循證醫(yī)學(xué)防止性文獻評價

UseofaVaginalRingContainingDapivirineforHIV-1PreventioninWomen■匯報人：戴雯玉劉曹杰■小組成員：蓋闊劉孟軻楊婷婷

馬兵鐘林娜■2017年4月19日華西口腔醫(yī)學(xué)院

引入文獻簡介文獻評價Q&AContents引入防治性研究藥物研究臨床試驗2024/8/14

是對1.治療已經(jīng)發(fā)生的疾病2.預(yù)防疾病的發(fā)生的方法的研究。防治性研究●具體可以有：手術(shù)、藥物、聯(lián)合方案等等。→★藥物研究臨床前試驗：細胞，動物，體外臨床試驗：I、II、III、IV期2024/8/14分期內(nèi)容目的I期臨床藥理學(xué)、人體安全性評價試驗及藥代動力學(xué)試驗為制定給藥方案提供依據(jù)II期治療作用初步評價階段初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性III期治療作用確證階段進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)IV期為新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究階段?？疾煸趶V泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。文獻簡介UseofaVaginalRingContainingDapivirineforHIV-1PreventioninWomen文獻簡介補充：MTN(microbicidetrialsnetwork)——MTN-020-ASPIREASPIRE=A

StudytoPreventInfectionwithaRingExtendeduse背景BackgroundB背景BackgroundB現(xiàn)狀目的依據(jù)35,000,000中一半以上的女性有HIV-1感染?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒療法已經(jīng)被證實。三項試驗都顯示使用替諾福韋的藥片和陰道凝膠堅持得非常差。找到一種能夠持續(xù)一段時間（非每天或性行為時）的方法。決定Dapivirine陰道環(huán)相對于安慰劑環(huán)是否有效、安全。陰道環(huán)可以提供持續(xù)、可控的治療。Dapivirine是一種抗廣譜HIV-1亞型的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄抑制劑。方法MethodsM方法MethodsM方法主要包括No.1研究對象No.2實驗進程No.3客觀評估依從性No.4首要終點No.5研究監(jiān)督No.6統(tǒng)計學(xué)分析方法MethodsM研究對象研究時間納入標準試驗點倫理協(xié)會2012.8~2015.7健康性生活活躍未孕HIV-1血清陰性18~45歲的女性共有15個試驗點：馬拉維南非烏干達津巴布韋……每個站點的實驗協(xié)議已被倫理協(xié)會承認納入標準排除標準1）18~45歲2）能夠并愿意提供書面知情同意書進行篩選和參與研究3）能夠并愿意提供足夠的定位信息4）基于在篩選和注冊時進行的檢測，未感染艾滋病毒5）每位參與者的報告，性活躍，被定義為篩查前3個月至少有一次陰道性交6）在納入時采用有效的避孕方法，并為了研究的持續(xù)參與有意愿采用有效的方法;

有效的方法包括激素方法（避孕環(huán)除外）;宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）;和絕育（參與者的）7）在篩選和納入時，同意在參與研究期間不參與涉及藥物，醫(yī)療器械，陰道產(chǎn)品或疫苗的其他研究。注意：在試用期間可以使用衛(wèi)生棉條。1）在篩選時參加者報告：a.有意在研究參與期間懷孕b.計劃在研究參與期間遷離研究現(xiàn)場c.計劃在研究參與期間連續(xù)8個星期以上離開研究場所2）懷孕3）目前母乳喂養(yǎng)4）診斷為尿路感染（UTI），除非治療和癥狀在納入前解決5）診斷患有盆腔炎，STI或生殖道感染，需要根據(jù)WHO指南進行治療，除非在納入前解除治療和癥狀6）臨床表現(xiàn)為2級及以上骨盆檢查發(fā)現(xiàn)。與窺器插入和/或標本收集相關(guān)的宮頸出血被認為在正常范圍內(nèi)并不排出。7）參與者報告和/或以下任何一項的臨床證據(jù)：a.對任何研究產(chǎn)品的已知不良反應(yīng)（任何時候）b.已知對乳膠的不良反應(yīng)C.慢性陰道念珠菌病d.在篩選前12個月非治療性注射用藥e.入組前6個月內(nèi)接受艾滋病毒感染的暴露后預(yù)防（PEP）f.最后妊娠結(jié)束在納入前90天及以內(nèi)g.在納入前90天及以下的婦科或生殖器手術(shù)（例如，輸卵管結(jié)扎，擴張和刮宮，穿刺）h.參加任何其他涉及藥物，醫(yī)療器械，陰道產(chǎn)品或疫苗的研究，在納入后60天內(nèi)i.參加任何使用全身或局部抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的艾滋病毒預(yù)防研究，在納入后12個月內(nèi)j.由現(xiàn)場調(diào)查員確定，任何顯著的不受控制的活動或慢性心血管，腎臟，肝臟，血液學(xué)，神經(jīng)系統(tǒng)，胃腸道，精神病學(xué)，內(nèi)分泌，呼吸道，免疫學(xué)疾病或傳染病，包括活性結(jié)核8）篩查訪問中有以下任何實驗室異常：a.天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）1級以上b.肌酐2級以上C.血紅蛋白2級以上d.血小板數(shù)1級以上e.Pap結(jié)果2級以上9）有任何其他條件，如現(xiàn)場調(diào)查員認為，將排除知情同意，使研究參與不安全，使研究成果數(shù)據(jù)的解釋復(fù)雜化，或者在其他方面干擾實現(xiàn)研究目標方法MethodsM試驗進程01隨機化對照分組02受試者03陰道環(huán)①受試者被教導(dǎo)如何插入、去除陰道環(huán)并且被建議整個月都配戴。②每位參與者都收到了一套預(yù)防HIV-1服務(wù)，包括了HIV-1降低風(fēng)險咨詢、伴侶的HIV-1檢測、參與者與其伴侶的性病治療，并免費提供避孕套。在登記時，參與人員便固定大小的區(qū)組隨機化（fixed-sizeblockrandomization）按照1：1分成了2組（根據(jù)試點分層）來決定哪一組使用含有Dapivirine的陰道環(huán)或安慰環(huán)。①兩種環(huán)都由QPharma在IPM（theInternationalPartnershipforMicrobicides）的合約下制作。②實驗環(huán)和安慰環(huán)是不可區(qū)分的。方法MethodsM試驗進程04雙盲05隨訪①頻率：每月1次②隨訪內(nèi)容：HIV-1血清學(xué)檢查、安全性檢查和個人依從性調(diào)查等【詳見附件的TableS4.】。③陰道環(huán)：每次隨訪，都會提供新的環(huán)并收回使用過的環(huán)。④關(guān)于懷孕：每月試驗女性都會檢查是否懷孕，并且對于懷孕的患者試驗環(huán)也會收回，當(dāng)她們?nèi)焉锝Y(jié)束和哺乳期后再繼續(xù)使用。直到完成試驗任務(wù)，除中央統(tǒng)計和數(shù)據(jù)管理中心的員工,隨機化的調(diào)查人員和參與者都不知道自己是哪一組。方法MethodsM客觀評估依從性指標數(shù)值原理方法時間補充血漿殘留Dapivirine含量≧95pg/ml這是幾乎連續(xù)使用了8h的水平經(jīng)過驗證的超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（ClinicalPharmacologyAnalyticalLaboratory），其低限為20pg/ml每月1.血漿樣本：同期檢測同期閱讀2.為了確保盲法，兩組都進行了血漿測試，但在整體和各個站點，對結(jié)果進行了的僅以Dapivirine作為檢測樣品的百分比的總結(jié)。陰道環(huán)殘余Dapivirine含量≦23.5mg至少釋放了1.5mg丙酮提取法高壓液相色譜法一年后方法MethodsM首

要

終

點PrimaryEndpoints首要的有效性終點指標：

HIV-1感染（使用標準血清法判定）當(dāng)確認測試懸而未定時試驗環(huán)被暫時收回，如果測試證實為HIV-1測試則永久停止。抽取的血清樣本用PCR來測定HIV-1RNA，可檢測到HIV-RNA的案例在分析時被排除。首要的安全性終點指標：1、任何嚴重的不良事件2、任何3級或4級的不良事件3、任何由專家判定的與Dapivirine有關(guān)的2級不良事件。※ClinicalEndpoint：在臨床研究試驗中，臨床終點通常是指構(gòu)成試驗?zāi)繕私Y(jié)果之一的疾病，癥狀，體征或?qū)嶒炇耶惓５陌l(fā)生，但也可能是指強烈推動戒斷的任何此類疾病或征兆那個來自試驗的個體或?qū)嶓w，往往被稱為臨床終點?！猈IKIPEDIA方法MethodsM國家健康機構(gòu)監(jiān)管本次試驗。作者們設(shè)計了試驗、收集并分析數(shù)據(jù)、準備稿件并負責(zé)投稿。提供環(huán)的IPM是我們的贊助商，并且參與設(shè)計了試驗，結(jié)果的解釋和稿件的準備。環(huán)的制作商QPharma沒有參與本次試驗的設(shè)計和實行。作者們保證了實驗數(shù)據(jù)和分析的準確性和完整性。研

究

監(jiān)

督方法MethodsM統(tǒng)計學(xué)分析樣本量預(yù)估HIV-1感染事件最少120例當(dāng)目標數(shù)量的HIV-1感染發(fā)生時試驗終止，且所有參與者至少參與12月。年發(fā)病率為3.9%→3476年發(fā)病率為5%→2600數(shù)據(jù)使用1513依從性＜50%方法選擇①Lan-DeMetsSpending的方法來調(diào)整O'Brien-Fleming連續(xù)監(jiān)測邊界②相對危險度RRR③Mann-whitneyU檢驗④析因分析——亞組軟件與PSAS軟件ver9.4R軟件ver2.15.1P<0.05結(jié)果ResultsR一.參與情況結(jié)果ResultsR納入2629=1313+1316統(tǒng)計2342=1165+117710.9%11.3%10.6%兩組受試者基本特征相似二.隨訪及依從性1）HIV-1檢測：（1）檢測量：85%以上的參與者堅持參與。

①2614名參與者（99.4%）完成了至少一次隨機HIV-1感染檢測。

②1024名女性堅持參與達2年以上。

③隨訪HIV-1檢測量為4280人年。（2）隨訪時間：中位隨訪時間為1.6年（四分位距為1.1至2.3），最長隨訪時間為2.6年。2）延期原因：最常見的原因是懷孕，發(fā)生率：dapivirine組3.9/100人年，安慰劑組4.0/100人年（P=0.82）。3）血漿&回收環(huán)davipirine濃度標準（判斷是否堅持使用陰道環(huán)）（1）血漿：＞95pg/ml，依據(jù)：dapivirine組，82%以上的血漿標本的藥物檢出量高于95pg/ml，趨勢：在使用的第一年，藥物檢出量明顯上升，之后趨于平穩(wěn)。

（2）回收環(huán)：＜23.5mg，依據(jù)：84%回收環(huán)中的davipirine含量低于23.5mg（3）關(guān)系：血漿davipirine水平與回收環(huán)中的davipirine量呈相關(guān)性，具體表現(xiàn)為：【詳見附件Fig.S3】①血漿davipirine水平低于95pg/ml的隨訪者的回收環(huán)中davipirine殘余量與未使用環(huán)相近。②血漿davipirine水平高于95pg/ml的隨訪者的回收環(huán)中davipirine殘余量低于未使用環(huán)。結(jié)果ResultsR（*發(fā)病率單位：每100人/年）結(jié)果ResultsR三.Dapivirine陰道環(huán)對HIV-1感染的效果總參與人數(shù)HIV-1感染人數(shù)/發(fā)病率RRR試驗組安慰組總計15站點261471/3.397/4.5168/？27%(95%CI,1~46;P=0.046)13站點239554/？85/？139/？37%(95%CI,12~56;P=0.007)結(jié)果ResultsR三.Dapivirine陰道環(huán)對HIV-1感染的效果2）★年齡因素影響較大

≥25歲RRR為61%（95%CI：32to77;P<0.001）；＜25歲RRR為10%（95%CI：-41to43，P=0.64）。亞組分析※探索年齡與HIV-1保護效能之間的關(guān)系：

→2395人按年齡分三組統(tǒng)計，各組HIV-1感染例數(shù)相近年齡組HIV-1感染/總?cè)藬?shù)安慰劑組HIV-1感染率安慰劑95%置信區(qū)間18~21歲組44/4515.4/（100人/年）3.2to8.422~26歲組51/7536.1/（100人/年）4.3to8.327~45歲組44/11923.0/（100人/年）2.0to4.4結(jié)果ResultsR三.Dapivirine陰道環(huán)對HIV-1感染的效果亞組分析析因分析結(jié)果ResultsR★安全性：較好，證據(jù)如下三.Dapivirine陰道環(huán)對HIV-1感染的效果安全性

1）臨床試驗初末，組間受試者不良報告率無明顯差異

2）兩組間性傳播疾病發(fā)病率相近

3）未誘導(dǎo)耐藥：在感染HIV-1的受試者中，象征耐藥性的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑變異率無明顯的組間差異（dapivirine組68名參與者中8人耐藥，發(fā)生率為12%；安慰劑組96名參與者中10人耐藥，發(fā)生率為10%，P=0.80）結(jié)論ConclusionsC月拋Dapivirine陰道環(huán)在非洲女性中可以降低HIV-1感染風(fēng)險，同時顯示出在亞組中隨著依從性增高，其有效性也增高。討論DiscussionD123含有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的陰道環(huán)可以有效預(yù)防HIV-1的感染18~21歲的女性因防護意識較差和易感性對于HIV-1感染預(yù)防有極大需求。非洲婦女承擔(dān)全球HIV-1流行病的不成比例的負擔(dān),對抗艾滋任重而道遠。文獻評價評價EvaluationsE一、防治性研究是否為真正的隨機對照試驗是。1．隨機分組：該研究下設(shè)15個實驗中心，依據(jù)試驗點分層，將受試者以1:1的比例隨機分入實驗組與對照組。2．雙盲：實驗者受試者均無法得知相關(guān)分組，研究另設(shè)數(shù)據(jù)中心專員統(tǒng)計數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)中心專員不參與實驗過程，不與受試者接觸），于試驗結(jié)束后揭開分析；實驗過程中不會暴露分組信息，不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異，療效只反映在中間指標和終點指標。確保研究進展過程中雙盲，盡可能規(guī)避了相關(guān)混雜因素與霍桑效應(yīng)等。3.存留疑問：研究中通過對所有受試者平等提供相關(guān)性教育服務(wù)和性健康物資資助，既是出于倫理道德的考量，也是為了來降低隨機因素的影響，但文獻極其附屬信息尚未明確表明其舉措對于排除干擾和沾染具體效果評價EvaluationsE二、有關(guān)研究結(jié)果是否全部作了報告是，研究結(jié)果報告較為完整。1．對象完整：涵蓋了中間指標（受試者血漿藥物濃度、回收環(huán)藥物濃度等）與終點指標（HIV-1感染情況）；另詳細報道分析了脫落受試者具體原因與受試者依從性是否良好2．時間節(jié)點完整：每3個月進行上述數(shù)據(jù)統(tǒng)計,揭示了近遠期療效。（但遠期療效仍可在條件允許的情況下進一步延長觀察時間。）3．不完善之處：正負面效果：文章未明確揭示陰道環(huán)負面效果，僅在對象脫出原因中作簡要分析（可能在之前的一、二期臨床試驗中已有相關(guān)報道）評價EvaluationsE三、進入試驗的全部對象是否完成了全部治療否。1．實驗對象脫出率為實驗組11.3%，對照組10.6%，而未脫出對象均到達了終點指標或完成至少12個月的試驗及相關(guān)檢測2．脫出病例數(shù)占總10~20%的區(qū)間內(nèi)，原則上應(yīng)行相關(guān)統(tǒng)計學(xué)處理，但據(jù)文獻所示，該研究舍棄了全部脫出病例，該處理的合理性與依據(jù)在討論中出現(xiàn)意見分歧，未得出明確的一致性結(jié)論。3．對研究處理脫出病例的理解：本研究對最終結(jié)果進行的是完成治療分析(perprotocal，PP分析)，文獻中未明確說明對脫出對象的數(shù)據(jù)處理?？赡苁菫榱耸沟肦RR大于25%所作的處理評價EvaluationsE四、試驗結(jié)果的臨床和統(tǒng)計學(xué)意義如何1．臨床意義：月拋Dapivirine陰道環(huán)在非洲女性中可以降低HIV-1感染風(fēng)險，同時顯示出在亞組中隨著依從性增高，其有效性也增高。

另：該研究選用了析因分析的方法，探究了年齡與預(yù)防效果的相關(guān)性:大于21歲(56%;95%CI,31to71;P<0.001)小于21歲(?27%;95%CI,?133to31;P=0.45)2．統(tǒng)計學(xué)意義：總參與人數(shù)HIV-1感染人數(shù)/發(fā)病率RRR試驗組安慰組總計15站點261471/3.397/4.5168/？27%(95%CI,1~46;P=0.046)13站點239554/？85/？139/？37%(95%CI,12~56;P=0.007)評價EvaluationsE五、治療對象的特點是否做了仔細的描述是。文獻及相關(guān)附錄中較詳細描述了實驗的納入及排除標準、地區(qū)社會學(xué)及人口學(xué)特點。●納入標準：健康、性生活活躍、HIV-1血清陰性的18~45歲的女性（15個實驗中心所在地區(qū)人種、經(jīng)濟水平、生活環(huán)境相近）●排除標準：排除妊娠期、生殖器官已患有疾病、免疫功能異常等參與者，確保組間基線一致性評價EvaluationsE六、治療措施和方法是否切實可行是