交電子版。按《藥品注冊管理辦法》附件2申報資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收技術(shù)審評部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進(jìn)行審評

化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求(原料藥）我國頒布的CTDICHCTD3.2.S.1基本信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3特性鑒定3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.1GeneralInformation3.2.S.2Manufacture3.2.S.3Characterisation3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials3.2.S.6ContainerClosureSystem3.2.S.7Stability化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求(制劑）我國頒布的CTDICHCTD3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.4原輔料的控制3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.6對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.1DescriptionandCompositionoftheDrugProduct3.2.P.2PharmaceuticalDevelopment3.2.P.3Manufacture3.2.P.4ControlofExcipients3.2.P.5ControlofDrugProduct3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8Stability技術(shù)要求、申報資料格式逐步與國際接軌對藥品研發(fā)、注冊申報的指導(dǎo)更為具體進(jìn)一步提高申報資料的規(guī)范性，促進(jìn)我國藥物研發(fā)水平的提升，并有利于我國藥品進(jìn)入國際市場進(jìn)一步提升審評的全面性、系統(tǒng)性和科學(xué)性最為重要的是，固化全面質(zhì)量控制的理念藥品質(zhì)量控制理念的變化

檢驗控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量質(zhì)量源于設(shè)計QualitybyDesign,QbD

藥品質(zhì)量是通過檢驗來控制的藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實現(xiàn)的藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計而生產(chǎn)出來的對藥品質(zhì)量控制理念的認(rèn)識藥學(xué)審評理念的變化檢驗控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量質(zhì)量源于設(shè)計QualitybyDesign,QbD

強調(diào)對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審評重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時也重視工藝對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有更全面、深入的理解，拓展監(jiān)管的靈活程度DrugSubstanceQualitycontrolsControlsofPackaging/StoreconditionsControlsofMaterialsProcessControlsControlsonDrugSubstanceOperatingParametersEnvironmentalControlsProcessTestsIn-processMaterialTests注冊階段的原料藥質(zhì)量控制信息注冊階段的制劑質(zhì)量控制信息DrugProductQualitycontrolsControlsofPackaging/StoreconditionsControlsofDrugSubstances/ExcipientsProcessControlsControlsonDrugProductOperatingParametersEnvironmentalControlsProcessTestsIn-processMaterialTestsCTD是一個格式文件，但隱含了技術(shù)要求，構(gòu)建了藥品注冊技術(shù)要求的基本框架為推動CTD格式的實施，相配套的技術(shù)指導(dǎo)原則體系也在完善中－－實現(xiàn)注冊技術(shù)要求和國際標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)一致探討話題－3仿制藥的優(yōu)先審評審批機制藥品審評中心組織結(jié)構(gòu)藥品審評中心NADA任務(wù)序列我國的優(yōu)先審評審批機制2005年施行《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》，針對突發(fā)公共衛(wèi)生事件2009年施行《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》，針對新藥未針對具有較高臨床價值且臨床可及性（可獲得性和可負(fù)擔(dān)性）尚未滿足要求的仿制藥品建立優(yōu)先審評審批機制仿制藥優(yōu)先審評審批機制的構(gòu)想目標(biāo)

縮短臨床急需仿制藥品上市的審評審批時間，解決臨床可及性問題范圍

不侵犯他人知識產(chǎn)權(quán)具有較高臨床價值，且可及性尚未有效解決實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，能夠形成有效供給提出和確認(rèn)申請人和審評中心提出供篩查的品種名單定期召開專家會議（主要由一線臨床專家、藥物經(jīng)濟學(xué)專家等組成）討論確認(rèn)對擬納入優(yōu)先審評的品種名單及列入理由對外公示申報資料及生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求按照CTD格式提交藥學(xué)部分申報資料，按照國際標(biāo)準(zhǔn)建立產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系原料藥以及不需要進(jìn)行臨床試驗制劑的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查應(yīng)在首次審評任務(wù)轉(zhuǎn)入中心后一個月內(nèi)由申請人向中心提出書面申請；需要進(jìn)行臨床試驗制劑的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查應(yīng)在申報生產(chǎn)的審評任務(wù)轉(zhuǎn)入中心后一個月內(nèi)由申請人向中心提出書面申請審評中心可針對品種特點組織開展第三方驗證工作審評安排